Макроцикл: Построение тренировки в больших циклах. Этапы цикла. — sila-trening.ru — Организация силовых тренировок в домашних условиях

Содержание

Планирование тренировочного процесса. Макроциклы, мезоциклы и микроциклы: что это и зачем?

Выносливость, сила, мощность, скорость, гипоксическая и гиперкапническая устойчивость и другие качества преимущественно развиваются на разных этапах тренировочного цикла. Говоря простым языком, весь принцип периодизации основывается на том, что от базовых и более общих упражнений вы переходите к более специфичным для вида спорта. Чтобы разработать эффективную программу тренировки, важно понимать эти принципы.

Макроцикл – самый длинный из всех циклов и, как правило, включает в себя четыре блока:

аэробная работоспособность и сила;
развитие специальных качеств;
соревновательный период;
восстановительный период.

Это глубокое заблуждение, что спортсмен должен одинаково интенсивно тренироваться весь год. Очень важно заранее понимать ключевые даты стартов для заблаговременного составления тренировочной программы и вывода себя на пик формы к определенному времени. Также в течение года может быть несколько пиков формы и это тоже можно запланировать заранее.

Мезоцикл – блок тренировок для достижения конкретных целей. Его длительность составляет, как правило, 21-28 дней.

Для новичков рекомендуется 21-дневный цикл со следующим соотношением: 16 дней работы и 5 дней восстановительных тренировок. Например, у вас есть задача повысить толерантность к молочной кислоте, так как ноги к концу нырка сильно «закисляются» и вы не можете его продолжать не из-за гипоксии, а из-за недостаточной скорости утилизации молочной кислоты. Тогда в тренировочную программу целесообразно включить 6 тренировок в зоне субмаксимальной мощности – в течение трех недель, с одной неделей восстановления.

В соревновательный период для фридайверов, например, очень важна гипоксическая устойчивость и экономичность. Значит целесообразно разработать предсоревновательный мезоцикл, который будет включать в себя необходимое количество гипоксических тренировок и тренировок на экономичность – в течение трех недель, а также период восстановления co сниженным тренировочным объемом перед соревнованиями.

Для более опытных спортсменов мезоцикл в 21 день работы и 5 дней восстановления более предпочтительный. Мезоцикл должен выбираться индивидуально и, если скорость восстановления еще не высока, то предпочтительно вернуться к 21-дневному мезоциклу.

Микроцикл – самый короткий тренировочный цикл. Обычно он длится неделю и включает в себя тренировочный блок, сфокусированный на развитии определенных качеств в соответствии с задачами мезоцикла. Например, микроцикл внутри мезоцикла на повышение выносливости: в него будут включены длительные заплывы с постепенным увеличением тренировочного объема от одного микроцикла к другому.

Понимание основ периодизации помогает управлять формой в течение всего сезона и предотвращать перетренированность. Планируйте свою тренировочную программу грамотно!

Виды и общая структура макроциклов

Макроцикл— это большой тренировочный цикл типа полуго-ичного (в отдельных случаях 3-4 месяца), годичного, многолет-его (например, четырехгодичного), связанный с развитием, стабилизацией и временной утратой спортивной формы и включающий законченный ряд периодов, этапов, мезоциклов.

Построение тренировки в годичных циклах. В подготовке высококвалифицированных спортсменов встречается построение годичной тренировки на основе одного макроцикла (одноцикловое), на основе двух макроциклов (двухцикловое) и трех макроциклов (трехцикловое) В каждом макроцикле выделяются три периода — подготовительный, соревновательный и переходный. При двух- и трехцикловом построении тренировочного процесса часто используются варианты, получившие название «сдвоенного» и «строенного» циклов. В этих случаях переходные периоды между первым, вторым и третьим макроциклами часто не планируются, а соревновательный период предыдущего макроцикла плавно переходит в подготовительный период последующего.

Подготовительный период направлен на становление спортивной формы — создание прочного фундамента (общего и специального) подготовки к основным соревнованиям и участия в них, совершенствования различных сторон подготовленности. В соревновательном периоде стабилизация спортивной формы осуществляется через дальнейшее совершенствование различных сторон подготовленности, обеспечивается интегральная подготовка, проводятся непосредственная подготовка к основным соревнованиям и сами соревнования. Переходный период (период временной утраты спортивной формы) направлен на восстановление физического и психического потенциала после высоких тренировочных и соревновательных нагрузок, на подготовку к очередному макроциклу.

Одноцикловое

Двухцикловое

Трехцикловое

III

Сдвоенный цикл

Строенный цикл

Месяцы

Рис.Варианты построения процесса подготовки в годичном цикле (по В.Н.Платонову): I – подготовительный период; II – соревновательный период; III – переходный период

Продолжительность и содержание периодов и их составляющих этапов подготовки в пределах отдельного макроцикла определяются многими факторами. Одни из них связаны со спецификой вида спорта — структурой эффективной соревновательной деятельности, структурой подготовленности спортсменов, сложившейся в данном виде спорта системой соревнований; другие — с этапом многолетней подготовки, закономерностями становления различных качеств и способностей и т.п., третьи — с организацией подготовки (в условиях централизованной подготовки или на местах), климатическими условиями (жаркий климат, среднего-рье), материально-техническим уровнем (тренажеры, оборудование и инвентарь, восстановительные средства, специальное питание и т.п.).

Годичный макроцикл одноцикловое, двухцикловое, трехцикловое
Подготовительный период Становление спортивной формы Создание фундамента	Соревновательный период Дальнейшее совершенствование спортивной формы, непосредственная подготовка к соревнованиям и участие в них	Переходный период (сдвоенные и строенные без переходных) временная утрата спортивной формы, подготовка к очередному макроциклу
Базовый	Специально-подготовительный	Предсоревновательный	Развития спортивной формы	Непосредственной подготовки
3 этапа	2 этапа
2-3 мезоцикла 6-9 недель	1 мезоцикл 4-6 микроциклов стабилизация объема	1 мезоцикл 4 или 3-6 микроциклов снижение объема увеличение интенсивности	4-6 микроциклов	2 мезоцикла 1 базовый 2 предсор-тельных
Мезоцикл Включают 2-6 микроциклов Типы мезоциклов: втягивающий, базовый, контрольно-подготовительный, предсоревновательный, соревновательный, восстановительный
Втягивающий Постепенное подведение к выполнению тренировочной работы (применяется в начале сезона, после болезни и т.д.)	Базовый Основная работа по повышению функциональных возможностей, совершенствование физической и технической подготовки (большой объем, нагрузка) Составляют основу подготовительного периода, в соревновательный включают с целью восстановления утраченной формы	Контрольно-подготовительный Широкое применение соревновательных и специально-подготовительных упражнений (высокая интенсивность) переходная ступень между базовым и соревновательным	Предсоревновательный Окончательное становление спортивной формы, устранение выявленных недостатков, моделирование режима соревнований. Характерен для этапа непосредственной подготовки к соревнованию	Соревновательный Определяется спецификой вида спорта В спортивных играх соревнования длятся 8-10 месяцев в это время проводятся 5-6 соревновательных мезоциклов Увеличен объем соревновательных упражнений	Восстановительный Составляет основу переходного периода

Микроцикл
Втягивающий	Базовый	Контрольно-поготовительный	Подводящий	Соревновательный	Востановительный

2.3 Микроцикл, мезоцикл, макроцикл и их характеристика. Периодизация спортивных тренировок

Макроцикл — это… Что такое Макроцикл?

Макроцикл по определению ИЮПАК — «циклическая макромолекула или макромолекулярная циклическая часть макромолекулы»^* В химической литературе химики органики могут называть макроциклом любую молекулу, содержащую кольцо из более чем девяти атомов. В координационной химии понятие макроцикла даётся в более узком смысле; так здесь называют циклическую молекулу с тремя или более атомами-донорами, способными образовывать координационные связи с центральным атомом металла.

Макроциклический эффект

Кристаллическая структура иона Zn(II) координационно связанного с цикленом и этанолом. Взято из Inorg. Chem., 1997, 4579-4584.

Макроциклические соединения, выступающих в роли лигандов, способны располагать свои донорные атомы в пространстве таким образом, что образуется готовое координационное соединение, в которое встраивается ион-комплексообразователь. Макроциклические лиганды высоко селективны, т.е. образуют особо прочные комплексы с катионам определённого размера. Сочетание селективности макроциклических лигандов с высокой прочностью образующихся комплексов носит название макроциклического эффекта.

[1] Устойчивость этих соединений так же отчасти объясняется хелатным эффектом.

Макроциклический эффект был открыт в 1969 году.^* Координационные химики изучали циклические молекулы с тремя или более атомами-донорами с более чем девятью атомами в цикле, поскольку у этих соединений обычно сильная и специфическая связь с металлами.^* Основная общая характеристика всех макроциклических молекул это макроциклический эффект.

Синтез

Макроциклы обычно синтезируются из более мелких линейных молекул.

История использования

В течение десятилетий макроциклы использовались для синтеза красок. Например фталоцианины, аналоги порфирина, использовались наиболее часто с момента их открытия из-за своего тёмно-синего цвета. Однако, у них есть и другие применения. Их название происходит о предшественника в синтезе фталодинетрил.^*

Макроциклические молекулы

аннулены — простые углеводородные конъюгаты
каликсарены — продукты циклической олигомеризации фенола с формальдегидом .
кукурбитурилы — макроциклы построенного из шести гликольурильных фрагментов.
циклодекстрины — циклические олигомеры глюкозы.
циклопептиды и депсипептиды
циклофаны — углеводороды, состоящие из по меньшей мере одного ароматического блока и соединённой с ним алифатической цепи таким образом, что формирует мостик между двумя его не соединёнными атомами. Яркий пример — морфин.

Макроциклы в биологии

Среди природных макроциклических лигандов важную роль играют порфирины — сложные органические молекулы, содержащие четыре атома азота. Порфириновыми комплексами являются гем, хлорофилл, Витамин B12.

Ещё один природный макроциклический лиганд — антибиотик валиномицин, вырабатываемый некоторыми грибками. Валиномицин селективен по отношению к ионам калия. Образующиеся с ним комплексы приобретают способность проникать через межклеточные мембраны, что приводит к нарушению калий-натриевого баланса микроорганизмов и их гибели.^[1]

Категории молекул связанных с этой статьёй

Лиганд атомы, ионы или функциональные группы связанные с неким центром
Хелаты мультидентные лиганды, содержащие более одного донорного атома
Криптанды молекула с множественными циклами
Ротаксаны макроциклы надетые на молекулы гантелевидной формы
Катенан молекулярные кольца собранные наподобие цепи
Молекулярные узлы молекулы в форме узла, например трилистника

Макроциклические молекулы

аннулены — простые углеводородные конъюгаты
каликсарены — продукты циклической олигомеризации фенола с формальдегидом .
кукурбитурилы — макроциклы построенные из шести гликольурильных фрагментов.
циклодекстрины — циклические олигомеры глюкозы.
циклопептиды и депсипептиды
циклофаны — углеводороды, состоящие из по меньшей мере одного ароматического блока и соединённой с ним алифатической цепи таким образом, что формируется мостик между двумя его не соединёнными атомами. Яркий пример — морфин.
краун-эфиры и их производные азакраун- или тиакраун-эфиры.
порфирины — получаемые от реакции четырёх пирролов и четырёх альдегидов. Имеют большое биологическое значение.

Каликс[4]арен с пара-трет-бутиловыми заместителями
Каликс[4]резорцинарен
антибиотик валиномицин

Литература

↑ IUPAC Gold Book internet edition: «macrocycle».
↑ Milgrom, L.R The Colours of Life: An Introduction to the Chemistry of Porphyrins and Related Compounds. — New York: Oxford University Press, 1997. — ISBN 0-19-855380-3 (hardbound) ISBN 0-19-855962-3 (pbk.)
↑ D. K. Cabbines and D. W. Margerum (1969). «Macrocyclic effect on stability of copper(II) tetramine complexes». J. Am. Chem. Soc. 91: 6540-6541. http://dx.doi.org/10.1021/ja01051a091
↑ Melson, G.A., Ed. Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds. — New York: Plenum Press, 1979. — ISBN 0-306-40140-1
↑ Jung, J.E.; Seung, S.Y., Bulletin of the Korean Chemical Society 2002, 23(10) 1483—1486.
Chambron, J-C.; Dietrich-Buchecker, C.; Hemmert, C.; Khemiss, A-K.; Mitchell, D.; Sauvage, J-P.; Weiss, J. (1990). «Interlacing molecular threads on transition metals». Pure Appl. Chem. 62 (6): 1027–34. DOI:10.1351/pac199062061027.

↑ ¹ ² Г. П. Жмурко, Е. Ф. Казакова, В. Н. Кузнецов, А. В. Ященко «Общая химия» под редакцией профессора С. Ф. Дунаева, Академия, 2011. — 242 с.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ИЗМЕНЕНИЙ УСЛОВИЙ ОСАДКОНАКОПЛЕНИЯ ЗА ПОСЛЕДНИЙ МЕЖЛЕДНИКОВО-ЛЕДНИКОВЫЙ МАКРОЦИКЛ В ЛЁССОВЫХ ОБЛАСТЯХ ЮГА ВОСТОЧНО-ЕВРОПЕЙСКОЙ РАВНИНЫ (ПРИАЗОВЬЕ) И ЦЕНТРАЛЬНОГО КИТАЯ (ЛЁССОВОЕ ПЛАТО) | Величко

1. Pecsi M. Loess // Atlas of paleoclimates and paleoenvironments of the Northern Hemisphere: Late Pleistocene, Holocene / B. Frenzel, M. Pécsi, and A. Velichko (Eds.). Budapest: Geographical Research Inst., Hungarian Acad. of Sci.; Stuttgart; New York: G. Fischer, 1992. P. 51.

2. Velichko A.A., Morozova T.D., Nechaev V.P., Rutter N.W., Dlusskii K.G., Little E.C., Catto N.R., Semenov V.V., and Evans M.E. Loess/paleosol/cryogenic formation and structure near the northern limit of loess deposition, East European Plain, Russia // Quaternary Int. 2006. Vol. 152–153. P. 14–30.

3. Величко А.А., Катто Н.Р., Тесаков А.С., Титов В.В., Морозова Т.Д., Семенов В.В., Тимирева С.Н. Особенности строения плейстоценовой лёссово-почвенной формации юга Русской равнины по материалам восточного Приазовья // ДАН. 2009. Т. 428. № 6. С. 815–819.

4. Величко А.А., Морозова Т.Д., Борисова О.К., Тимирева С.Н., Семенов В.В., Кононов Ю.М., Титов В.В., Тесаков А.С., Константинов Е.А., Курбанов Р.Н. Становление зоны степей юга России (по материалам строения лёссово-почвенной формации Доно-Азовского региона) // ДАН. 2012. Т. 445. № 4. С. 464–467.

5. Tesakov A.S., Dodonov A.E., Titov V.V., and Trubikhin V.M. Plio-Pleistocene geological record and small mammal faunas, eastern shore of the Azov Sea, Southern European Russia // Quaternary Int. 2007. No. 160. P. 57–69.

6. Velichko A.A., Catto N.R., Kononov Yu.M., Morozova T.D., Novenko E.Yu., Panin P.G., Ryskov G.Ya., Semenov V.V., Timireva S.N., Titov V.V., and Tesakov A.S. Progressively cooler, drier interglacials in southern Russia through the Quaternary: Evidence from the Sea of Azov region // Quaternary Int. 2009. Vol. 198 (1–2). P. 204–219.

7. Величко А.А., Морозова Т.Д. Основные черты почвообразования в плейстоцене на Восточно-Европейской равнине и их палеогеографическая интерпретация // Эволюция почв и почвенного покрова. Теория, разнообразие природной эволюции и антропогенных трансформаций почв / Отв. ред. В.Н. Кудеяров, И.В. Иванов. М.: ГЕОС. 2015. С. 321–335.

8. An Z., Kukla G., Porter S.C., and Xiao J. Magnetic susceptibility evidence of monsoon variation on the Loess Plateau of central China during the last 130,000 years // Quaternary Res. 1991. Vol. 36. P. 29–36.

9. Kukla G. Loess stratigraphy in central China // Quaternary Sci. Rev. 1987. Vol. 6. P. 191–219.

10. Kukla G. and An Z.S. Loess stratigraphy in Central China // Palaeogeography, Palaeoclimatology, Palaeoecology. 1989. Vol. 72. P. 203–225.

11. Liu T. Loess in China (second edition). Beijing: China Ocean Press; Berlin: Springer-Verlag, 1988. 224 p.

12. Ding Z., Yu Z., Rutter N.W., and Liu T. Towards an orbital time scale for Chinese loess deposits // Quaternary Sci. Rev. 1994. Vol. 13 (1). P. 39–70.

13. Porter S.C. Chinese loess record of monsoon climate during the last glacial-interglacial cycle // Earth Sci. Rev. 2001. Vol. 54. P. 115–128.

14. www.climatebase.ru – архив климатических данных.

15. Физико-географический Атлас Мира. М.: АН СССР и ГУГК СССР, 1964. 298 с.

16. Shi P., Yang T., Tian Q., Jiang S., Fan Z., and Wang J. Loess record of climatic changes during MIS12–10 in the Jingyuan section, northwestern Chinese Loess Plateau // Quaternary Int. 2013. Vol. 296. P. 149–159.

17. Исаченко А.Г., Шляпников А.А. Природа мира. Ландшафты. М.: Мысль, 1989. 504 с.

18. Лебедева Н.А. Антропоген Приазовья // Тр. ГИН АН СССР. 1972. Вып. 215. 136 с.

19. Иванова И.К., Праслов Н.Д. О находке мустьерского нуклеуса на северном побережье Азовского моря // Бюл. МОИП. 1963. 38 (4). С. 97–100.

20. Yue L.P., Lei X.Y., and Qu H.J. A magnetiostratigraphic study on the Jingyuan loess section, Gansu, China // Quaternary Sci. 1991. Vol. 4 (4). P. 349–353 (in Chinese with English abstract).

21. Lisiecki L.E. and Raymo M.E. A Pliocene-Pleistocene stack of 57 globally distributed benthic d18O records // Paleoceanography. 2005. Vol. 20. PA1003, doi:10.1029/2004PA001071.

22. Heslop D., Shaw J., Bloemendal J., Chen F., Wang J., and Parker E. Sub-millennial scale variations in East Asian monsoon systems recorded by dust deposits from the north-western Chinese Loess Plateau // Physics and Chemistry of the Earth, Part A: Solid Earth and Geodesy. 1999. Vol. 24 (9). P. 785–792.

23. Chen F.H., Bloemendal J., Feng Z.D., Wang J.M., Parker E., and Guo Z.T. East Asian monsoon variations during Oxygen Isotope Stage 5: evidence from the northwestern margin of the Chinese loess plateau // Quaternary Sci. Rev. 1999. Vol. 18 (8–9). P. 1127–1135.

24. Методическое руководство по микроморфологии почв / Под ред. Г.В. Добровольского/ М.: Изд-во МГУ, 1983. 81 с.

25. Конищев В.Н. Формирование состава дисперсных пород в криолитосфере. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1981. 197 с.

26. Конищев В.Н. Взаимосвязь состава и температуры криогенных почв и грунтов // Вестн. МГУ. Сер. 5. География. 1998. № 3. С. 9–14.

27. Velichko A. and Timireva S. Morphoscopy and morphometry of quartz grains from loess and buried soil layers // GeoJournal. 1995. Vol. 36(2/3). P. 143–149.

28. Герасимова М.И., Губин С.В., Шоба С.А. Микроморфология почв природных зон СССР. Информационно-справочные материалы. Пущино: ОНТИ Пущинского НЦ РАН, 1992. 215 с.

Макроцикл | Сила | Яндекс Дзен

Макроцикл — это большой тренировочный цикл типа полугодичного (в отдельных случаях 3—4 месяца), годичного, многолетнего (например, четырехгодичного), связанный с развитием, стабилизацией и временной утратой спортивной формы и включающий законченный ряд периодов, этапов, мезоциклов.

Построение тренировки в многолетних макроциклах (на этапе высших достижений). В практике спорта принято выделять четырехлетние циклы, связанные с подготовкой к главным соревнованиям — Олимпийским играм, к спартакиадам народов России, проводящимся один раз в 4 года.

Построение тренировки в годичных циклах. В подготовке высококвалифицированных спортсменов встречается построение годичной тренировки на основе одного макроцикла (одноцикловое), на основе двух макроциклов (двухцикловое) и трех макроциклов (трехцикловое). В каждом макроцикле выделяются три периода — подготовительный, соревновательный и переходный. При двух- и трехцикловом построении тренировочного процесса часто используются варианты, получившие название «сдвоенного» и «строенного» циклов. В этих случаях переходные периоды между первым, вторым и третьим макроциклами часто не планируются, а соревновательный период предыдущего макроцикла плавно переходит в подготовительный период последующего.

Подготовительный период направлен на становление спортивной формы — создание прочного фундамента (общего и специального) подготовки к основным соревнованиям и участия в них, совершенствования различных сторон подготовленности. В соревновательном периоде стабилизация спортивной формы осуществляется через дальнейшее совершенствование различных сторон подготовленности, обеспечивается интегральная подготовка, проводятся непосредственная подготовка к основным соревнованиям и сами соревнования. Переходный период (период временной утраты спортивной формы) направлен на восстановление физического и психического потенциала после высоких тренировочных и соревновательных нагрузок, на подготовку к очередному макроциклу.

Общеподготовительный этап. Основные задачи этапа — повышение уровня физической подготовленности спортсменов, совершенствование двигательных способностей, лежащих в основе высоких спортивных достижений в конкретном виде спорта, изучение новых сложных соревновательных программ. Длительность этого этапа зависит от числа соревновательных периодов в годичном цикле и составляет, как правило, 6—9 недель (в отдельных видах спорта встречаются вариации от 5 до 10 недель).

Этап состоит из двух, в отдельных случаях — из трех мезоциклов. Первый мезоцикл (длительность 2—3 микроцикла) — втягивающий — тесно связан с предыдущим переходным периодом и является подготовительным к выполнению высоких по объему тренировочных нагрузок. Второй мезоцикл (длительность 3—6 недельных микроциклов) — базовый — направлен на решение главных задач этапа. В этом мезоцикле продолжается повышение общих объемов тренировочных средств, однонаправленных частных объемов интенсивных средств, развивающих основные качества и способствующих овладению новыми соревновательными программами.

Специально подготовительный этап. На этом этапе стабилизируются объем тренировочной нагрузки, объемы, направленные на совершенствование физической подготовленности, и повышается интенсивность за счет увеличения технико-тактических средств тренировки. Длительность этапа 2—3 мезоцикла.

Соревновательный период (период основных соревнований). Основными задачами этого периода являются повышение достигнутого уровня специальной подготовленности и достижение высоких спортивных результатов в соревнованиях. Эти задачи решаются с помощью соревновательных и близких к ним специально подготовительных упражнений.

Организацию процесса специальной подготовки в соревновательном периоде осуществляют в соответствии с календарем главных состязаний, которых у квалифицированных спортсменов в большинстве видов спорта обычно бывает не более 2—3. Все остальные соревнования носят как тренировочный, так и коммерческий характер; специальная подготовка к ним, как правило, не проводится. Они сами являются важными звеньями подготовки к основным соревнованиям.

Соревновательный период чаще всего делят на два этапа: 1) этап ранних стартов, или развития собственно спортивной формы; 2) этап непосредственной подготовки к главному старту.

Этап ранних стартов, или развития собственно спортивной формы. На этом этапе длительностью в 4—6 микроциклов решаются задачи повышения уровня подготовленности, выхода в состояние спортивной формы и совершенствования новых технико-тактических навыков в процессе использования соревновательных упражнений. В конце этого этапа обычно проводится главное отборочное соревнование.

Этап непосредственной подготовки к главному старту. На этом этапе решаются следующие задачи:

— восстановление работоспособности после главных отборочных соревнований и чемпионатов страны;

— дальнейшее совершенствование физической подготовленности и технико-тактических навыков;

— создание и поддержание высокой психической готовности у спортсменов за счет регуляции и саморегуляции состояний;

— моделирование соревновательной деятельности с целью подведения к старту и контроля за уровнем подготовленности;

— обеспечение оптимальных условий для максимального использования всех сторон подготовленности (физической, технической, тактической и психической) с целью трансформации ее в максимально возможный спортивный результат.

Продолжительность этого этапа колеблется в пределах 6—8 недель. Он обычно состоит из 2 мезоциклов. Один из них (с большой суммарной нагрузкой) направлен на развитие качеств и способностей, обусловливающих высокий уровень спортивных достижений, другой — на подведение спортсмена к участию в конкретных соревнованиях с учетом специфики спортивной дисциплины состава участников, организационных, климатических и прочих факторов.

Переходный период. Основными задачами этого периода являются обеспечение полноценного отдыха после тренировочных и соревновательных нагрузок прошедшего года или макроцикла,- а также поддержание на определенном уровне тренированности для обеспечения оптимальной готовности спортсмена к началу очередного макроцикла. Особое внимание должно быть обращено на полноценное физическое и особенно психическое восстановление. Эти задачи определяют продолжительность переходного периода, состав применяемых средств и методов, динамику нагрузок и т.п.

Продолжительность переходного периода колеблется обычно от 2 до 5 недель и зависит от этапа многолетней подготовки, на котором находится спортсмен, системы построения тренировки в течение года, продолжительности соревновательного периода, сложности и ответственности основных соревнований, индивидуальных способностей спортсмена.

Тренировка в переходном периоде характеризуется снижением суммарного объема работы и незначительными нагрузками. По сравнению, например, с подготовительным периодом объем работы сокращается примерно в 3 раза; число занятий в течение недельного микроцикла не превышает, как правило, 3—5; занятия с большими нагрузками не планируются и т.д. Основное содержание переходного периода составляют разнообразные средства активного отдыха и общеподготовительные упражнения.

В конце переходного периода нагрузка постепенно повышается, уменьшается объем средств активного отдыха, увеличивается число общеподготовительных упражнений. Это позволяет сделать более гладким переход к первому этапу подготовительного периода очередного макроцикла.

При правильном построении переходного периода спортсмен не только полностью восстанавливает силы после прошедшего макроцикла, настраивается на активную работу в подготовительном периоде, но и выходит на более высокий уровень подготовленности по сравнению с аналогичным периодом предшествующего года.

Продолжительность и содержание периодов и их составляющих этапов подготовки в пределах отдельного макроцикла определяются многими факторами. Одни из них связаны со спецификой вида спорта — структурой эффективной соревновательной деятельности, структурой подготовленности спортсменов, сложившейся в данном виде спорта системой соревнований; другие — с этапом многолетней подготовки, закономерностями становления различных качеств и способностей и т.п., третьи — с организацией подготовки (в условиях централизованной подготовки или на местах), климатическими условиями (жаркий климат, среднегорье), материально-техническим уровнем (тренажеры, оборудование и инвентарь, восстановительные средства, специальное питание и т.п.).

Большая Энциклопедия Нефти и Газа, статья, страница 2

Макроцикл

Cтраница 2

Эти макроциклы обладают необычным свойством образовывать устойчивые комплексы с катионами щелочных элементов. [16]

Если макроцикл достаточно большой и подвижный, то он может координироваться с ионом металла, используя шесть окта-эдрических позиций ( рис. 11.44) и образуя вокруг металла трехмерную клетку. [18]

Некоторые ненасыщенные макроциклы, содержащие ( 4ге 2) электрона, могут обладать ароматическим характером, в то время как неплоский циклооктатетраен ( 8л — электронов) оказывается неароматичным. [19]

Оптически активные бинафтилсодержащие макроциклы селективно вступают в комплексообразование с энантиомерами аминокислот и органических аммонийных солей. [20]

Образование макроцикла, нижнего и верхнего лиганда, а также соединительного мостика имеют свое особое происхождение. [21]

Синтез макроциклов, включающий построение реагентов вокруг иона переходного металла, может быть основан на координационной геометрии для сближения концов цепи полидентатного лиганда с тем, чтобы они прореагировали с закрывающим цикл фрагментом. Реакция проходит в присутствии иона металла. [22]

Образование макроциклов характерно для всех эпоксидов при их гомополимеризации в присутствии катионных катализаторов, однако число мономерных звеньев в циклических продуктах и доля этих продуктов в полимере зависят от типа эпоксида и катализатора. [23]

Химия макроциклов за последние десятилетия быстро развивается. [24]

Синтез N-замещенных макроциклов обычно проводят, используя в качестве исходных свободные лиганды, однако в некоторых случаях можно применять и комплексы. [25]

Конформация макроцикла XLIX такая же, как и самого цик-лодекана [122], причем координация атомов Р приближается к идеальной тетраэдрической за счет естественного увеличения внутрициклического угла С — Р — С до 110 8 с ростом числа звеньев в циклической системе. [26]

Для 14-членных макроциклов нам известны два комплекса, в которых, кроме донорных атомов азота, имеется еще 4 атома азота, не участвующих в комплексообразовании. В октааза-14 — аннуленовом комплексе никеля NiCioHuNg [121] ( см. рис. 19а) атом металла расположен в центре симметрии, МЦЛ плоский в пределах 0 01 А, атомы С ( 4 и С ( 5 выходят из этой плоскости на 0 04 — 0.05 А. [27]

Для макроциклов типа порфиринов и фталоцианина важным фактором, влияющим на устойчивость комплексов, является экранирование хелатного узла зт-электронным облаком сопряженной системы. Вследствие экранирования затрудняется атака хелатного узла реагентами или молекулами растворителя. Экспериментально установлено, что скорость реакций комплексов с макроциклическими лига ндами типа порфиринов, но без двойных связей в макроцикле, в 10 раз выше скорости реакций комплексов с самими порфиринами. [28]

Комплексоны и макроциклы, сходство и различие / / Журн. [29]

В макромолекуле азапорфиновые макроциклы могут соединяться между собой через ароматич. [30]

Страницы: 1 2 3 4

Macrocycle — обзор | Темы ScienceDirect

2.15.2 Предпосылки

Макроциклы семейства каликсаренов состоят из фенольных звеньев, связанных фрагментами CHR, которые присоединяются к углеродным сайтам, лежащим на орто к гидроксильному заместителю и 1,3 друг к другу на кольце. Здесь R обозначает алкильную или арильную группу. Каликсареновые макроциклы и их производные обозначают каликс [ n ] арен, где n — количество фенольных единиц. Значения n из 4, 5, 6 и 8 наблюдались в зависимости от строительного блока семейства каликсаренов.^27–30 Примеры обычных строительных блоков, фенола ( слева, ), резорцина (, средний ) и пирогаллола ( справа, ), и наиболее распространенных макроциклов, каликс [4] арена ( слева, ), резорцин [4] арен ( средний ) и пирогаллол [4] арен ( правый ) можно найти в (рис. 1 ). Гидроксилы образуют меньший нижний край каликс [4] арена и больший верхний край резорцин [4] арена и пирогаллол [4] арена. Когда макроциклы принимают форму чаши, эти гидроксильные группы образуют сеть с водородными связями.Восьмичленное кольцо с водородными связями на нижнем ободе каликс [4] арена ограничивает его гибкость по сравнению с гибкостью двух других полиаренов. По этой причине макроциклы на основе резорцина и пирогаллола могут захватить более крупного гостя или нескольких более мелких гостей.

Рис. 1. Строительные блоки семейства каликсаренов и сформированные из них макроциклы. Слева вверху фенол, внизу каликс [4] арен; в центре, вверху — резорцин, внизу — резорцин [4] арен; справа вверху — пирогаллол, внизу — пирогаллол [4] арен.

Поскольку форма чаши конформера конус (также называемого кавитандом ) максимизирует потенциал как для захвата гостя, так и для образования нанокапсул, этому конформеру макроциклов семейства каликсаренов уделяется особое внимание. Однако эти макроциклы могут существовать во множестве конформаций, определяемых относительной ориентацией четырех арильных колец ( рис. 2, ). ²⁷ ^, ^31–36 В конформации частичного конуса одно арильное кольцо повернулось примерно на 180 градусов от своего положения в конформации конуса.В конформации лодка два противоположных арильных кольца повернуты примерно на 90 градусов от своих позиций в конформации конуса. Если вместо этого кольца поворачиваются примерно на 180 градусов, получается конформация 1 , 3 — альтернативная ( седло ). В конформации 1 , 2 — альтернативной ( ромб ) два соседних арильных кольца повернулись примерно на 180 градусов от своих позиций в конформации конуса.Если два арильных кольца поворачиваются примерно на 90 градусов, а одно — примерно на 180 градусов, получается конформация стул .

Рис. 2. Сверху вниз и слева направо, (A) возможные конформеры резорцин [4] арена (и пирогаллола [4] арена), конус, лодочка, 1,3-альтернатива (седло), частичный конус, стул. и 1,2-альтернативные (ромб) и (B) возможные диастереомеры, движущиеся по часовой стрелке от верхнего левого угла, rccc , rcct , rtct и rctt . Атомы водорода удалены для ясности.Цветовое решение, C, серый ; О, красный .

Помимо конформации четырех пирогаллольных колец, стереоизомеры макроциклов резорцинарена и пирогаллоларена определяются относительной конфигурацией ( rccc , rctt , rtct или rcct ) и индивидуальной конфигурацией (осевая или экваториальный) R-групп. В этом обозначении r обозначает контрольную осевую подвесную R-группу; двигаясь в последовательном направлении (по часовой стрелке или против часовой стрелки), затем обозначаются оставшиеся подвесные группы как ориентированные либо цис ( c ), либо транс ( t ) на контрольную группу ( Рис.2 ).

Распределение стереоизомеров в растворе и твердом состоянии зависит от R-группы, растворителя, растворимости компонентов и времени реакции. Наиболее распространенными формами резорцина [4] аренов являются полностью осевые rccc cone, rccc boat и rctt Chair, ²⁷ ^, ^31–38, хотя rctc 1, Также наблюдались 2-альтернатива ³⁹ и диастереомер rcct , которые, как полагают, имеют частичный конус или 1,2-альтернативную конформацию.⁴⁰ С другой стороны, наиболее распространенными формами пирогаллола [4] аренов являются полностью осевой конус rccc и стул rctt , ^41–46 с лодкой rccc , которая также наблюдалась. ⁴⁷

Одним из важных факторов стабильности конической стереоструктуры rccc пирогаллола [4] аренов и резорцина [4] аренов является кооперативная водородная связующая сеть между гидроксильными группами пирогаллола и резорцина на верхнем крае макроциклы.Поскольку эта сеть водородных связей нарушена в других стереоструктурах, другие факторы, включая взаимодействия CH O, OH ⋯ π, CH ⋯ π и π – π, оказывают большее влияние на их стабильность. Уменьшение стерического скопления на нижнем крае макроцикла и более благоприятные взаимодействия макроцикл-растворитель могут также предпочтительно стабилизировать эти другие стереоизомеры по отношению к желаемому конусу rccc . Различная трехмерная (3D) геометрия и, следовательно, различное поведение комплексообразования этих различных стереоизомеров предоставляют дополнительные возможности для их использования в качестве молекулярных каркасов и супрамолекулярных строительных блоков.

Динамические супрамолекулярные системы, которые могут служить катализаторами на основе металлов, ⁴⁸ молекулярные двигатели, ⁴⁹ рецепторы, ⁵⁰ сенсоры, ⁵¹ и переключатели ⁵² представляют широкий интерес. Среди наиболее ранних охарактеризованных динамических систем на основе резорцина [4] арена является хиноксалиновый мостиковый резорцин [4] ареновый молекулярный кавитанд, синтезированный Cram и соавторами ^53–55 ( Fig. 3 ). Контейнеры типа молекулярной корзины этого типа, образованные из производных резорцина [4] арена и включающие жесткий мостик, охватывающий гидроксильные группы верхнего края на соседних резорцинах, демонстрируют либо закрытую вазу , либо открытую конформацию змея .⁵⁴ ^, ^56–59 Быстрое переключение между этими двумя конформациями может происходить в растворе, ⁶⁰ ^, ⁶¹ однако, в зависимости от pH, ⁶² температура, ⁵⁴ ^, ⁶³ или присутствие ионов Zn ^{2 +} ⁶⁴: снижение температуры или pH и добавление ионов Zn ^{2 +} способствует превращению в конформер воздушного змея. (Отталкивание мостиковых фрагментов, возникающее в результате протонирования контейнера, смещает равновесие в сторону воздушного змея.) Комплексы хозяин-гость были сконструированы из обоих конформеров, но было показано, что придание кавитанда жесткости в конформацию закрытой вазы и углубление полости усиливают связывание гостя и улучшают селективность. ⁶⁰ ^, ^65–68 Неуловимые промежуточные продукты реакции также были ограничены и наблюдались в полости «молекулярных корзин» резорцина [4] арена с соответствующими мостиковыми связями. ^69–71

Рис. 3. (A) Ваза и (B) воздушный змей-конформер хиноксалинового мостикового резорцин [4] аренового молекулярного кавитанда, представленного Крамом и соавторами.^53–55 Атомы водорода удалены для ясности. Цветовое решение, N, синий .

Еще одна привлекательная особенность резорцин [4] аренов, как макроциклов, так и включенных в нанокапсулы, описанные в последующем тексте, заключается в том, что хиральность может быть введена путем включения стереогенных центров в R-группы или ахиральных субъединиц с ограниченным трехмерным пространством. расположение, которое дает хиральный макроциклический каркас. ³⁹ ^, ⁷² ^, ⁷³ Такие резорцин [4] арены были исследованы в качестве потенциальных биомиметических рецепторов для гостей, таких как аминокислоты и фармацевтические препараты, с особым интересом, лежащим в эффективном хиральном распознавании гостя. макроциклический хозяин.Часто такие исследования проводились в газофазных системах, тем самым устраняя возмущающие эффекты твердотельной среды или среды в фазе раствора.

Супрамолекулярные нанокапсулы — относительно новые, но очень многообещающие частицы, находящие применение в нескольких областях химических исследований. ⁷⁴ ^, ⁷⁵ Понимание и управление закрытыми химическими пространствами, связанными с этими нанокапсулами, предвещает множество захватывающих достижений в областях хранения топлива, наномедицины, магнетизма и оптики, органических нанотрубок и ограниченных наноразмерных реакций.В качестве молекулярных каркасов стереоизомеры конуса rccc как резорцин [4] аренов, так и пирогаллол [4] аренов самоорганизуются с образованием гомо- или гетерокапсул, стабилизированных водородными связями, ковалентными связями или координацией металл-лиганд. ⁶ ^, ²⁵ ^, ²⁶ ^, ⁴² ^, ^76–79 Из этих двух кавитандов были синтезированы димерные и гексамерные нанокапсулы. ⁷⁴ ^, ^79–96 Обратите внимание, однако, что гексамерные нанокапсулы резорцин [4] арена с водородными связями требуют наличия восьми молекул воды в каркасе для стабильности, тогда как гексамерные нанокапсулы пирогаллола [4] арена делают это. нет.^81–84 ^, ⁸⁶ ^, ⁸⁸ 24 внутримолекулярных и 48 межмолекулярных водородных связей среди шести пирогаллолареновых макроциклов достаточно для стабилизации последнего гексамера. В димерах с водородными связями, построенных из резорцина и пирогаллоларенов, два макроцикла часто связаны друг с другом посредством взаимодействий с участием множества молекул растворителя или других типов дивергентных синтонов. ⁸⁴ ^, ⁸⁷ ^, ⁸⁹ ^, ⁹¹ ^, ⁹³ ^, ⁹⁷ ^, ⁹⁸ Металлоорганические соединения на основе пирогаллола [4] арена нанокапсулы (MONC) удерживаются вместе восемью металлами, расположенными вдоль экватора капсулы (димер) ²⁵ ^, ²⁶ ^, ⁷⁹ или 24 металлами, расположенными в восьми плоскостях (M – O) ₃ массивов (гексамеров) ⁷⁷ ^, ⁹⁴ ^, ^99–101 ( рис.4 ). Однако прямая координация металла с гидроксильными группами верхнего края резорцин [4] аренов встречается редко, и когда это происходит, это приводит к координационным комплексам с участием одного или двух кавитандов. ^102–104 В металлокоординированных димерных нанокапсулах на основе резорцина [4] арена, синтезированных к настоящему времени, часто обнаруживается, что гидроксильные группы на соседних резорцинах соединены мостиком, а металл лигирован с функционализированным заместителем в 2-положении резорцин. ⁹⁷ ^, ⁹⁸ ^, ^105–107 Второй возможный координационный центр, который также использовался при образовании водородно-связанных и ковалентно связанных димеров, представляет собой функционализированный заместитель, который связывает пару гидроксильных групп. .^108–111

Рис. 4. Пирогаллол [4] арен MONC, (A) гексамер, образованный из шести макроциклов пирогаллола [4] арена и двадцати четырех ионов металлов, (B) координация металла гексамера, (C) димер, образованный из два макроцикла пирогаллола [4] арена и восемь ионов металлов, и (D) координация димера металла. Атомы водорода удалены для ясности. Цветовое решение, металл ^{2 +}, бирюзовый .

Адаптировано из Power, N.P .; Dalgarno, S.J .; Atwood, J. L. New J. Chem. 2007 , 31 , 17–20; МакКинли, Р.М .; Cave, G. W. V .; Этвуд, Дж. Л. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2005 , 102 , 5944–5948.

Возможность конструирования димерных нанокапсул с металлическими швами из самосборки стереоструктур кресла rctt исследована гораздо меньше. Мерц с соавторами ⁴⁴ ^, ⁴⁷ показали, однако, что следуя обычному протоколу образования капсул, в присутствии Zn ^{2 +}, C -фенил-, C -нафтил- и C -3,4,5-триметоксифенилпирогаллол [4] ареновые макроциклы превращаются из конформера кресла в конформер конуса с образованием димера со швом цинка.Castellano et al. ¹¹² аналогичным образом сообщили об изменении конформации тетрамочевины каликс [4] арена с частичного конуса на конусную конформацию, вызванную межмолекулярной водородной связью, а Frischmann et al. ¹¹³ сообщили об изменении от плоских к чашеобразным трис (сальфен) [3 + 3] макроциклы основания Шиффа, вызванные добавлением Cd ^{2 +}. Тем не менее, паттерн замещения в фенильном кольце, по-видимому, действительно влияет на синтез капсулы — некоторые из исследованных макроциклов C -арилпирогаллол [4] арена не могут быть индуцированы для прохождения конформационного изменения.⁴⁷ Здесь, как и во многих других экспериментальных исследованиях, описанных ранее, остается неопределенность относительно того, почему одни структуры образуются легко, а другие — нет, почему одни структуры подвергаются конформационным взаимопревращениям, а другие — нет, и почему определенные структуры составляют строительные блоки для супрамолекулярных структур. комплексы, тогда как другие этого не делают. Эффективная сортировка различных фундаментальных эффектов, которые приводят к разнообразию описанного на сегодняшний день поведения, требует дополнительных входных данных, как раз такого рода входные данные, предоставляемые вычислительными исследованиями, на которые мы сейчас обращаем наше внимание.

Объяснение макросов, мезо- и микроциклов

Автор: Ким Леггетт (мастер-тренер по чистому здоровью)

Макро, мезо и микроциклы — что это такое?

Хотя термины звучат немного сбивающе с толку, на самом деле это довольно простые концепции. Прежде чем мы перейдем к тому, что означает каждый термин, важно отметить, что тренеры редко используют эти термины на практике; вместо этого применяются подходы к программированию и периодизации.

Чтобы освежить наши воспоминания, периодизация — это процесс, с помощью которого план тренировок (то есть годовой) делится на определенные временные блоки, каждый из которых имеет определенную цель и обеспечивает ваше тело различными типами стресса. Это позволяет и вам как тренеру, и вашему клиенту создавать периоды тяжелых тренировок, а также периоды, способствующие восстановлению. Периодизация также помогает вам развивать различные физиологические способности на разных этапах тренировки, такие как сила, гипертрофия и потеря жира.

Мы освещаем науку выздоровления, используя принципы периодизации, образа жизни клиентов, питания и тренировок в Международном сертификационном пакете Strength System, разработанном Себастьяном Оребом. Нажмите здесь, чтобы зарегистрироваться!

Периодизация разбита на 3 цикла:

Макроциклы
Мезоциклы
Микроциклы

Макроциклы: Макроциклы относятся к полному сезону или тренировочному периоду в целом.Итак, для спортсмена, если соревновательный сезон проводится один раз в год, макроцикл будет полным годом. Если в течение года проводится два соревнования, мы говорим, что есть два макроцикла. Затем эти макроциклы делятся на мезоциклы.

Мезоциклы: Здесь мы начинаем думать о том, какие типы тренировок мы хотим сделать приоритетными в разное время. Таким образом, мезоцикл относится к конкретному тренировочному блоку в течение сезона, то есть к силовой фазе. Здесь основное внимание будет уделяться силе, которая будет поддерживать основную цель, скажем, для пауэрлифтера, основная цель которого будет заключаться в том, чтобы набрать большое количество очков на соревнованиях по пауэрлифтингу.Таким образом, для одного мезоцикла в центре внимания может быть гипертрофия, для другого — приобретение навыков. Мезоцикл может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев.

Микроциклы: В мезоцикле есть микроциклы. Это наименьшая единица или отрезок времени в пределах мезоцикла, обычно длится неделя, но может варьироваться от нескольких дней до нескольких недель.

Независимо от того, используете ли вы эти термины или нет, важный вывод из этого состоит в том, что наличие структуры и шкалы времени для вашего программирования будет ключевым фактором успеха.Долгосрочные цели — это здорово, но разбиение их на 6-месячные или даже 12-месячные блоки может быть очень полезным, чтобы правильно выработать стратегию нашего подхода к вещам.

Когда мы берем эти макроциклы и разбиваем их на мезоциклы, мы получаем возможность сосредоточиться на различных аспектах тренировки, которые мы хотим развивать. По мере приближения к крайнему сроку мы можем постепенно перейти к более умелой работе во время мезоциклов. Микроциклы важны, поскольку мы думаем об управлении рабочей нагрузкой, а также планируем полноценное восстановление.

Любой коуч, который не смотрит на мезо- или макроциклы, иначе говоря, «большую картину», не думает о том, как клиент может развиваться наиболее эффективно.

Постановка цели и работа НАЗАД, глядя на то, что им нужно сделать сейчас, чтобы в конечном итоге добраться до конечной точки, — лучший способ сохранить порядок и простоту. Когда вы видите перед собой временную шкалу, легче понять, в какие моменты будет критически важно тренироваться с интенсивностью, сосредоточиться на структурном балансе, работать над техникой или стремиться к прогрессирующей перегрузке.

Помните, что периодизация позволяет вам получить максимальную отдачу от тренировок, хорошо разбираясь в каждом из трех циклов, а затем используя эти циклы для создания плана, который позволит вам достичь пика для ваших самых важных событий в течение года.

Ссылки:
1. Ореб С. (2020). Strength Systems International Certification Level 1. Институт фитнеса чистого здоровья.
2. Баннистер С. (2018). Объяснение микро-, мезо- и макроциклов. Тренер по силовой и кондиционной подготовке. Источник: https://www.trainingpeaks.com/blog/macrocycles-mesocycles-and-microcycles-understanding-the-3-cycles-of-periodization/

Эволюция макроциклов в открытии лекарств: от технологий к лекарствам | Американский фармацевтический обзор

Введение

Даже с постоянно растущим набором передовых технологий в его распоряжении процесс открытия лекарств остается трудным. Как было хорошо задокументировано, увеличение инвестиций в фармацевтические исследования и разработки не привело к одновременному увеличению количества новых лекарств.¹ Это определенно произошло не из-за отсутствия новых мишеней, поскольку, похоже, каждую неделю результаты геномных и протеомных исследований сообщают о связи одного или нескольких генов или белков с болезненным состоянием. Однако за этими значительными достижениями не последовало одновременное увеличение доступности нового химического вещества, с помощью которого можно было бы исследовать это бесчисленное множество мишеней. В 1990-х годах комбинаторная химия была провозглашена революционным подходом, который позволил добиться стремительного прогресса в идентификации новых терапевтических молекул.² Несмотря на то, что до некоторой степени они были успешными со связанными технологиями, такими как параллельный синтез, твердофазная методология, профилирование и очистка соединений с высокой пропускной способностью, теперь они стали неотъемлемой частью современных усилий по поиску лекарств, ³ предполагаемая неспособность этой технологии обеспечить ее окружающая шумиха и последовавшие за этим нереалистичные ожидания привели к тому, что многие в отрасли не решились поспешить с внедрением новых химических технологий.

Кроме того, связанный с возрождением новых мишеней, резкий сдвиг в подходах к открытию лекарств для биологических объектов способствовал появлению и продвижению большего числа лекарственных препаратов на основе антител и белков в фармацевтических и биотехнологических компаниях.Принимая во внимание терапевтический успех, более быстрое одобрение, более низкую частоту клинических неудач и более высокую цену, достигаемую этими биомолекулами, привлекательность, безусловно, заманчива. ⁴ Таким образом, хотя такие достижения, как CRISPR / Cas9 и CAR-T, привлекают внимание инвесторов и ученых, о химических технологиях часто забывают. Однако биопрепараты обладают некоторыми существенными ограничениями. Важно отметить, что они могут воздействовать только на мишени на клеточной поверхности, поскольку они слишком велики, чтобы проходить через клеточные мембраны.Кроме того, их получение сложное, дорогое и трудно масштабируемое, к тому же постоянно присутствуют опасения по поводу спровоцирования нежелательного иммунного ответа. ⁵ Действительно, несмотря на растущее влияние биопрепаратов, химические препараты с низкими молекулами по-прежнему составляют львиную долю мировых продаж.

К сожалению, попытки модулировать внутриклеточные пути и мишени, недоступные для биопрепаратов, также оказались непреодолимыми для традиционных соединений, которые доминируют в исторических коллекциях корпоративных соединений.Ограничения биологических молекул в сочетании с трудностями, возникающими с небольшими молекулами, привели к рассмотрению нетрадиционных структур для модуляции этих сложных мишеней, таких как взаимодействия белок-белок (PPI), взаимодействия белок-нуклеиновая кислота и факторы транскрипции. ⁶

Один особенно привлекательный химический класс, который подходит для этой цели, — это макроциклические соединения. ⁷ Макроциклы — это молекулярные структуры, которые содержат одно или несколько колец из не менее 12 атомов с уникальной характеристикой, заключающейся в том, что они сочетают в себе преимущества больших биомолекул, такие как высокая эффективность и исключительная селективность, с преимуществами малых молекул, включая разумные производственные затраты, благоприятные фармакокинетические свойства, включая пероральную биодоступность, простоту введения и отсутствие иммуногенности.Интерес к этим структурам частично возник из-за многих макроциклических природных продуктов, доказавших свою полезность в качестве терапевтических агентов (например, ванкомицин, амфотерицин B, ромидепсин, сиролимус). Кроме того, заранее организованный и полужесткий характер этих структур имеет потенциал для отличной активности даже против трудноразрешимых целей. В самом деле, эти молекулы обладают плотной функциональностью, упакованной в компактный, доступный каркас, но все же сохраняют достаточную гибкость, чтобы обеспечить эффективное связывание в разных сайтах.Кроме того, макроциклы обладают определенной топологией, которая позиционирует функциональные группы в определенных областях пространства для целевого взаимодействия, что позволяет достичь высокой эффективности даже на ранних этапах программы открытия. В частности, они способны эффективно взаимодействовать на больших неглубоких поверхностях, характерных для многих сложных целевых классов.

Макроциклы: развитие технологий

Однако, несмотря на их благоприятный характер, область открытия макроциклических лекарств не вызывала особого волнения, когда автор начал работать в этой области в 1999 году.Действительно, на самом деле существовало значительное сопротивление принятию макроциклов в качестве возможных фармацевтических агентов, поскольку они не соответствовали обычной структурной парадигме, которая очень хорошо служила промышленности в течение десятилетий — гетероциклические молекулы с малой молекулярной массой (MW) с ограниченным числом функциональных групп. это чаще всего соответствовало так называемому правилу Липинского о пяти ⁸ или, более кратко говоря, «сходстве с наркотиками». Кроме того, синтетическая доступность макроциклических структур была давней проблемой, особенно в более разнообразном формате библиотеки, необходимом для усилий по высокопроизводительному скринингу (HTS), которые являются центральными для большинства современных программ открытия лекарств.

Рисунок 1. Химическое пространство макроциклов ^7b

Как и во многих зарождающихся областях, изменить эту ситуацию и изменить восприятие макроциклов в фармацевтической промышленности выпало на долю более мелких предпринимательских фирм. В 2000 году только две компании активно использовали макроциклические структуры в качестве базовой технологии: Polyphor в Швейцарии и бывшая компания автора, NéoKimia (позже Tranzyme Pharma ⁹) в Канаде. Их собственные технологии оказались успешными в продвижении макроциклов в клинику: антибиотик мурепавадин (POL7080) ¹⁰ и желудочно-кишечные прокинетические агенты ulimorelin ¹¹ и TZP-102 ¹² ( Рисунок 2 ).

Рис. 2. Первоначальные макроциклические клинические кандидаты

В результате этих успехов в промышленности постепенно пришло осознание того, что в этом пространстве «сверх правила пяти» (bRo5) действительно есть биологически интересные молекулы. ⁶ Таким образом, ситуация начала неуклонно меняться с того скромного начала, и в течение первого десятилетия двадцать первого века был создан ряд инновационных технологий, которые обеспечили доступ к макроциклическим соединениям различного размера и состава.Эти подходы варьировались от чисто химических по своей природе ¹³ до гибридных стратегий, которые объединяли биологические методы, такие как отображение фага или мРНК, интеин-опосредованный сплайсинг белка, сконструированные ферменты и системы направленной трансляции in vitro, с одной или несколькими химическими стадиями. ¹⁴ Последние методы, в частности, могут генерировать очень большое количество соединений, но такие макроциклы также имеют тенденцию быть высоко пептидными и имеют более высокий молекулярный вес, что вызывает опасения относительно их способности обладать лекарственными свойствами.Напротив, технологии, которые полагаются исключительно на химические превращения, обычно производят соединения, занимающие конец континуума макроцикла с более низкой молекулярной массой, с сопутствующим повышенным потенциалом для благоприятных физико-химических и фармакокинетических (PKADME) профилей.

Сегодня ситуация кардинально изменилась: около тридцати компаний используют технологии на основе макроциклов в качестве основного актива в рамках своих усилий по открытию лекарств, а многие другие используют их для отдельных проектов (, таблица 1, ).В самом деле, верным признаком того, что эта область перешла в «установившуюся» фазу, является то, что несколько поставщиков теперь предлагают для продажи макроциклические библиотеки. Тогда может возникнуть соблазн рассматривать макроциклы как теперь просто еще один товар, хотя это также было бы неуместно, поскольку обширная область химического пространства макроциклов все еще остается неисследованной с текущими соединениями, и некоторые ключевые недостатки в работе с этими структурами все еще существуют. Действительно, молекулярное моделирование и свойства PKADME являются двумя важными аспектами, которые остаются серьезными проблемами, и в настоящее время проводятся исследования.

Таблица 1. Избранные компании, занимающиеся технологиями макроциклов, и поставщики библиотек

Однако первоначальные опасения по поводу возможности масштабирования макроциклов, о которых автор вспоминает, как однажды категорически заявили, помешали бы таким молекулам когда-либо стать жизнеспособными терапевтическими средствами, смогли решить эту проблему. будут решительно превзойдены результатами с первым клиническим ингибитором макроциклической протеазы HCV, цилупревиром (BILN 2061), когда было сообщено об успешном синтезе при получении более 400 кг активного ингредиента.¹⁵

Макроциклы: проблемы

Как упоминалось ранее, множество гибридных химико-биологических технологий привело к производству очень большого количества макроциклических соединений с обычно высокой молекулярной массой. Такие макроциклы оказались очень эффективными при модулировании ряда фармакологически релевантных взаимодействий и обеспечении понимания их структурных детерминант. ¹⁴ Однако эти большие макроциклы обычно обладают значительным пептидным характером, что в сочетании с их размером создает значительные проблемы в достижении необходимого фармакокинетического профиля, необходимого для разработки в качестве терапевтических агентов.В самом деле, вполне вероятно, что они не удовлетворяют ни одному из основных правил пяти критериев. ⁸ Даже небольшие макроциклы с молекулярной массой и высоким содержанием амидных связей часто могут сталкиваться с теми же проблемами. По этой причине были определены альтернативные руководства («правила») специально для макроциклических молекул и библиотек с использованием некоторых из тех же мер, которые использовались для формулирования правила пяти критериев, а также других параметров, более подходящих для этого структурного класса. ¹⁶ По сравнению с небольшими молекулами, где доступны соответствующие данные о больших коллекциях различных соединений, такое начинание ограничено количеством макроциклов, по которым имеется достаточная информация.Следовательно, этот анализ искажен из-за большого количества включенных структур натуральных продуктов, поскольку они в значительной степени являются наиболее тщательно изученными соединениями. В качестве примера, для компиляции 125 циклических пептидов, всасываемых перорально, которые в разной степени нарушали правило пяти пределов, было обнаружено, что пероральной биодоступности обычно благоприятствовало меньшее количество доноров водородных связей и пониженная гибкость. ¹⁷ Тем не менее, тщательные исследования циклических природных продуктов позволили понять факторы, которые имеют решающее значение для получения благоприятных свойств макроциклических соединений, с акцентом на пассивную клеточную проницаемость как суррогатный маркер пероральной биодоступности.

В частности, циклоспорин представляет собой пептид из 11 аминокислот с сильным иммунодепрессивным действием ¹⁸, который часто используется как образец макроциклических пептидных препаратов. Однако на самом деле это единственный из 30 одобренных макроциклических пептидных препаратов, которые вводятся перорально. Это объясняется хамелеоническим характером макроцикла, поскольку он способен адаптировать свою структуру к местной среде. ¹⁹ Хорошо известно, что циклизация делает пептидные молекулы более устойчивыми к деградации за счет защиты уязвимых функциональных групп от метаболических ферментов.Аналогичным образом структура циклоспорина раскрывает свои полярные функциональные возможности в водной среде, но принимает складчатую, почти мицеллюлярную структуру с полярными группами, экранированными внутри за счет образования сети внутримолекулярных водородных связей, позволяющих прохождение липида. мембрана ( Рисунок 3 ).

Рис. 3. Хамелеонное поведение макроциклов ¹⁹

То, что эта способность не уникальна для циклоспорина, было показано в исследовании 39 природных продуктов циклических пептидов, где было обнаружено, что хорошая пассивная проницаемость клеток проявлялась у тех, у кого была низкая проницаемость. энергетические конформации, в которых соединения могут эффективно скрывать полярные функциональные возможности, используя такие методы, как N-метилирование, громоздкие боковые цепи и внутримолекулярные водородные связи (IHB).²⁰ Кроме того, при оценке библиотек циклических пептидов, содержащих только N-метиловые остатки, для устранения влияния IHB на проницаемость, значительно сниженная проницаемость наблюдалась при MW> 1000 Да, что позволяет предположить, что это может представлять собой верхний предел размера для этих соединений. относительно устной доступности. ²¹

Хотя эти элегантные исследования продвинули понимание факторов, участвующих в придании желаемых свойств пептидной структурной основе, их применимость к непептидным макроциклическим молекулам была менее ясной.Однако недавно подробное исследование с использованием 200 таких макроциклов из созданной коллекции продемонстрировало, что ключ к их благоприятным лекарственным свойствам также заключался в их способности изменять свою конформацию в соответствии с полярностью местной окружающей среды. ²² Эти исследования показали, что стерео- и региохимия также оказывает значительное влияние на некоторые из этих свойств, включая клеточную проницаемость.

Конечно, как и в случае оптимизации традиционной медицинской химии, модификации, сделанные специально для улучшения свойств соединений, всегда должны быть сбалансированы с поддержанием желаемого уровня целевой активности и селективности.В этом отношении повторяющаяся тема в этих работах заключается в том, что циклическая природа этих молекул является пресловутым обоюдоострым мечом, с их жесткой природой и определенными конформациями, ведущими к высокой эффективности и селективности. Однако внутри макроцикла небольшие структурные модификации могут привести к значительным конформационным изменениям, поэтому баланс между эффективностью и другими свойствами, такими как PK-ADME, может оказаться даже более тонким, чем с традиционными небольшими молекулами. С другой стороны, эта характеристика также приводит к оптимизации желаемых свойств макроциклов, не требующих значительных структурных добавлений, следовательно, не приводит к значительному увеличению молекулярной массы, в отличие от ситуации с традиционными небольшими молекулами.²³ Из этого обсуждения можно сделать вывод, что факторы, влияющие на «лекарственную способность» макроциклических молекул, начинают понимать, но ценность этих знаний для открытия новых лекарств еще предстоит доказать.

Другой аспект открытия лекарств макроцикла, который согласуется с усилиями малых молекул, заключается в том, что структурная биология в сочетании с молекулярным моделированием оказалась весьма полезной. В частности, такие исследования полезны для определения того, может ли циклизация структуры быть эффективной стратегией ограничения биоактивной конформации.Действительно, до описанных здесь специализированных библиотек, это был основной способ, которым синтетические макроциклы нашли свое применение в фармацевтических открытиях. Однако, в отличие от небольших молекул, использование вычислительных методов для проектирования de novo и виртуального скрининга в макроциклической области осложняется ограниченными возможностями современных подходов к работе с большими кольцевыми системами, доступностью множественных низкоэнергетических конформаций, трудностями при постановке задачи. предсказание и несовершенное рассмотрение конформационной динамики.²⁴ Несмотря на это, вносятся улучшения, и многие коммерческие программы теперь содержат модули, специально предназначенные для обработки конформационных поисков макроциклических молекул. ²⁵ Однако, вероятно, пройдет еще некоторое время, прежде чем компьютерное проектирование макроциклов войдет в лексикон открытий.

Макроциклические фармацевтические препараты

Несмотря на эти постоянные проблемы, все большее количество синтетических макроциклов внедряется в клинику, и некоторые из них уже внедрены на рынок.Опубликован превосходный сборник макроциклических соединений, находящихся в клинической разработке и одобренных для лечения людей. ²⁶ Важно отметить, что их токсикологические профили больше напоминают профили традиционных малых молекул, чем биопрепараты, и, как правило, демонстрируют превосходную безопасность. Хотя стимул для интереса к макроциклам был вызван их потенциалом для сложных целей, многие преимущества, предоставляемые этим классом соединений, сделали их весьма ценными для модуляции более легко поддающихся лечению целевых классов.В частности, макроциклы повлияли на терапию гепатита С, в которой макроциклические ингибиторы протеазы NS3-4A HCV ( Рисунок 4 ), гразопревир (MK-5172), паритапревир (ABT-450), симепревир (TMC-435350) и ванипревир ( MK-7009), помогли произвести революцию в лечении этого заболевания и, в сочетании с другими лекарствами, привели к тому, что это состояние даже считается излеченным у инфицированных людей. ²⁷

Рис. 4. Рыночные макроциклические фармацевтические препараты

Достижения в создании ингибиторов киназ с уникальными свойствами также были в авангарде прогресса в области макроциклов с лорлатинибом (, рис. 5, ), тирозином ALK / ROS1. ингибитор киназы в клинических испытаниях фазы III метастатического немелкоклеточного рака легкого, даже демонстрирующий способность преодолевать гематоэнцефалический барьер.²⁸ В качестве другого примера, пакритиниб (, фиг. 5, ) представляет собой двойной ингибитор JAK2 и FLT3, перспективный для лечения миелофиброза и также находящийся в фазе III. ²⁹

Рис. 5. Избранные клинические макроциклические фармацевтические препараты

Возвращаясь к одной из основных движущих сил стремления к макроциклам в открытии лекарств, потенциалу решения трудноразрешимых целей, таких как PPI, снова уникальная и универсальная природа макроциклической основы. был продемонстрирован все большим количеством сообщений об успешной модуляции этого целевого класса этими молекулами, хотя такие применения все еще находятся на слишком ранней стадии, чтобы оценить их клиническое воздействие.³⁰ Интересно, что при всестороннем анализе того, как молекулы лекарств связываются со своими мишенями, было обнаружено, что макроциклические лекарственные средства на самом деле обладают формой, которая кажется особенно подходящей для связывания с плоскими или неглубокими поверхностями взаимодействия, характерными для PPI. ³¹

Наконец, один новый класс макроциклов, который заслуживает особого упоминания в области PPI, — это «скрепленные» пептиды. Эти молекулы используют функциональные группы боковых цепей на определенных остатках, которые могут реагировать друг с другом, создавая структурные ограничения (например,грамм. двойная или тройная связь, триазольное кольцо) в пептид, закрепленный на этих остатках, тем самым стабилизируя вторичную структуру в желаемой биологически релевантной конформации, такой как α-спираль (, фиг. 6, ). ³² Ранний пример соединения этого типа, ATSP-7041, который повторно активирует опосредованное p53 супрессию опухоли посредством двойного ингибирования MDMX и MDM2, продемонстрировал эффективность на множестве моделей ксенотрансплантатов человека. ³³ Совсем недавно сшитый пептид более позднего поколения из этого класса, ALRN-6924, начал клинические исследования по целому ряду показаний к раку.³⁴ Продолжают поступать сообщения о применении таких молекул, большинство из которых связано с модуляцией PPI, вовлеченной в онкологию. ³⁵

Рисунок 6. Примеры сшитых пептидов

Заключение

Из обсуждения в этой статье, влияние нового химического класса на открытие лекарств, даже в наши дни ажиотажа по поводу последнего биологического прорыва, не может и должно нельзя недооценивать. Хотя энтузиазм, связанный с областью макроциклов, утих, тщательные, новаторские и часто элегантные исследования преданных своему делу ученых в промышленности и академических кругах за последние двадцать лет привели к реализации первых перспектив, связанных с классом макроциклических соединений.Здесь можно представить только некоторые из достижений и текущих проблем в этой захватывающей области; читатель направляется к статьям, процитированным в ссылках, для получения дополнительной информации о многих изобретательских решениях, которые были разработаны растущим исследовательским сообществом, интересующимся макроциклами. Несмотря на то, что он был тесно вовлечен в эту область на протяжении большей части последних двадцати лет, автор достаточно реалистичен, чтобы признать, что прогресс в области макроцикла не является «революционным», но его влияние, тем не менее, весьма значимо.Эволюция этой области шла очень хорошо, хотя и не всегда гладко, от первоначальных соображений, тесно связанных с развитием технологий, до того, что теперь она стала еще одним важным элементом в арсенале медицинской химии.

Ссылки

Pammolli, F .; Magazzini, L .; Риккабони, М. Кризис производительности в фармацевтических исследованиях и разработках. Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10 (6), 428-438.
Gallop, M.A .; Barrett, R.W .; Dower, W.J .; Фодор, С.П.; Гордон, Э.М.Приложения комбинаторных технологий к открытию лекарств. 1. Фоновые и пептидные комбинаторные библиотеки. J. Med. Chem. 1994, 37 (9), 1233-1251; (b) Gordon, E.M. Barrett, R.W .; Dower, W.J .; Fodor, S.P .; Галлоп М.А. Применение комбинаторных технологий к открытию лекарств // Комбинаторный органический синтез, стратегии скрининга библиотек и направления на будущее. J. Med. Chem. 1994, 37 (10), 1385-1401.
Kennedy, P .; Уильямс, L .; Bridges, T.M .; Daniels, R.N .; Уивер, Д.; Линдсли, К.В. Применение комбинаторной химии в открытии современных лекарств. J. Combi. Chem. 2008, 10 (3), 345–354.
(а) Hay, M .; Thomas, D.W .; Craighead, J.L .; Economides, C .; Розенталь, Дж. Показатели успешности клинической разработки исследуемых препаратов. Nat. Biotechnol. 2014, 32 (1), 40–51; (b) Smietana, K .; Сятковский, М .; Мёллер, М. Тенденции в показателях клинического успеха. Nat. Rev. Drug Disc. 2016, 15 (6), 379–380.
Lybecker, K.M. Биологическая революция в производстве лекарств, Институт Фрейзера, июль 2016 г.
Действительно, это было названо пространством «за пределами правила пяти» (bRo5), чтобы отличать от пространства, определяемого соединениями, которые соответствуют критериям ссылки 8: Doak, B.C .; Over, B .; Giordanetto, F .; Кильберг, Дж. Устное пространство, пригодное для употребления наркотиков, за пределами правила 5: выводы о лекарствах и клинических кандидатах. Chem. Биол. 2014, 21 (9), 1115-1142.
(a) Diggers, E.M .; Hale, S.P .; Lee, J .; Терретт, Н. Исследование макроциклов для открытия лекарств — малоиспользуемый структурный класс. Nat.Rev. Drug Disc. 2008, 7 (7), 608-624; (б) Терретт, Н.К. Методы синтеза библиотек макроциклов для открытия лекарств. Диск с наркотиками. Сегодня: Технологии 2010, 7 (2), e97-e104; (c) Marsault, E .; Петерсон, М. Макроциклы — это великие циклы: приложения, возможности и проблемы синтетических макроциклов в открытии лекарств. J. Med. Chem. 2011, 54 (7), 1961–2004; (d) Mallinson, J .; Коллинз, И. Макроциклы в открытии новых лекарств. Fut. Med. Chem. 2012, 4 (11), 1409-1438; (e) Yu, X .; Сан, Д. Макроциклические препараты и синтетические методологии макроциклов.Molecules 2013, 18 (6), 6230–6268; (е) Юдин, А. Макроциклы: уроки далекого прошлого, недавние разработки и направления на будущее. Chem. Sci. 2015, 6 (1), 30-49; (g) Вы, Л .; An, R .; Liang, K .; Cui, B .; Ван, X. Макроциклические соединения: новые возможности для открытия современных лекарств. Curr. Pharm. Des. 2016, 22 (26), 4086-4093.
Lipinski, C.A .; Lombardo, F .; Dominy, B.W .; Фини, П.Дж. Экспериментальные и вычислительные подходы к оценке растворимости и проницаемости в условиях открытия и разработки лекарств.Adv. Препарат Делив. Ред. 1997, 23 (1-3), 3-25.
Теперь компания Ocera Therapeutics, которая продала технологию макроцикла MATCH ™ компании Tranzyme компании Roche Group в декабре 2013 года.
Luther, A .; Moehle, K .; Chevalier, E .; Dale, G .; Обрехт, Д. Макроциклы, миметики белковых эпитопов, как биофармацевтические препараты. Curr. Opin. Chem. Биол. 2017, 38, 45-51.
Hoveyda, H.R .; Marsault, E .; Gagnon, R .; и другие. Оптимизация эффективности и фармакокинетических свойств агониста макроциклических рецепторов грелина (часть I): разработка улиморелина (TZP-101) от попадания в клинику.J. Med. Chem. 2011, 54 (24), 8305-8320.
Hoveyda, H.R .; Fraser, G.L .; Marsault, E .; и другие. «Оптимизация агониста макроциклических рецепторов грелина (Часть II): Разработка TZP-102». В Э. Марсо, М.Л. Петерсон (ред.) Практическая медицинская химия с макроциклами: разработка, синтез и тематические исследования, Wiley, 2017, стр 545-558.
Петерсон, М. Л. «Синтез макроциклов для открытия лекарств». В J. Levin (Ed.) Macrocycles in Drug Discovery, Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2014, pp 398-486.
(a) Frost, J.R .; Smith, J.M .; Фасан, Р. Дизайн, синтез и диверсификация пептидных макроциклов, полученных из рибосом. Curr. Opin. Struct. Биол. 2013, 23 (4), 571-580; (b) Башируддин, Н.К .; Шуга, Х. Создание и скрининг обширных библиотек макроциклических пептидов, подобных натуральному продукту, с использованием технологий отображения in vitro. Curr. Opin. Chem. Биол. 2015, 24, 131–138.
(a) Nicola, T .; Brenner, M .; Donsbach, K .; Kreye, P. Первое расширение масштабов производства реакции метатезиса с замыканием кольца с образованием 15-членного макроцикла в качестве предшественника активного фармацевтического ингредиента.Орг. Proc. Res. Развивать. 2005, 9 (4), 513-515; (до свидания. N.K .; Фарина, В .; Houpis, I.N .; и другие. Эффективный крупномасштабный синтез BILN 2061, мощного ингибитора протеазы ВГС, с помощью конвергентного подхода, основанного на метатезисе с замыканием кольца. J. Org. Chem. 2006, 71 (19), 7133-7145.
Villar, E.A .; Беглов, Д .; Chennamadhavuni, S .; Porco, J.A., Jr .; Козаков, Д .; Вайда, С .; Уитти, А. Как белки связывают макроциклы. Nat. Chem. Биол. 2014, 10 (9), 723-731.
Nielsen, D.S .; Shepherd, N.E .; Сюй, В.; Lucke, A.J .; Stoermer, M.J .; Фэрли, Д. Циклические пептиды, абсорбируемые перорально. Chem. Ред. 2017 г., 117 (12), 8094-8128.
Wenger, R.M .; Payne, T.G .; Шрайер, М. Циклоспорин: химия, взаимосвязь структура-активность и способ действия. Прог. Clin. Biochem. Med. 1986, 3, 157-191.
Whitty, A .; Чжун, М .; Viarengo, L .; Беглов, Д .; Холл, Д.Р .; Вайда, С. Количественная оценка хамелеоновых свойств макроциклов и других высокомолекулярных препаратов. Drug Discov. Сегодня 2016, 21 (5), 712-717.
Ahlbach, C.L .; Lexa, K.W .; Bockus, A.T .; Chen, V .; Экипажи, П .; Jacobson, M.P .; Локей, Р. Помимо циклоспорина A: конформационно-зависимая пассивная проницаемость мембран природных циклических пептидов. Fut. Med. Chem. 2015, 7 (16), 2021-2030.
Pye, C. R .; Hewitt, W. M .; Schwochert, J .; Haddad, T. D .; Townsend, C.E .; Etienne, L .; Lao, Y .; Limberakis, C .; Furukawa, A .; Mathiowetz, A.M .; Прайс, Д. А .; Liras, S .; Lokey, R. S. Неклассическая зависимость проницаемости от размера определяет границы пассивного поглощения больших молекул лекарственного средства.J. Med. Chem. 2017, 60 (5), 1665−1672.
Овер, Б .; Matsson, P .; Tyrchan, C .; Artursson, P .; и другие. Структурные и конформационные детерминанты проницаемости клеток макроцикла. Nat. Chem. Биол. 2016, 12 (12), 1065-1074.
(а) Опера, Т. Текущие тенденции в обнаружении свинца: ищем ли мы подходящую недвижимость? J. Computer-Aided Mol. Дизайн 2002, 16, 325-334; (b) Wenlock, M.C .; Austin, R.P .; Barton, P .; Дэвис, A.M .; Лисон, П. Сравнение профилей физиохимических свойств разрабатываемых и продаваемых оральных препаратов.J. Med. Chem. 2003, 46 (7), 1250-1256.
(a) Chen, I.J .; Фолоппе, Н. Занятие конформационной выборкой более крупных гибких соединений и макроциклов в фармакологии и открытии лекарств. Биоорг. Med. Chem. 2013, 21 (24), 7898-7920; (b) Allen, S.E .; Дохолян, Н.В .; Бауэрс, А.А. Динамическая стыковка конформационно ограниченных макроциклов: методы и приложения. ACS Chem. Биол. 2016, 11 (1), 10-24.
Вт, K.S .; Dalai, P .; Tebben, A.J .; Cheney, D.L .; Шелли, Дж. К. Конформационная выборка макроциклов с помощью MacroModel.J. Chem. Информация. Модель. 2014, 54 (10), 2680–2696.
Giordanetto, F .; Кильберг, Дж. Макроциклические препараты и кандидаты в клиническую практику: чему медицинские химики могут научиться на их свойствах? J. Med. Chem. 2014, 57 (2), 278-295.
MCauley, J.A .; Радд, М. Ингибиторы протеазы NS3 / 4a вируса гепатита С. Curr. Opin. Pharmacol. 2016, 30, 84–92; (b) Pillaiyar, T .; Namasivayam, V .; Маникам, М. Макроциклические ингибиторы протеазы вируса гепатита С NS3 / 4A: Обзор медицинской химии. Curr. Med.Chem. 2016, 23 (29), 3404-3447.
(a) Johnson, T.W .; Richardson, P.F .; Bailey, S .; и другие. Открытие (10R) -7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4- (метено) пиразоло [4,3 -h] [2,5,11] -бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрил (PF-06463922), макроциклический ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1) с доклиническим воздействием на мозг и действием широкого спектра действия. против ALK-устойчивых мутаций. J. Med. Chem. 2014, 57 (11), 4720-4744; (б) Басит, С.; Ashraf, Z .; Лук-порей.; Латиф, М. Первый макроциклический ингибитор ALK 3-го поколения для лечения рака ALK / ROS1: обновление клинической и проектной стратегии лорлатиниба. Евро. J. Med. Chem. 2017, 134, 348-356.
(a) William, A.D .; Lee, A.C .; Goh, K.C .; и другие. Открытие макроцикла, селективного по спектру киназ (16E) -14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло [19.3.1.1 (2,6) .1 (8,12)] гептакоза-1 (25) , 2 (26), 3,5,8 (27), 9,11,16,21,23-декаен (SB1317 / TG02), мощный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK), киназы Януса 2 (JAK2), и fms-подобная тирозинкиназа-3 (FLT3) для лечения рака.J. Med. Chem. 2012, 55 (1), 169–196; (б) Верстовсек, С .; Комрокжи, Р. Полный обзор пакритиниба при миелофиброзе. Будущее Онкол. 2015, 11 (20), 2819-2830.
(a) Cardote, T.A. Чиулли, А. Циклические и макроциклические пептиды как химические инструменты для распознавания белковых поверхностей и зондирования белок-белковых взаимодействий. ChemMedChem 2016, 11 (8), 787-794; (b) Dougherty, P.G .; Qian, Z .; Pei, D .; Макроциклы как ингибиторы белок-белкового взаимодействия. Biochem. J. 2017, 474 (7), 1109-1125.
Доук, Б.C .; Zheng, J .; Dobritzsch, D .; Килберг, Дж. Как вне правила 5 лекарств и клинических кандидатов связываются со своими мишенями. J. Med. Chem. 2016, 59 (6), 2312–2327.
(a) Walensky, L.D .; Берд, Г. Пептиды, связанные с углеводородами: принципы, практика и прогресс. J. Med. Chem. 2014, 57 (15), 6275-6288; (b) Cromm, P.M .; Spiegel, J .; Гроссманн, Т. Пептиды, связанные с углеводородами, как модуляторы биологической функции. ACS Chem. Биол. 2015, 10 (6), 1362-1375.
Chang, Y.S .; Graves, B .; Герлаве, В.; и другие. Разработка лекарственного препарата на основе скрепленного α-спирального пептида: мощный двойной ингибитор MDM2 и MDMX для лечения р53-зависимого рака. Proc. Natl. Акад. Sci. США 2013, 110 (36), E3445-E3454.
Meric-Bernstam, F .; Салех, M.N .; Infante, J.R .; и другие. J. Clin. Онкол. 2017, 35 (15 доп.), 2505 (Устная презентация на собрании ASCO 2017, Чикаго, Иллинойс, июнь 2017 г., тезис 2505).
Айер В.В. Обзор скрепленных пептидов и малых молекул для ингибирования белок-белковых взаимодействий при раке. Curr.Med. Chem. 2016, 23 (27), 3025-3043.

Макроциклы | Кембридж МедХим Консалтинг

Публикация Криса Липински (Advanced Drug Delivery Reviews 46 (2001) 3–26) подчеркнула важность физико-химических свойств в разработке лекарств, что привело к «Правилу пяти». В нем говорится: «В условиях открытия« правило 5 »предсказывает, что плохое поглощение или проницаемость более вероятно, когда имеется более 5 доноров Н-связи, 10 акцепторов Н-связи, молекулярная масса (MWT) больше 500 и рассчитанный Log P (CLogP) больше 5.Несмотря на то, что это было полезно для снижения молекулярного ожирения, важно отметить, что в исходной публикации исключены определенные терапевтические категории, которые содержали много перорально активных лекарств, которые не подпадали под «правило пяти». Эти исключенные категории включают антибиотики, противогрибковые средства, витамины и сердечные гликозиды, многие из которых содержат макроциклические перорально активные препараты.

Многие из исходных макроциклов были разработаны из натуральных продуктов и включают пептиды, поликетиды, полиены и их комбинации, но в последнее время возрос интерес к разработке новых синтетических макроциклов, которые обладают физическими и химическими свойствами, необходимыми для проникновения через клеточные мембраны и перорального применения. администрация.

Предварительная организация

Макроциклическая структура обеспечивает некоторую степень конформационной преорганизации из-за ограниченного вращения и конформационного ограничения, если макроцикл может быть заблокирован в активной конформации связывания, это может привести к значительному увеличению аффинности связывания.

В исследовании ингибиторов киназы 1 контрольной точки DOI авторы сравнивают ациклический лиганд A771129 (зеленый, PDB 2E9P) и соответствующий макроцикл A780125 (фиолетовый, PDB 2E9U), макроцикл демонстрирует двукратное улучшение аффинности, несмотря на потерю взаимодействие третичного амина и Glu91.

Макроциклизация ациклического ингибитора BACE1 значительно улучшила эффективность, авторы также отмечают, что «макроциклизация привела к значительно улучшенным физическим свойствам по сравнению с исходной структурой свинца».

Макроциклические пептиды

Несмотря на их интересную и разностороннюю биологическую активность и потенциал в качестве лекарств, пептиды, как правило, непроницаемы для клеток и имеют ненадежную фармакокинетику, с низкой биодоступностью, высоким почечным клиренсом и значительной протеолитической деградацией.В попытке улучшить эти свойства были приняты различные стратегии, построение макроциклических пептидов с использованием пептидных или дисульфидных связей для построения макроцикла, введение неприродных аминокислот и использование непептидных мотивов для построения макроцикла.

Циклотиды — это сверхстабильные пептиды, полученные из растений. Их размер составляет около 30 аминокислот, они характеризуются циклической основной цепью, расположенной «голова к хвосту», и взаимоблокирующим расположением трех дисульфидных связей.Они имеют четко определенную трехмерную структуру и использовались в качестве основы для разработки новых пептидов PubMed.

Сшитый пептид представляет собой пептид, который имеет синтетическую скобу («скобу»), созданную ковалентным связыванием боковых цепей двух аминокислот, тем самым образуя пептидный макроцикл. Это стабилизирует конформацию пептида и может обеспечить метаболическую стабильность. . Скрининг библиотеки стабилизированных альфа-спиралей BCL-2 доменов (SAHB) выявил, что спираль MCL-1 Bh4 сама по себе является мощным и эксклюзивным ингибитором MCL-1 DOI.

Компания

Bicycle Therapeutics сделала еще один шаг вперед и разработала мостиковые бициклические пептиды DOI, в которых конъюгация с трис- (бромметил) бензолом через реактивные цистеины генерировала репертуары пептидных конъюгатов с двумя пептидными петлями, прикрепленными к мезитиленовому ядру.

Физико-химические свойства и фармакокинетика

Хотя правило 5 (Ro5) предоставило полезный способ описания пространства малых молекул лекарственного средства, также ясно, что существует значительное количество молекулярных классов, которые существуют за пределами правила 5 границ (bRo5).В обзоре DOI коллекции соединений AbbVie они смогли определить ключевые выводы, которые могут объяснить успех (или неудачу) проектов bRo5. На основе анализа множества рассчитанных физико-химических свойств они предложили простую многопараметрическую функцию оценки (AB-MPS), которая коррелирует доклинические результаты PK с cLogD, количеством вращающихся связей и количеством ароматических колец.

  AB-MPS = Abs (cLogD-3) + NAR + NRB

Где cLogD — это рассчитанный LogD (ChemAxon), NAR — количество ароматических колец, NRB — количество вращающихся связей, со значениями AB-MPS ≤14, предсказывающими более высокую вероятность успеха.Соединения с AB-MPS <14 в среднем имели лучшую биодоступность и проникновение в клетки PAMPA. Хотя этот анализ не фокусировался на макроциклах, последующий анализ макроциклов показал, что, несмотря на высокую молекулярную массу, они имели хорошие показатели AB-MPS (представленные Филом Коксом в Правилах проектирования макроциклов http://www.drugdiscoverychemistry.com/Macrocyclics/). Они также показали корреляцию между оценкой AB-MPS и проникновением клеток, используя опубликованные данные DOI. Макроциклы занимают особую область пространства свойств bRo5 из-за гораздо меньшего количества вращающихся связей из-за ограничений, налагаемых циклической структурой.Доступен скрипт Vortex для расчета AB-MPS.

Макроциклы обычно имеют высокую молекулярную массу и большую расчетную площадь полярной поверхности (PSA), PSA определяется как сумма поверхностей полярных атомов (обычно кислорода, азота и присоединенного водорода) в молекуле (было показано, что PSA коррелирует с очень хорошо с кишечной абсорбцией человека, проницаемостью монослоев Caco-2 и проникновением через гематоэнцефалический барьер). Таким образом, рассчитанный PSA не зависит от конформации молекулы, а макроциклы могут принимать различные конформации в различных средах, скрывая полярные атомы или образуя внутримолекулярные водородные связи. , таким образом сохраняя хорошую проницаемость клеток.Это было элегантно продемонстрировано Скоттом Локей и др. DOI, которые рассмотрели серию циклических и ациклических пептидов и показали, что скорости мембранной диффузии различаются почти на две логарифмические единицы. Наиболее проницаемый диастереомер, цикло [d-Leu-d-Leu-Leu-d-Leu-Pro-Tyr], показал скорость пассивной мембранной диффузии, сравнимую со скоростью перорально доступного лекарственного средства циклоспорина A. Кроме того, можно получить биодоступность при пероральном введении. при молекулярной массе до и выше 1 кДа и полярной поверхности в пределах 250 Å ² DOI.

Кристаллическая структура циклоспорина A (CSD DEKSAN), показанная ниже фиолетовым цветом, показывает конформацию «закрытого» скрученного β-складчатого листа с четырьмя внутримолекулярными водородными связями, однако при связывании с циклофилином, код PDB 2RMA, циклоспорин A принимает «открытую» конформацию. без внутримолекулярных водородных связей (показано зеленым цветом ниже). Аналогичные наблюдения были сделаны после моделирования молекулярной динамики циклоспорина А в полярных и аполярных средах DOI.

Биологические цели, решаемые макроциклами

В то время как первоначально большинство макроциклических молекул, выделенных из природных источников, были противоинфекционными средствами, в настоящее время макроциклы используются в широком диапазоне терапевтических целей.

Онкология

Эпотилон B, одобренный препарат для лечения метастатического рака молочной железы, связывается на границе раздела двух субъединиц тубулина.

Иммуносупрессия

Циклоспорин является иммунодепрессантом, который действует путем образования комплекса с циклофилином, блокируя фосфатазную активность кальциневрина, что, в свою очередь, снижает выработку воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами. Несмотря на молекулярную массу 1202 и TPSA 275, циклоспорин оказался биодоступным при пероральном введении для человека (20-60%) DOI.

Гепатит C

Интересно, что циклоспорин А ингибирует репликацию различных вирусов (ВИЧ, ВГС, ВГВ) с помощью фенотипического скрининга, и единственная замена аминокислоты N-метил-лейцин на N-этил-валин (показана красным выше) доставляет соединение с совершенно другой профиль. Дебио-025 (алиспоривир) в десять раз более эффективен в качестве ингибитора ВГС в анализе на основе клеток репликона по сравнению с циклоспорином и не обладает иммуносупрессивной активностью. Алиспоривир блокирует репликацию ВГС, нейтрализуя пептидил-пролилизомеразную активность обильного цитозольного белка хозяина, циклофилина А.

Санглиферин A (SFA) представляет собой новый иммуносупрессивный природный продукт, который также связывается с циклофилином, но структурно отличается от циклоспорина A. Исследования деградации санглиферина A показали, что удаление боковой цепи поликетида C24 устраняет иммуносупрессивные свойства молекулы, но сохраняет связывание. к циклофилинам. DOI. Замена диенового звена C18 – C21 санглиферина на стирильную группу привела к соединению 8, которое показало новый способ связывания, в котором стирольный фрагмент участвует в π-стэкинг-взаимодействии с Arg55 циклофилина A.

Протеаза HCV

Неструктурный белок 3 (NS3) A3EZJ3, также известный как p-70, представляет собой вирусный неструктурный белок, который представляет собой продукт расщепления 70 кДа полипротеина вируса гепатита С. Это сериновая протеаза, для которой существует ряд запущенных препаратов. Большая часть этой работы была основана на наблюдении, что продукты N-концевых пептидов, полученные из субстратов, являются конкурентными ингибиторами фермента. Гексапептид 1 использовали для исследования конформационной гибкости и взаимодействия с сайтом связывания.Усечение и конформационные ограничения приводят к ингибиторам типа 2. Последующая макроциклизация 3 приводит к значительному увеличению активности, дальнейшая модификация дает Симепревир

Скрыть поверхность

Элементы управления мышью

Движение	Ввод мыши	Сенсорный ввод
Вращение	Основная кнопка мыши	Одно касание
Перевод	Средняя кнопка мыши или Ctrl + основная	Тройное касание
Увеличение	Колесо прокрутки, вторая кнопка мыши или Shift + основная	Щипок (двойное касание)
Плита	Ctrl + Второй	Нет в наличии

Стоит прочитать

Макроциклы — это великие циклы: применение, возможности и проблемы синтетических макроциклов в открытии лекарств DOI.
Макроциклы в открытии новых лекарств DOI.
Конструирование макроциклов на основе структур в открытии низкомолекулярных лекарств и простые показатели для определения возможностей макроциклизации низкомолекулярных лигандов DOI

Обновлено 5 мая 2019 г.

Соответствие макросов

— Приложения, vDev build

Методы конформационной выборки, управляющие кручением, такие как описанные в Раздел OMEGA Theory часто работает плохо для макроциклических молекул из-за проблемы замыкания кольца после этапа торсионного возбуждения.Следовательно, конформационная выборка макроциклов требует другого подхода; например дистанционная геометрия (DG) [Crippen-1988], молекулярная динамика (MD / LLMOD) [Watts-2014], МД с возмущением вдоль собственных векторов низких энергий [Labute-2010], или обратная кинематика [Coutsias-2016] все применили к этой проблеме.

OMEGA метод конформационной выборки макроциклов представляет собой адаптацию метода дистанционной геометрии. 2 + \ sum_k V_k \]

оптимизирован.В приведенном выше уравнении первая сумма проходит по всем парам атомов в молекуле, где \ (d_ {ij} \) — межатомные расстояния, а \ (c_ {ij} \) — элементы матрицы ограничений соответственно; они получены из параметров силового поля MMFF94. Когда атомы (i, j) являются связаны или являются первым и последним атомами в валентном угле, верхняя и нижняя границы одинаковы и принимаются за соответствующие расстояния равновесного силового поля. Когда атомы (i, j) — первый и последний атомы торсионного угла, нижняя граница соответствует цис-конфигурации и верхняя граница транс-конфигурации этих атомов.Наконец, когда атомы (i, j) разделены с более чем 3 связями нижняя граница принимается как сумма радиусов vdW и верхней границы. связаны как сумма длин связей, разделяющих пару. Второе суммирование в уравнение (2) выходит за рамки тетраэдрических ограничений, которые возникают из:

планарность
хиральность
цис-транс-изомерия

Оптимизация функции ошибок (2) приводит к грубому подтверждению.Нет атомов водорода за исключением тех, которые связаны с хиральными атомами, включены в минимизацию функции ошибок. Перед уточнением каждое приблизительное соответствие проверяется на правильность хиральности. Если грубая конформация проходит проверку на хиральность, она уточняется по силовому полю MMFF94. ([Halgren-1996-1], [Halgren-1996-2], [Halgren-1996-3], [Halgren-1996-4], [Halgren-1996-5]). Силы растворителя могут быть включены в этап уточнения с помощью простого континуума модель сольватации (модель Шеффилда [Грант-2007]).+ \)). Для предотвращения возможного кулоновского коллапса в отсутствие стабилизирующего рецептора цвиттерионные молекулы нейтрализуются перед выполнением расчет геометрии расстояния и уточненные конструкции перед записью заново заряжаются. Такой подход значительно улучшает способность OMEGA воспроизводить твердотельные конформации цвиттерионные лиганды.

Этот метод отбора образцов конформаций является полностью общим и может использоваться для получения конформаций. для любой молекулы, независимо от того, содержит ли она большое кольцо или нет.Однако режим «макроцикла» в OMEGA имеет был специально разработан и параметризован для хорошей работы на макроциклах, поэтому его производительность на линейных и малых кольцевых молекулах хуже, чем «классический» OMEGA .

Подходы к расширению кольца для синтеза макроциклов

Макроциклы — привлекательный класс молекул для использования в биологическом скрининге. В то время как молекулы меньшего размера использовались для связывания в активных центрах ферментов и других белковых карманах, более крупные молекулы, такие как макроциклы, могут быть полезны для воздействия на белок-белковые взаимодействия с участием больших площадей поверхности.

Кроме того, потенциальное разнообразие общих трехмерных структур, присутствующих в библиотеке макроциклов, усиливается тем фактом, что конформация может быть изменена стратегическими изменениями в образцах заместителей и стереохимии.

В целевом синтезе макроциклических природных продуктов преобладают стратегии макроциклизации, которые часто требуют специальной разработки условий реакции, протекают с умеренными выходами и чувствительны к структуре заместителей в кольце.Поскольку ориентированный на разнообразие синтез требует эффективных реакций, которые являются общими для большого разнообразия субстратов, расширение цикла является привлекательной альтернативной стратегией для синтеза библиотек макроциклов и средних колец.

Эффективность этого подхода для синтезов, ориентированных на разнообразие, может быть увеличена, если расширение кольца с расщеплением связей выполняется в сочетании со связью, образующей строительный блок, в реакции «обмена связями».Примеры реакций обмена связями включают нуклеофильное замещение, карбонильное присоединение-отщепление, трансэтерификацию, метатезис олефинов и тандемное циклоприсоединение-циклореверсию. Мы изучаем ряд путей расширения кольца с обменом связями в макроциклы для применения в синтезе, ориентированном на разнообразие.

Публикации

Анализ основных компонентов как инструмент для проектирования библиотек: тематическое исследование, посвященное естественным продуктам, фирменным лекарствам, библиотекам, подобным натуральным продуктам, и библиотекам, подобным лекарствам.
Wenderski, T. A .; Stratton, C.F .; Bauer, R.A .; Копп, Ф .; Tan, D. S. * Methods Mol. Биол. 2015 , 1263 , 225–242.
[Аннотация | PubMed | PMC]

Бегущий по пересеченной местности макроцикл. | Загрузить научную диаграмму

Контекст 1

… однако тренер и спортсмен должны понимать, что тренировка — это комплексный процесс, который объединяет множество факторов, способствующих развитию спортсмена.На рисунке 1 показаны некоторые из этих факторов, влияющих на спортивные результаты. Таким образом, спортивные тренеры, специалисты по силовой и физической подготовке, а также специалисты по спортивной медицине играют важную роль в рамках своих дисциплин, внося свой вклад в развитие спортсмена. Кроме того, управление внешними стрессорами в повседневной жизни спортсмена также является важным компонентом оптимизации результатов. Однако для достижения этой цели обучающие переменные должны быть последовательно интегрированы в течение тренировочного процесса (79).Тренировочный процесс традиционно организован на 3 основных уровня: макроциклы, мезоциклы и микроциклы (79). Макроцикл — это длительный тренировочный цикл, обычно классифицируемый как 12 месяцев тренировок, который состоит из нескольких мезоциклов. Мезоциклы — это периоды тренировок средней продолжительности, которые могут быть сосредоточены на развитии определенных характеристик физической формы в рамках макроцикла. Наконец, каждый мезоцикл состоит из более коротких тренировочных периодов, называемых микроциклами (79). Инструмент, используемый для структурирования каждой фазы обучения в рамках макроцикла, называется «годовым планом обучения» (15).В частности, годовой план — это шаблон долгосрочной тренировки, используемый тренером и спортсменом для разработки и реализации различных этапов тренировки (15). Годовой план тренировок можно разделить на фазы: общая подготовительная фаза, соревновательная фаза, пиковая фаза и активный отдых (Рисунок 2). Для подробного описания каждой фазы читателю предлагается изучить работу Бомпы и Хаффа (15). Чтобы снизить вероятность травм и максимизировать спортивные результаты, специалисты по силовой и физической подготовке должны логично организовать тренировочную адаптацию, чтобы минимизировать утомляемость и выявить технические и фитнес-характеристики (например,g., сила, скорость, выносливость и т. д.) …

Контекст 2

… в большинстве спортивных мероприятий (76) и может различать уровни спортивных результатов (5,6,29). Максимальная выходная мощность и RFD традиционно считались фитнес-характеристиками, которые менее важны для занятий спортом на выносливость. Однако это заблуждение, поскольку есть свидетельства того, что средняя выходная мощность во время гонки на длинные дистанции и максимальная выходная мощность во время финального спринта могут быть критическими факторами, определяющими исход соревнования (56,58,80).Мощность определяется как «скорость выполнения работы» (40) и количественно выражается как мощность 5 сила 3 скорость (55). Следовательно, спортсмен может достичь большей выходной мощности за счет увеличения производства силы или за счет увеличения способности скелетных мышц к сокращению скорости. Однако важно отметить, что скорость укорачивания скелетных мышц ограничена активностью миозиновой АТФазы, которая в конечном итоге определяет скорость циклического перехода через мостик через диссоциацию АТФ (57).Соответственно, это объясняет жизненно важную роль максимальной силы в развитии силы (76). Проще говоря, повышенная способность создавать силу дает спортсмену возможность увеличить выработку силы. Первоначально предложено Stone et al. (78), силу и мощь следует развивать, выполняя 4 различных фазы тренировки: сила-выносливость, базовая сила, сила и мощность (78). Эта модель развития силы и мощности, в дополнение к концепции фазового потенцирования, с тех пор была подтверждена дополнительными доказательствами (30,52,93) и также упоминается как блочная периодизация (38) или система сопряженного секвенирования (90). ).Ранее предлагалась 4-недельная тренировочная фаза, в которой первые 3 недели используются для прогрессивной нагрузки спортсмена, а последняя неделя — в качестве периода разгрузки для модуляции восстановления (15,63,81). Хотя продолжительность фазы зависит от относительной интенсивности тренировок, тренировочного объема, времени сезона, потребностей спортсмена и других внешних факторов. Однако, независимо от продолжительности каждого тренировочного цикла, практикам важно помнить, что скорость ослабления или инволюции тренировочных эффектов, по-видимому, прямо пропорциональна продолжительности тренировочного периода (81, 94).Следовательно, правильная последовательность тренировочных фаз с соответствующей продолжительностью улучшит характеристики физической подготовки по сравнению с предыдущими стадиями тренировки и сделает их более устойчивыми к разрушению. Кроме того, последующая фаза тренировки может быть перенаправлена, чтобы сосредоточиться на другой характеристике физической подготовки, чтобы повысить подготовленность спортсмена и рассеять накопившуюся усталость от предыдущего тренировочного цикла (81). Хотя есть несколько схем, из которых можно выбирать при манипулировании этими переменными, традиционная модель соответствует ранее описанной последовательности развития силы и мощности (79,81).На этапе общей подготовки следует использовать более высокие объемы силовых тренировок для повышения работоспособности и увеличения безжировой массы тела (15). Несмотря на опасения по поводу увеличения массы тела, для многих спортсменов на выносливость этап общей подготовки является одним из немногих периодов годового плана, когда можно добиться небольшого увеличения мышечной гипертрофии. Это, в свою очередь, будет способствовать увеличению максимальной силы и мощности на последующих этапах тренировки. По мере того, как атлет переходит от периода общей подготовки к этапам конкретной подготовки и соревнований в макроцикле, объем силовых тренировок постепенно уменьшается, а интенсивность тренировки возрастает, поскольку сила и мощность становятся, соответственно, основными характеристиками физической подготовки, представляющими интерес (38).Перед кульминационным событием в соревновательном сезоне (например, гонкой чемпионата), фаза пика или спада требует «снижения тренировочной нагрузки в течение переменного периода времени в попытке снизить физиологический и психологический стресс при ежедневных тренировках и оптимизировать производительность »(53). После фазы пика спортсмен переходит в межсезонье с периодом активного отдыха, состоящего из рекреационных мероприятий, в которых интенсивность и объем снижены, а целью является восстановление (81).Выбор подходящих тренировочных объемов и интенсивности на каждой тренировочной фазе жизненно важен для облегчения желаемой физиологической реакции. Для выносливых спортсменов с ограниченным опытом силовых тренировок подходит традиционная модель (79,81). Этим спортсменам следует начать с создания нервно-мышечной базы с помощью силовых тренировок HFLV, а после достижения определенного уровня силы можно приступить к силовым тренировкам LFHV (10). Это подтверждается данными, указывающими на то, что среди хорошо тренированных спортсменов LFHV необходим для дальнейших изменений в высокоскоростном конце кривой сила-скорость (30,77).Таким образом, силовые тренировки HFLV и LFHV являются важными компонентами программы силы и физической подготовки спортсмена на выносливость при условии, что они включены в соответствующее время и в правильной последовательности (Рисунок 2). Однако в отношении спортсменов высокого уровня на выносливость использование традиционной модели с одной фазой пика часто нецелесообразно, поскольку большинство спортсменов будут участвовать в нескольких значимых соревнованиях в течение соревновательного сезона. Соответственно, изменение объема и интенсивности для получения определенных физиологических адаптаций должно совпадать с этим соревновательным графиком (80).В отличие от традиционной модели, после того, как спортсмен завершает фазу пика и соревнуется в ключевом событии сезона, необходимо дальнейшее планирование, чтобы подготовить спортсмена к будущим важным соревнованиям (80,81). В частности, если есть достаточно времени до следующего крупного события, объем силовой тренировки может быть увеличен, чтобы восстановить уровень силы (63,79). И наоборот, если времени недостаточно, объем силовой тренировки следует осторожно увеличивать, чтобы избежать чрезмерной усталости перед следующим соревнованием (63,80,81).При выборе упражнений для конкретных этапов тренировки практикующим и спортсменам важно учитывать перенос тренировочного эффекта. То есть степень адаптации производительности, которая может возникнуть в результате тренировочного упражнения (11,81). Следовательно, выбор упражнений с аналогичными моделями движений и кинетическими параметрами (например, пиковая сила, RFD, ускорение и т. Д.) Приведет к большему переходу на результативность (11). Хотя некоторые спортивные движения на выносливость имеют как замкнутые, так и открытые последовательности кинетических цепей, в таких движениях, как бег, следует отдавать приоритет упражнениям с замкнутыми кинетическими цепями, поскольку предполагается, что они требуют более высокого уровня межмышечной координации (76) и приводят к большему повышению производительности по сравнению с открытые цепные движения (62,75).Основные примеры — традиционные приседания и тяжелая атлетика. Более того, сила приседаний тесно связана со спортивными движениями, которые требуют относительно высокой скорости, большой мощности и RFD (6,18). Упражнения с тяжелой атлетикой и их производные также продемонстрировали значительный перенос тренировок и на такие движения (4,16,37). На практике эти упражнения могут помочь обойти соперника, повысить экономичность движений, увеличить среднюю выходную мощность и спринт на последних 100 м забега (56,58,80).Принимая во внимание важную роль, которую эти упражнения играют в развитии силы и мощности и последующем воздействии на HIEE и LIEE, приседания и тяжелая атлетика должны быть основными в течение всего тренировочного года для спортсменов на выносливость. Предыдущие исследования параллельных тренировок спортсменов на выносливость показывают, что максимальная сила связана с факторами выносливости, и эта связь, вероятно, сильнее для занятий HIEE, чем для LIEE. Силовые тренировки HFLV могут повлиять на увеличение HIEE и LIEE за счет увеличения пиковой силы и RFD.Сообщалось также, что силовые тренировки LFHV вызывают улучшение показателей HIEE и LIEE, однако не все исследования согласны с этим. При рассмотрении результатов исследований, изучающих изменения показателей выносливости и связанных показателей после силовых тренировок, кажется, что одновременные тренировки силы и выносливости HFLV могут обеспечить лучшие результаты по сравнению с тренировками силы и выносливости LFHV для относительно слабых спортсменов, работающих на выносливость. Для спортсменов на выносливость с большим опытом силовых тренировок последовательный подход (например,g., блочно-периодизированная модель) может быть более подходящим, чем попытки улучшить силу, мощность и выносливость одновременно. Ограничение текущего исследования существует в разработке и реализации протоколов обучения. Некоторые исследования, сравнивающие различные методы силовой тренировки, не учитывают различия в силе и тренировочном объеме на выносливость в экспериментальных условиях. Еще одно ограничение, которое учитывается только в нескольких исследованиях, — это добавление силовых тренировок без одновременного уменьшения объема тренировок на выносливость.Практически, если применять его в спортивной среде, это может привести к плохому управлению утомляемостью и повышенному риску синдрома перетренированности. Внедрение годового тренировочного плана, в котором тщательно регулируются параметры выносливости и силовых тренировок, позволит максимизировать спортивные результаты при одновременном снижении риска травм за счет более правильного управления тренировочным объемом. В будущих исследованиях следует изучить эффективность программ мониторинга для определения того, когда следует манипулировать тренировочными переменными в течение макроцикла, и последующего воздействия на показатели выносливости.

Планирование тренировочного процесса. Макроциклы, мезоциклы и микроциклы: что это и зачем?

Виды и общая структура макроциклов

2.3 Микроцикл, мезоцикл, макроцикл и их характеристика. Периодизация спортивных тренировок

Похожие главы из других работ:

1.1 Характеристика ожирения

4.1 Втягивающий микроцикл

4.2 Базовый микроцикл

4.5 Восстановительный микроцикл

2. Общие сведения о виде туризма, характеристика потребительских мотиваций, общая характеристика инфраструктуры данного вида туризма

1.1 Характеристика спорта

2.1 Характеристика туру

3.2 Экономическая характеристика

2.1 Характеристика Албены

1. Характеристика району

ГЛАВА 1. Характеристика ВТО

2.4 Характеристика Дубровника

4.1 Характеристика отелей

1.Характеристика предприятия

Макроцикл — это… Что такое Макроцикл?

Макроциклический эффект

Синтез

История использования

Макроциклические молекулы

Макроциклы в биологии

Категории молекул связанных с этой статьёй

Макроциклические молекулы

Литература

Макроцикл | Сила | Яндекс Дзен

Большая Энциклопедия Нефти и Газа, статья, страница 2

Макроцикл

Macrocycle — обзор | Темы ScienceDirect

2.15.2 Предпосылки

Объяснение макросов, мезо- и микроциклов

Эволюция макроциклов в открытии лекарств: от технологий к лекарствам | Американский фармацевтический обзор

Введение

Макроциклы: развитие технологий

Таблица 1. Избранные компании, занимающиеся технологиями макроциклов, и поставщики библиотек

Макроциклы: проблемы

Макроциклические фармацевтические препараты

Заключение

Ссылки

Макроциклы | Кембридж МедХим Консалтинг

Предварительная организация

Макроциклические пептиды

Физико-химические свойства и фармакокинетика

Биологические цели, решаемые макроциклами

Онкология

Иммуносупрессия

Гепатит C

Протеаза HCV

Элементы управления мышью

— Приложения, vDev build

Подходы к расширению кольца для синтеза макроциклов

Публикации

Бегущий по пересеченной местности макроцикл. | Загрузить научную диаграмму

Ответить Отменить ответ