Коэнзима: Коэнзим Q10 в крови

Коэнзим Q10 в крови

Определение уровня коэнзима Q10 в крови, используемое для оценки баланса этого соединения в организме, а также для контроля за лечением пациентов препаратами коэнзима Q10.

Синонимы русские

Убихинон, кофермент Q.

Синонимы английские

Coenzyme Q, Blood, Vitamin Q10, Ubidecarenone, Ubiquinone.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография.

Единицы измерения

Мг/л (миллиграмм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Коэнзим Q10 (убихинон) – это жирорастворимый витаминоподобный хинон, являющийся одним из основных компонентов дыхательной цепи митохондрий и обеспечивающий энергетический обмен клеток, также он выполняет функции антиоксиданта и стабилизатора мембран клеток.

Его уровень в крови зависит от таких факторов, как концентрация холестерина и триглицеридов, пол, возраст, а также употребление алкоголя. В последнее время дефицит коэнзима Q10 в организме связывают с риском развития гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, нейродегенеративных заболеваниий, а также статинассоциированной миопатии. Его концентрацию определяют для оценки баланса этого соединения в организме, а также при лечении указанных заболеваний с помощью препаратов коэнзима Q10.

Человек способен к самостоятельному синтезу эндогенного коэнзима Q10. Он образуется во всех клетках организма (что нашло отражение в его втором названии – ubiquitous quinone, «вездесущий хинон»), однако наибольшая его концентрация наблюдается в тканях с высоким уровнем энергетического обмена (миокард, головной мозг, печень, почки и поджелудочная железа). Коэнзим Q10 синтезируется из мевалоновой кислоты, также являющейся предшественником холестерина. Q10, поступающий с пищей, вносит гораздо меньший вклад в общий запас этого соединения в организме здорового человека, чем эндогенный убихинон.

Основными источниками алиментарного коэнзима Q10 являются мясо и курица, взрослый мужчина в сутки потребляет около 3-5 мг. Следует отметить, что алиментарный путь поступления коэнзима Q10 играет значительно более важную роль в организме больного человека. В первую очередь это касается заболеваний, в патогенезе которых важны нарушения энергетического обмена. Назначение пероральных препаратов коэнзима Q10 с контролем его концентрации в крови – один из перспективных методов лечения этой группы заболеваний.

При оценке содержания коэнзима Q10 в крови пациентов, принимающих содержащие его препараты, следует учитывать некоторые особенности метаболизма экзогенного убихинона. Коэнзим Q10 медленно реабсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Так, пиковая концентрация около 1 мкг/мл после однократного приема 100 мг коэнзима Q10 наблюдается через 5-10 часов. Концентрация коэнзима Q10 в плазме прямо пропорциональна уровню поступившего коэнзима Q10 в диапазоне низких и средних доз (30-300 мг в сутки).

Его реабсорбция замедляется в диапазоне мегадоз (300-3000 мг в сутки). Диета с высоким содержанием жиров способствует лучшему всасыванию убихинона, при этом применение витамина Е препятствует его всасыванию.

Коэнзим Q10 медленно выводится из организма. Так, время его полувыведения составляет 34 часа. У пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы (вирусные гепатиты, желчнокаменная болезнь) экскреция коэнзима Q10 может быть нарушена.

Наиболее убедительные данные получены в отношении роли коэнзима Q10 в лечении гипертонической болезни. Показано, что назначение препаратов коэнзима Q10 на длительный период связано со снижением уровня артериального давления. Следует отметить, что концентрация коэнзима Q10 в крови, достигаемая при назначении препаратов и необходимая для проявления антигипертензивного эффекта, превышает нормальную концентрацию этого соединения в крови. Терапевтический эффект коэнзима Q10 наблюдается при его уровне в крови 2-3,5 мкг/мл (для сравнения: концентрация коэнзима Q10 в крови человека, не получающего препараты убихинона, колеблется от 0,55 до 1,87 мкг/мл).

Чтобы оценить эффективность лечения препаратами коэнзима Q10, измеряют его концентрацию в крови. Особое значение это исследование имеет при назначении препаратов коэнзима Q10 пациентам с гипертонической болезнью и сочетанной патологией. Это связано с наличием у коэнзима Q10 антикоагуляционного и гипогликемического эффекта, что следует учитывать при совместном назначении коэнзима и варфарина или гипогликемических препаратов.

Другой клинической ситуацией, когда целесообразно контролировать уровень коэнзима Q10 в крови, является лечение болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, митохондриальных энцефаломиопатий и других нейродегенеративных заболеваний. Несмотря на то что препараты коэнзима Q10 – достаточно безопасные соединения, их прием может сопровождаться дозозависимыми побочными эффектами, такими как тошнота, рвота, диарея, нарушения аппетита и дискомфорт в области живота. Эти проявления наиболее характерны для длительного приема мегадоз препаратов. Достигаемая при такой схеме лечения высокая концентрация коэнзима Q10 в крови необходима для поступления этого соединения через гематоэнцефалический барьер в головной мозг.

Результат исследования следует оценивать с учетом дополнительных клинических, лабораторных и инструментальных данных.

Для чего используется исследование?

• Для оценки баланса коэнзима Q10 в организме;
• для контроля за лечением пациентов препаратами коэнзима Q10.

Когда назначается исследование?

• При обследовании пациентов с гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью, нейродегенеративными нарушениями, статинассоциированной миопатией и некоторыми другими заболеваниями;
• при наблюдении пациентов, получающих препараты коэнзима Q10.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0,4 — 1,6 мг/л.

Причины повышения уровня коэнзима Q10:

• лечение препаратами коэнзима Q10;
• заболевания гепатобилиарной системы (вирусные гепатиты, желчнокаменная болезнь).

Причины понижения уровня коэнзима Q10:

• митохондриальные энцефаломиопатии;
• болезнь Паркинсона;
• хорея Хантингтона;
• мигрень;
• гипертоническая болезнь;
• хроническая сердечная недостаточность:
• статинассоциированная миопатия.

Что может влиять на результат?

• Уровень коэнзима Q10 в крови зависит от концентрации холестерина и триглицеридов плазмы, от пола, возраста, а также употребления алкоголя;
• диета с высоким содержанием жиров способствует всасыванию коэнзима Q10;
• заболевания гепатобилиарной системы (вирусные гепатиты, желчнокаменная болезнь) могут приводить к нарушению экскреции коэнзима Q10.

 Скачать пример результата

Важные замечания

• Результат исследования следует оценивать с учетом дополнительных клинических, лабораторных и инструментальных данных;
• для получения точного результата необходимо следовать рекомендациям по подготовке к тесту.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Кардиолог, невролог, диетолог, врач общей практики.

Литература

• Wyman M, Leonard M, Morledge T. Coenzyme Q10: a therapy for hypertension and statin-induced myalgia? Cleve Clin J Med. 2010 Jul;77(7):435-42.
• Rasmussen CB, Glisson JK, Minor DS. Dietary supplements and hypertension: potential benefits and precautions. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012 Jul;14(7):467-71.
• Kizhakekuttu TJ, Widlansky ME. Natural antioxidants and hypertension: promise and challenges. Cardiovasc Ther. 2010 Aug;28(4):e20-32.
• Bonakdar RA, Guarneri E. Coenzyme Q10. Am Fam Physician. 2005 Sep 15;72(6):1065-70.
• Bhagavan HN, Chopra RK. Plasma coenzyme Q10 response to oral ingestion of coenzyme Q10 formulations. Mitochondrion. 2007 Jun;7 Suppl:S78-88.

ПРИМЕНЕНИЕ КОЭНЗИМА Q 10 В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ | Перепонов

1. Ольбинская Л. И., Андрущишина Т. Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий // РМЖ 2001, Т. 9, № 15, с 615–621.

2. Kannel W. B., Dawler T. R., Mac Gee D. L. Perspectives on systolic hypertension: the Framingham Study // Circulation. –1985. – Vol.61. –P.1179–1182.

3. Guidelines Subcommitee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J. Hypertens. 1999; 17: 151–183.

4. Strocchi E., Bossini A., Ranieri G. et al. Efficacy and tolerability of enalapril (20 mg)/hydrochlorothiazide (12.5 mg) combination therapy in essential hypertension // Clin. Ther., 1991; 13 (6): 737– 746.

5. Tatti P., Pahor M., Byington R. P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care, 1998; 21 (4): 597–603.

6. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid– Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)// JAMA, 2002; 288 (23): 2981–2997.

7. Аронов Д. М. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // РМЖ, 2004; том 12, № 15 (215), стр. 905–909.

8. Burke BE, Neuenschwander R, Olson RD. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension // South Med. J., 2001, 91 (11), 1112–1117.

9. Singh RB, Shinde SN, Chopra RK, et al. Effect of coenzyme Q10 on experimental atherosclerosis and chemical composition and quality of atheroma in rabbits // Atherosclerosis, 2000, 148 (2), 275–282.

10. Singh RB, Niaz MA. “Serum concentration of lipoprotein (a) decreases on treatment with hydrsoluble coenzyme Q10 in patients with coronary artery disease: discovery of a new role // Int. J. Cardiol., 1999, 68 (1), 23–29.

11. Singh RB, Neki NS et al. Effect of coenzyme Q10 on risk of atherosclerosis in patients with recent myocardial infarction // Mol.Cll.Biochem., 2003, 264 (1–2), 75–82.

12. Singh RB, Niaz MA, Rastogi SS et al. Effect of hydrosoluble coenzyme Q10 on blood pressures and insulin resistance in hypertensive patients with coronary artery disease // J. Hum.Hypertens., 1999, 13 (3), 203–208.

13. Choy RJ, Deng YM et al. Coenzyme Q (10) supplementation inhibits aortic lipid oxidation but fails to attenuate intimal thickening in balloon-injured New Zealand white rabbits // Free. Radic. Biol. Med., 2003, 1, 35 (3), 300–309.

14. Hodgson JM, Watts GF et al. Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes // Eur.Clin.Nutr., 2002, 56 (11), 1137–1142.

15. Rosenfeldt F, Hilton D, Pepe S, Krum H. Systematic review of effect of coenzyme Q10 in phtysical exercise, hypertension and heart failure // Biofactors, 2003, 18 (1–4), 91–100.

16. Rosenfeldt FL, Pepe S et al. Coenzyme Q10 improves the tolerance of the senescent myocardium to aerobic and ischemic stress: studies in rats and in human atrial tissue // Biofactors, 1999, 9 (2–4), 291–299.

17. Rosenfeldt FL, Pepe S, Linnane A et al. The effects of ageing on the response to cardiac surgery: protective strategies for the ageing myocardium // Biogerontology, 2002, 3 (1–2), 37–40.

18. Rosenfeldt FL, Pepe S, Linnane A, Nagley P et al. Coenzyme Q10 protect the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients // Ann. N. N. Acad.Sci., 2002, 959, 355–359.

19. Crestanello JA, Doliba NM et al. Effect of coenzyme Q10 supplementation on mitochondrial function after myocardial ischemia reperfusion // J. Surg.Res., 2002, 102 (2), 221–228.

20. Langsjoen PH, Langsjoen PH, Folkers K. Isolated diastolic dysfunction of the myocardium and its response to coenzyme Q10 treatment // Clin. Investig., 1993, 71, 140–144.

21. Langsjoen PH, Folkers K et al. Pronounced increase of survival of patients with cardiomyopathy when treated with coenzyme Q10 and conventional therapy // Int.Tissue React., 1990, 12 (3), 163–168.

22. Langsjoen PH, Langsjoen A, Willis R, Folkers K. Treatment of hypertrophic cardiomyopathy with coenzyme Q10 // Mol. Aspects Med., 1997, 18, 145–151.

23. Неart Protection study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet, 2002, 360, 23–33.

24. Langsjoen P, Langsjoen P, Willis R, et al. Treatment of essential hypertension with coenzyme Q10 // Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl: S265–72.

25. Hodgson JM, Watts GF et al. Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled trial in subjects with type 2 diabetes // Eur. Clin. Nutr., 2002, 56 (11), 1137–1142.

26. Ishii N, Senoo-Matsuda N, Miyake K et al. Coenzyme Q10 can prolong C. elegans lifespan by lowering oxidative stress//Mech.Ageing.Dev., 2004, 125 (1), 41–46.

27. Judy WV, Stogsdill WW, Folkers K. Myocardial preservation by therapy with coenzyme Q10 during heart surgery//Clin.Investig, 1993, 71 (8), 155–161.

28. Kishimoto C, Tomioka N, Nakayama Y. et al. Anti-oxidant effects of coenzyme Q10 on experimental viral myocarditis in mice//J. Cardiovasc.Pharmacol., 2003, 42 (5), 588–592.

29. Kuklinski B, Weissenbacher E, Fahnrich A. Coenzyme Q10 and antioxidants in acute myocardial infarction//Mol. Aspects Med., 1994, 15, 143–147.

30. Kwong LK, Kamzalov S, Rebrin I. et al. Effects of coenzyme Q10 administration on its tissue concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat//Free Radic.Biol.Med., 2002, 33 (5), 627–638.

31. Lenaz G, D’Aurelio M, Merlo Pich M et al. Mitochondrial bioenergetics in aging//Biochim.Biophys. Acta, 2000, 1459 (2–3), 397–404.

32. Mortinsen SA. Overview of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of “Q-symbio” – a multinational trial//Biofactors, 2003, 18, 79–89.

33. Тang PH, Miles MV, DeGrauw et al. AHPLC analysis of reduced and oxidised coenzyme Q10 in human plasma//Clin Chem 2001;47:256–265.

Коэнзим Q10 (Убихинон) — описание ингредиента, инструкция по применению, показания и противопоказания

Описание коэнзима Q₁₀

Коэнзим Q₁₀ – это кофермент, антиоксидант, витаминоподобное вещество. Второе название – Ubichinon compositum – переводится с латинского как «вездесущий» либо «всюду присущий». И это неспроста. Убихинон присутствует в каждой клетке человеческого тела и служит «искрой» для образования клеточной энергии.

Постоянное поступление Q₁₀ в организм – жизненная необходимость. Он вырабатывается самим организмом, но с 25 лет активность этого процесса идет на убыль, и уже с этого возраста может наблюдаться дефицит убихинона. Риск его дефицита существенно повышается при преобладании в рационе рафинированной и обработанной пищи.

Биологическая роль коэнзима Q₁₀

В клетках Q₁₀ сосредоточен преимущественно в митохондриях – клеточной энергетической базе. Его основной функцией является преобразование и накопление энергии в виде АТФ – аденозинтрифосфата, универсального источника энергии для всех процессов, протекающих в живых системах.

Если в клетке недостаточно ресурса в виде Q₁₀, протекающие в ней процессы жизнедеятельности замедляются, и ее жизнеспособность понижается. Клетка быстрее погибает. Чем больше таких клеток в определенном месте, тем выраженнее там протекают возрастные изменения. Если это кожа, то на ней образуются морщины, снижается ее способность удерживать влагу, понижается ее эластичность.

Фармакологические свойства

В фармакологии кофермент Q₁₀ ценится за антиоксидантное, антигипоксическое, иммуномодулирующее, регенерирующее действие.

Влияние на организм

Убихинон принимают для замедления процессов старения, в качестве профилактического или вспомогательного лечебного средства при сердечно-сосудистых нарушениях. Он включен в рецептуры некоторых лекарственных препаратов, предназначенных для активизации ослабленного иммунитета.

Кофермент Q₁₀ способен:

• нормализовать давление;
• улучшить эластичность сосудов;
• укрепить сосудистые стенки;
• улучшить работу сердца;
• ускорить реабилитацию после операций и болезней;
• повысить иммунитет;
• укрепить нервную систему;
• улучшить работу внутренних органов;
• растворить холестериновые бляшки.

Пищевые источники коэнзима Q₁₀

Убихинон содержится в бобовых, кроличьем мясе, жирной морской рыбе, шпинате, курином мясе, субпродуктах, яйцах, необработанном рисе. В небольших количествах кофермент присутствует в свежих овощах и фруктах. Вещество разрушается при механической и тепловой обработке.

Внимание! Средняя суточная потребность в коэнзиме Q₁₀ – 15 мг.

Профилактическое и лечебное применение

Для профилактики кофермент Q₁₀ принимают по 40 мг в день. При повышенных физических нагрузках можно повышать дозировку до 200 мг. В лечебных целях пьют по 100–150 мг активного вещества.

Противопоказания и побочные эффекты

Убихинон противопоказано принимать в период беременности и грудного вскармливания. Остальные ограничения относятся не к самому активному веществу, а к вспомогательным компонентам, которые могут присутствовать в препарате.

Внимание! При приеме кофермента могут возникать побочные реакции: признаки гиперчувствительности, изжога, тошнота, диарея, ухудшение аппетита.

Клиническая эффективность коэнзима Q10 (Кудесан) в терапии ишемической болезни сердца у пациентов со стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса | Гончарова

1. Каленикова Е.И. и др. Фармакокинетика коэнзима Q10 // Русский медицинский журнал. 2008. Т. 16, № 5. С. 338–340.

2. Кравцова Л.А., Березницкая В.В., Школьникова М.А. Применение коэнзима Q10 в кардиологической практике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. Т. 52, № 6. С. 51–58.

3. Крылов В.Н., Лукьянова Л.Д., Корягин А.С., Ястребова Е.В. Влияние убихинона-10 на энергетический обмен и пол в миокарде крыс при ишемии // Бюлл. эксперим. биолог. и мед. 2000. Т. 130, № 7. С. 35–38.

4. Ланкин В.З., Капелько В.И., Рууге Э.К., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Коэнзим Q10: физиологическая функция и перспективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы: пособие для врачей. М.: Медпрактика-М, 2008. С. 22.

5. Национальные рекомендации. Кардиоваскулярная профилактика // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение 2. 2011. Т. 10, № 6.

6. Bhagavan H.N., Chorpa R.K. Coenzyme Q10: Absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics // Free Radical Research. 2006. Vol. 40, № 5. Р. 445–453.

7. Marriage B.J. et al. Cofactor treatment improves ATP synthetic capacity in patients with oxidative phosphorylation disorders // Molecular Genetics and Metabolism. 2004. № 81. Р. 263–272.

8. WHO Global InfoBase (http://www.infobase.who.int)

Возможности коэнзима Q10 в составе комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью и его влияние на показатели качества жизни | Сизова

1. Mosterd A., Hoes A.W. Clinical epidemiology of heart failure. Heart. 2007; 93(9): 1137-46. DOI:10.1136/hrt. 2003.025270.

2. Поляков Д.С., Фомин И.В., Валикулова Ф.Ю. и др. Эпидемиологическая программа ЭПОХА – ХСН: декомпенсация хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике (ЭПОХА – Д – ХСН). Сердечная недостаточность. 2016;17(5):299-305. doi: 10.18087/rhfj. 2016.5.2239.

3. Кром И.Л., Еругина М.В., Сазанова Г.Ю. Оценка медицинской помощи в контексте качества жизни больных ишемической болезнью сердца. Фундаментальные исследования. 2015;16:1174-1177.

4. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпи демио логия сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Российский кардиологический журнал. 2012;5(97):6-11.

5. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И. и др. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36 (результаты многоцентрового исследования качества жизни «МИРАЖ»). Научно-практическая ревматология. 2008;46(1):36-48. https://doi. org/10.14412/1995-4484-2008-852.

6. Ware J.Е., Snow К.К., Kosinski М., Gandek В. SF-36 Health Survey. Manuel and Interpretation Guide. Lincoln, RI’. QualityMetric Incorporated. 2000; 150 p.

7. Lahoud R., Brennan D., Cho L. Comparing SF-36 score versus biomarkers to predict mortality in primary cardiac prevention patients. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12):23-36.

8. Кашкина Н.В., Боталов Н.С., Некрасова Ю.Э. Изучение показателей качества жизни у больных ИБС с использованием опросника SF-36. Международный студенческий вестник. 2018;5. URL: http://eduherald.ru/ru/article/ view?id=18667.

9. Маль Г.С., Дудка М.В., Бушуева О.Ю. и др. Изучение показателей качества жизни у больных ИБС с использованием опросника SF-36. Качественная клиническая практика. 2016;2:5256.

10. Афанасьева Е.В. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем. Качественная клиническая практика. 2010;1:56-58.

11. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под ред. акад. РАМН Шевченко Ю.Л. СПб.: ИД «Нева»; М.: «Олма-Пресс Звездный мир», 2007; 320 с.

12. Пономарев Д.С. К вопросу оценки качества жизни у больных с гипертонической болезнью. Международный журнал гуманитарных и естественных наук. 2014;1(3):168-173.

13. Кувшинова Н.Ю. Оценка качества жизни больных ишемической болезнью сердца во взаимосвязи с эмоционально-личностными характеристиками. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2010;3(2):397-401.

Применение коэнзима Q10 в педиатрии | Османов

1. Нарушения клеточного энергообмена у детей. Под ред. В.С. Сухорукова, Е.А. Николаевой. М. 2004. 79 с.

2. Сухоруков В.С. Энергодефициты у детей. М.: Медпрактика–М. 2009. 27 с.

3. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М.: Высшая школа. 1992. 416 с.

4. Drummond R., Fay F. Mitochondria contribute to Ca2+ removal in smooth muscle cells. Pflugers. Arch. 1996; 431 (4): 437–482.

5. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders. Biochim. Biophys. Acta. 1999; 1410 (2): 99–102.

6. Gajewski C.D., Yang L., Eric A. Schon and Giovanni Manfredi. New Insights into the Bioenergetics of Mitochondrial Disorders Using Intracellular ATP Reporters. Molecular Biology of the Cell. 2003; 14: 3628–3635.

7. Аронов Д.М. Что важно знать практическому врачу об убихиноне (коэнзиме Q10). Русский медицинский журнал. 2006, 14 (4): 223–230.

8. Turrens J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J. Physiol. 2003; 552: 335–344.

9. Chen Q., Vazquez E.J., Moghaddas S. et al. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III. J. Biol. Chem. 2003; 278: 36027–36031.

10. Madamanchi N.R., Runge M.S. Mitochondrial Dysfunction in Atherosclerosis. Circ. Res. 2007; 100: 460–473.

11. Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике: теоретические основы и результаты клинических исследований. Русский медицинский журнал. 2009; 17 (18): 1177–1182.

12. Лазебник Л.Б., Хамерики С.Г. Оксидативный стресс в слизистой оболочке желудка: механизмы развития и возможности коррекции. В сб.: Применение антиоксидантов при гастродуоденальной патологиии у детей. М.: Медпрактика–М. 2008. С. 5–19.

13. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А. Митохондриальные болезни. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей. М.: Медицина. 1998. 496 с.

14. Сухоруков В.С., Ключников С.О. Энерготропная терапия в современной педиатрии. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006; 6: 79–87.

15. Сухоруков В.С. Врожденные дисфункции митохондриальных ферментов и их роль в формировании тканевой гипоксии и связанных с ней патологических состояний. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. М.: Истоки. 2004. С. 439–455.

16. Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А. и др. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями. Методические указания № 99/160. М.: МЗ РФ. 2001.

17. Накостенко Т.Н., Ключников С.О., Сухоруков В.С. Коррекция нарушений вегетативного гомеостаза и внутриклеточного энергообмена у часто болеющих детей. Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007; 1.

18. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Review of the literature on major mental disorders in adult patients with mitochondrial diseases. Psychosomatics. 2006; 47: 1–7.

19. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Mitochondrial disfunction in autistic patients with 15q inverted duplication. Ann. Neurol. 2003; 53: 801–804.

20. Ключников С.О., Гнетнева Е.С., Накостенко Т.Н., Сухоруков В.С. Применение кудесана (коэнзима Q10) у часто болеющих детей. Педиатрия. 2007; 86 (2): 80–83.

21. Чугунова О.Л., Сухоруков В.С., Казанцева И.А. и др. Метаболическая коррекция нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неонатальном периоде. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008; 2: 13–18.

22. Захарова И.Н., Скоробогатова Е.В., Коровина Н.А. Применение антиоксидантов при обострении хронического гастродуоденита у детей. В сб.: Применение антиоксидантов при гастродуоденальной патологиии у детей. М.: Медпрактика–М. 2008. С. 5–19.

23. Капелько В.И. Активные формы кислорода, антиоксидаты и профилактика заболеваний сердца. Русский медицинский журнал. 2003; 11 (21): 1185–1188.

Применение убихинона (коэнзима Q) в комплексной терапии сахарного диабета и его сосудистых осложнений | Балаболкин

Распространенность и заболеваемость сахарным диабетом продолжает увеличиваться. Так, по данным экспертов ВОЗ (1999), к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. – 300 млн больных сахарным диабетом, из которых более 90% приходится на больных диабетом 2 типа. Однако реальность заболеваемости сахарным диабетом намного опередила эти прогнозы. Как указывает Z.T. Bloomgarden [1], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн больных сахарным диабетом; 5 млн человек имеют недиагностированные формы диабета, а 41 млн жителей США имеют предиабет. Пере­смотренные на основании реальной заболеваемости сахарным диабетом данные Международной феде­рации диабета [2] по ситуации с эпидемией сахарного диабета были следующими: к 2010 г. число лиц, заболевших диабетом, достигнет 230 млн человек, а к 2025 г. – 334 млн. Тем не менее уже через 3 года после этого Международная федерация диабета [3] была вынуждена провести коррекцию прогноза заболеваемости сахарным диабетом (рис. 1).

Из общего количества больных сахарным диабетом более 90% страдают диабетом 2 типа. Известно, что в патогенезе сахарного диабета 2 типа основное значение принадлежит инсулиновой резистентности и недостаточности функциональной активности β-клеток, приводя как к снижению чувствительности к инсулину тканей-мишеней, так и к уменьшению секреции инсулина, а суммарным эффектом этих двух факторов является гипергликемия, которая, в свою очередь, способствует изменению концентрации и функциональной активности многих биологически активных соединений, усугубляющих функциональную активность различных белков и способствующих экспрес­сии генов, продукты которых становятся активными участниками морфологических изменений в различных тканях, способствуя развитию микро- и макроангиопатий. Гипергликемия является одной из основных причин увеличения количества свободных радикалов и развития окислительного стресса, влияющего, в свою очередь, на основные механизмы патогенеза сосудистых осложнений диабета. Окислительный стресс – состояние, при котором образование свободных радикалов кислорода и азота превышает способность антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, каталаза, глютатион и др. соединения) нейтрализовать и элиминировать свободнорадикальные соединения.

Изучение роли и значимости свободных радикалов в нарушении метаболизма позволило установить, что свободные радикалы кислорода участвуют в патогенезе почти 100 заболеваний, включая сахарный диабет и его сосудистые осложнения. Ниже приведен перечень свободных радикалов, нерадикальных соединений, прооксидантов и антиоксидантов. Установлено, что при этих заболеваниях в мембранах и цитозоле клеток различных тканей выявляется повышенное содержание как свободных радикалов, так и продуктов их свободнорадикального окисления (альдегиды, кетоны, эпоксиды, гидроперекиси, диеновые и триеновые конъюгаты). Исследо­ваниями подтверждено, что источниками образования свободных радикалов кислорода являются шесть путей метаболизма глюкозы, которые представлены на рис. 2.

Таким образом, гипергликемия сопровождается избыточным ауто­окислением глюкозы и активированием обмена сорбитола или полиолового пути метаболизма глюкозы; обмена глюкозамина и повышением образования гексозаминов; избы­точным образованием диацилглицерина с последующей активацией протеинкиназы С; накоплением энедиолов и α-кетоальдегидов; активированием процессов гликирования и избыточным накоплением его конеч­ных продуктов; повышением процессов окислительного фосфорилирования. Следствием активизации всех шести перечисленных метаболических путей обмена глюкозы является повышенное образование свободных радикалов в митохондриях, сопровождающееся нарушением структуры ДНК и активацией поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы.

В митохондриях молекулярный кислород необходим для полного окисления глюкозы и других субстратов при синтезе АТФ (оксидазный путь окисления, рис. 3).

При этом незначительное его количество (от 0,4 до 4%) конвертируется в супероксидный радикал О2–, который при участии супероксиддисмутазы переходит в перекись водорода. При взаимодействии перекисного радикала с жирными кислотами образуются гидроперекиси и новый свободный радикал, осуществляющий новый подобный цикл, создавая тем самым условия для формирования «порочного» круга, приводящего к неконтролируемому увеличению продуктов ПОЛ. В таблице представлен перечень свободных радикалов, нерадикальных соединений, обладающих неспаренным электроном, прооксидантов и антиоксидантов.

Для понимания роли убихинона (коэнзим Q10) в процессах окисления глюкозы и образования свободных радикалов необходимо, хотя бы коротко, остановиться на процессах окисления глюкозы. Около 90% глюкозы, поступающей в клетку, метаболизируется в процессе аэробного гликолиза до СО2 и Н2О, тогда как лишь ее 10% утилизируются в процессе анаэробного гликолиза. В присутствии кислорода конечным продуктом гликолиза является пируват, тогда как в анаэробных условиях – лактат. Образующийся в процессе гликолиза пируват при участии пируватдегидрогеназы поступает в цикл Кребса. Следует отметить, что функциональная активность цикла Кребса и окислительного фосфорилирования осуществляется при наличии кислорода. При гипоксии конечным продуктом гликолиза является лактат. Два фермента – [фосфофруктокиназа (PFK или ФФК) и пируватдегидрогеназа (PDH или ПДГ)] – играют центральную роль в регуляции гликолиза и окисления глюкозы. Основная функциональная роль в контроле гликолиза принадлежит ФФК.

Гликолиз протекает через образование глюкозо-6-фосфата и ряда фосфорилированных интермедиатов, которые образуются в 10 следующих друг за другом стадиях, контролируемых соответствующими ферментами. Конечным этапом гликолиза является образование лактата и 4 молекул аденозинтрифосфата (АТФ).

Митохондриальная дыхательная цепь является основным местом образования АТФ в клетке в процессе окислительного фосфорилирования. Митохондри­альная дыхательная цепь представляет собой инфраструктуру, необходимую для транспорта электронов от восстановленных нуклеотидов до О2. Она состоит из нескольких больших белковых комплексов и двух независимых компонентов убихинона, или коэнзима Q10 (СоQ10), и цито­хрома С. СоQ10 участвует как в перемещении протонов из матрикса к интермитохондриальной мембране, так и является «эссенциальным кофактором» митохондриальных белков, разобщающих окислительное фосфорилирование. Восстановленная форма СоQ10, СоQ10Н2 выполняет важную клеточную антиоксидантную функ­цию, предохраняя липопротеиды мембраны клеток и плазмы крови от свободнорадикального окисления.

Электроны проникают в митохондриальную электронно-транспортную цепь при участии нескольких флавопротеинов. Восстановленные нуклеотиды явля­ются производными цитоплазматических оксидантов, которые перемещаются в митохондриальный матрикс при участии метаболических шунтов, цикла Кребса и ферментов. Электронпереносящими цепями являются флавины, железо-серосодержащие кластеры (железосодержащие белки, не относящиеся к гемам, в которых атомы железа связаны с белками – остатками цистеина), квиноны [коэнзим Q10, убихинон, убиквинон (Q), семиквинон (QH) и убиквинол Qh3], ионы меди и гемы. Суммарной реакцией биологического окисления является: 2Н+1/2O2 ↔ Н2О или NADH+H++1/2О2 → NAD++Н2O.

Восстановительные компоненты в митохондриальной дыхательной цепи представлены четырьмя большими белковыми комплексами. Первый комплекс содержит флавинаденин мононуклеотид (FMN), а три остальных – флавинадениндинуклеотид (FAD). Переносчиками электронов от I и II к III комплексу является коэнзим Q10, а от III к IV комплексу – цитохром С.

Убихинон, или СоQ10, участвует в функционировании 4 ферментативных комплексов, способствуя транспорту электронов в I комплексе от NADH (NADH+H++CoQ10↔NAD++CoQ10h3), и поэтому этот комплекс является NADH-Q-редуктазой. II комплекс является сукцинат-Q-редуктазой; III-Q-цитохром С оксидоредуктазой и IV-цитохром оксидазой.

Повышение образования АТФ в дыхательной цепи митохондрий является одним из компонентов сигнального механизма, с помощью которого информация о повышении уровня глюкозы передается на β-клетки, приводя к повышению высвобождения инсулина с последующим его влиянием на восстановление гомеостаза глюкозы в крови [4, 5]. При этом изменяется соотношение концентрации АТФ/АДФ (повышение концентрации АТФ и уменьшение уровня АДФ способствует снижению открытия АТФ-чувствительных калиевых каналов мембраны β-клеток). Установлено, что комплексирование АДФ с мембраной β-клеток способствует открытию калиевых каналов, тогда как комплексирование АТФ со структурными элементами мембраны сопровождается закрытием последних [6]. Снижение проводимости калиевых каналов сопровождается уменьшением мембранного потенциала β-клеток, что является соответствующим сигналом для открытия вольтаж-чувствительных кальциевых каналов, в результате чего повышается внутриклеточный уровень кальция, приводящий к экзоцитозу инсулина из гранул в межклеточное пространство и затем в центральное кровообращение. Значение участия митохондриальной дыхательной цепи в глюкозо-стимулированной секреции инсулина подтверждено экспериментальными исследованиями. Было установлено, что применение ингибиторов электронного транспорта в митохондриальной дыхательной цепи или ингибиторов активности фермента АТФ-синтазы сопровождается снижением вплоть до полной блокады глюкозо-стимулированной секреции инсулина [7, 8].

Основным механизмом, функционирующим в β-клетках, является глицерол-3 фосфатный цикл, а митохондриальная FAD-зависимая глицерол-3 фосфат дегидрогеназа является скоростьлимитирующим ферментом, наибольшая активность которого имеется в β-клетках по сравнению с клетками других тканей организма [4]. Этот фермент катализирует транспорт двух электронов от глицерол-3 фосфата к флавиновой группе с помощью СоQ10. В β-клетках бо`льшая часть глюкозы утилизируется процессом окисления, а не путем конверсии в лактат. При этом использование глюкозы β-клетками увеличивается почти пропорционально повышения ее концентрации [8]. Увеличение окисления глюкозы сопровождается повышением концентрации внутриклеточного свободного кальция, который, в свою очередь, стимулирует ферментативную активность глицерол-3-дегидрогеназы. Исследо­вания показали, что активность глицерол-3 фосфат дегидрогеназы в островках поджелудочной железы в экспериментальных моделях сахарного диабета 2 типа как у мышей [9], так и у крыс [10] значительно снижена. Почти аналогичная ситуация наблюдается и в островках поджелудочной железы у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа [11]. Снижение экспрессии гена митохондриальной глицерол-3-дегидрогеназы в β-клетках при сахарном диабете, по мнению M. F. McCarty [12], может сопровождаться субоптимальной концентрацией СоQ10 в тканях, что, в свою очередь, снижает активность глицерол-3-дегидрогеназы, а назначение экзогенного СoQ10 в таких случаях будет сопровождаться улучшением функциональной активности β-клеток и состояния углеводного обмена. В этой же работе M. F. McCarty [12] приводит ранее опубликованные японскими исследователями данные о том, что назначение CoQ10 больным сахарным диабетом сопровождалось у них снижением гликемии и уровня кетоновых тел в крови, стимуляцией секреции инсулина и улучшением периферической утилизации глюкозы. У больных сахарным диабетом имеется большая тенденция к развитию недостаточности СоQ10 по сравнению с лицами, не страдающими диабетом [13], которая может быть первичной причиной сниженной глюкозо-стимулированной секреции инсулина. Определенная роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа отводится недостаточности СоQ10, имеющейся при диабете и сопровождающейся ухудшением метаболизма митохондрий [14], а также повышением степени выраженности окислительного стресса [15].

Следует указать, что помимо глюкозотоксичности имеющаяся при сахарном диабете липотоксичность снижает экспрессию в β-клетках генов ферментов, и в частности глюкокиназы и глицерол-3-дегидрогеназы, опосредующих недостаточность глюкозо-стимулированной секреции инсулина [11, 16], особенно в условиях относительной недостаточности у них СоQ10. Это еще раз подтверждает необходимость применения у больных сахарным диабетом 2 типа экзогенного СоQ10 для улучшения функциональной активности β-клеток и состояния углеводного обмена. Данных о применении СоQ10 для лечения больных сахарным диабетом немного. Так, C. B. Andersen и соавт. [17] не выявили у больных сахарным диабетом 1 типа на фоне применения СоQ10 значительного изменения показателей углеводного обмена. В другом исследовании J. G. Eriksson и соавт. [18] провели рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по применению СоQ10 (препарат «Bio-Quinone», по 100 мг 2 раза в день в течение 6 мес). На фоне лечения концентрация СоQ10 в плазме крови повысилась с 1,2±0,21 до 4,0±1,64 мкг/мл (p<0,001), тогда как содержание глюкозы и HbA1c, витамина Е, триглицеридов, общего и холестерина ЛВП практически осталось на базальном уровне. Нормальное содержание СоQ10 в цельной крови, по данным A. Kalen и соавт. (19) и M. Soderberg и соавт. [20], составляет 1,0±0,2 мкг/мл, а при его недостаточности – 0,6±0,2 мкг/мл. Уровень СоQ10 в крови имеет четкую и постоянную тенденцию к снижению, начиная с 40-летнего возраста. Снижение концентрации СоQ10 в крови наблюдается при сердечно-сосудистой недостаточности, причем степень его недостаточности как в крови, так и в сердечной мышце коррелирует со степенью тяжести сердечной недостаточности.

Несмотря на результаты приведенных последних работ, применение СоQ10 в комплексной терапии больных сахарным диабетом остается, по нашему мнению, перспективным. Этот оптимизм основывается на биологической значимости СоQ10 в процессах митохондриальной дыхательной цепи и в снабжении клеток миокарда и других тканей организма энергией. Именно с этой целью еще в 1990 г. S. Greenberg и H. Frishman [21] предложили применение СоQ10 для лечения сердечно-сосудистых, заболеваний нервной системы и болезней периодонта. Известно, что СоQ10 является более мощным антиоксидантом по сравнению с витамином Е и более выражено снижает пероксидацию липопротеидов низкой плотности (ЛНП) у человека по сравнению с витамином Е [22]. Более того, при совместном применении витамин Е и СоQ10 ликвидирует прооксидантный эффект α-токоферола и повышает резистентность ЛНП к металзависимому их окислению [23].

Исследованиями последних лет показано, что СоQ10 улучшает эндотелиальную дисфункцию плечевой артерии у больных сахарным диабетом 2 типа [24]. Проведя плацебо-контролируемое исследование по изучению влияния СоQ10 (суточная доза 200 мг или плацебо в течение 12 нед), G. S. Watts и соавт. [24] установили, что СоQ10 улучшал эндотелиальную функцию артерий и периферическую циркуляцию у дислипидемических больных сахарным диабетом 2 типа. Механизм действия СоQ10, по мнению авторов исследования, включает увеличение высвобождения эндотелиального оксида натрия и/или повышение его активности, как следствие улучшения состояния окислительного стресса в сосудах. Влияние СоQ10 на биодоступность или действие оксида азота может способствовать предупреждению процессов атерогенеза и последующего развития ангиопатий при диабете, и даже не исключается его влияние на уменьшение и обратное развитие сосудистых осложнений. Полученные авторами данные о влиянии СоQ10 на дилатацию артерий, наблюдаемую под влиянием кровотока или дилатацию сосудов, обусловленную влиянием глицерилтринитрата, позволяют рекомендовать терапию СоQ10 совместно с ингибиторами АПФ, рыбьим жиром или гиполипидемическими препаратами, что, по мнению авторов, должно проявляться более выраженными синергическими эффектами.

В рандомизированном исследовании D. A. Playford и соавт. [25] была проведена оценка эффективности СоQ10 в виде монотерапии и в сочетании с фенофибратом. Больные сахарным диабетом 2 типа в сочетании с дислипидемией в течение 12 нед получали фенофибрат по 200 мг в день (20 больных), СоQ10 по 200 мг в день (20 больных), фенофибрат + СоQ10 по 200 мг + 200 мг в день (20 больных) и плацебо (20 больных). У больных на фоне приема фенофибрата отмечалось статистически значимое снижение в сыворотке крови общего холестерина, триглицеридов и фибриногена (р<0,001). Терапия СоQ10 сопровождалась статистически значимым снижением АД и уровня HbA1c (р<0,05), но при этом содержание изопростанов в плазме крови сохранялось практически на исходном уровне. Комбинированное применение фенофибрата + СоQ10 сопровождалось статистически значимым ответом микроциркуляторной функции на ацетилхолин, брадикинин, нитропруссид натрия без статистически значимого изменения в ответ на введение L-NMMA

(NG-monomethyl-L arginine). Монотерапия фенофибратом или СоQ10 статистически значимо не изменяла кровоток. Проведенные исследования показали, что только комбинированная терапия фенофибратом и СоQ10 сопровождается улучшением эндотелиальной и не-эндотелиальной дилатацией сосудов предплечья у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с дислипидемией. Этот эффект, по мнению авторов, обусловлен повышением биодоступности и/или ответа эндотелий-производных релаксирующих факторов, включая оксид азота, а также, возможно, дополнительным влиянием стимуляции пероксисом пролифератора активирующих рецепторов.

Данные об эффективности применения СоQ10 в клинической практике, и в частности у больных сахарным диабетом, неоднозначны. Тем не менее его влияние на состояние углеводного обмена положительное и сопровождается значительным снижением концентрации HbA1c, тогда как его эффекты на уровень гликемии натощак – неоднозначны. По нашему мнению, это незначительное различие в содержании гликемии и гликогемоглобина может быть следствием его антиоксидантной активности, что и проявляется более выраженным снижением уровня HbA1c в крови. Различными исследователями представлены убедительные данные о положительном влиянии СоQ10 на состояние сердечно-сосудистой системы и артериальной гипертензии, которые часто имеют место у больных сахарным диабетом 2 типа. С учетом того, что эндогенный синтез СоQ10 снижается начиная с 40-летнего возраста, его применение в качестве пищевой добавки или лекарственного препарата у больных сахарным диабетом 2 типа не вызывает сомнений.

Помимо этого, СоQ10 отводится важная роль в энергетическом метаболизме β-клеток, функция которых у больных сахарным диабетом 2 типа в различной степени снижена. Поэтому применение СоQ10 может быть рекомендовано больным сахарным диабетом 2 типа, а также больным ожирением и метаболическим синдромом, которые являются «предтечей» сахарного диабета 2 типа. С целью улучшения функ­ционального состояния β-клеток целесообразно его применение с биотином, который является серосодержащим соединением, учас­т­вующим в качестве коэнзима в процессах карбоксилирования. Биотин также повышает экспрессию глюкокиназы в β-клетках, что, естественно, улучшает функциональную активность глицерол-3-дегидрогеназного шунта в β-клетках [26, 27]. Не исключено, что применение биотина и СоQ10 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа будет способствовать также и снижению степени выраженности, а может быть и исчезновению так называемой резистентности β-клеток к сульфонилмочевинным препаратам (вторичная резистентность к сульфонилмочевинным препаратам), что часто наблюдается у больных сахарным диабетом 2 типа при длительном их применении.

Следует иметь в виду, что улучшение функциональной активности β-клеток лучше происходит на фоне снижения массы тела и снижения повышенного уровня свободных жирных кислот в крови. Поэтому обязательными компонентами комплексной терапии сахарного диабета 2 типа должны быть диета и физическая активность, способствующая снижению жирового компонента массы тела.

1. Bloomgarden Z. T, Developments in diabetes and insulin resistance // Diabetes Care — 2006 — Vol. 29 — P. 161-167

2. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 2003

3. International Diabetes Federation: Diabetes Atlas, 2006

4. Malaisse W.J., Glucose-sensing by the pancreatic -cell: the mitochondrial part // Int J Biochem — 1992 — Vol. 24 — P.693-701

5. Newgard C.B., McGarry J.D., Metabolic coupling factors in pancreatic -cell signal transduction // Ann Rev Biochem — 1995 — Vol. 64 — P.689-719

6. Hopkins W.F., Fatherazi S., Peter-Riesch B. et al., Two sites for adeninenucleotide regulation of ATP-sensitive potassium channels in mouse -cells and HIT cells // J Membrane Biol — 1992 — Vol. 129 — P. 287-295

7. MacDonald M.J., Fahien L.A., Insulin release in pancreatic islets by a glycolytic and a Krebs cycle intermediate: contrasting patterns of glyceraldehydes phosphate and succinate // Arch Biochem Biophys — 1990 — Vol. 279 — P. 104-108

8. Sener A., Malaisse W.J., Hexose metabolism in pancreatic islets. Ca2+- dependent activation of the glycerol phosphate shuttle by nutrient secretagogues // J Biol Chem — 1992 — Vol. 267 — P. 13251-13256

9. Sener A., Herberg L., Malaisse W.J., FAD-linked glycerophosphate dehydrogenase deficiency in pancreatic islets of mice with hereditary diabetes // FEBS Lett — 1993 — Vol. 40 — P. 224-227

10. Giroix M.H., Rasschaert J., Bailbe D. et al., Impairment of glycerol phoaphate shuttle in islets from rats with diabetes induced by neonatal streptozocin // Diabetes — 1991 — Vol. 40 — P. 227-232

11. Fernandez-Alvarez J., Conget I., Rasschaert J et al., Enzymatic, metabolic and secretory patterns in human islets of type 2 (non-insulindependent) diabetic patients // Diabetologia — 1994 — Vol. 37 — P. 177-181

12. McCarty M.F., Can correction of sub-optimal coenzyme Q status improve -cell function in type II diabetics? // Medical Hypotheses — 1999 — Vol. 52 — P. 397-400

13. McDonnell M.R., Archbold G.P.R., Plasma ubiquinol/cholesterol ratios in patients requiring dialysis // Clin Chim Acta — 1996 — Vol. 91 — P. 10878-10882

14. DeFronzo R.A., Bonadonna R., Ferrannini E., Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview // Diabetes Care — 1992 — Vol. 15 — P. 318-368

15. Watts G.F., Playford D., Dislipoproteinemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in NIDDM: an hypothesis // Atherosclerosis — 1998 — Vol. 141 — P. 17-31

16. KimY., Iwashita S., Tamura T. et al., Effect of high-fat diet on the gene expression of pancreatic GLUT2 and glucokinase in rats // Biochem Biophys Res Comm — 1996 — Vol. 208 — P. 1092-1098

17. Andersen C.B., henriksen J.E., Hother-Nielsen O. et al., The effect of coenzyme Q10 onblood glucose and insulin requirement in patients with insulin dependent diabetes mellitus // Mol Aspects Med — 1997 — Vol. 18 — Suppl — P. 307-309

18. Eriksson J.G., Forsen T.J., Mortensen S.A., Rohde M., The effect of coenzyme Q10 administration on metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus // BioFactoes — 1999 — Vol. 9 — P. 315-318

19. Kalen A., Appelkvist E.L., Dallner G., Age-related changes in the lipid compositions of rat and human tissues // Lipids — 1989 — Vol. 24 — P. 579-584

20. Soderberg M., Edlund C., Kristensson K., Dallner G., Lipid composition of different regions of the human brain during aging // J Neurochem — 1990 — Vol. 54 — P. 415-423

21. Greenberg S., Frishman H., Co-enzyme Q10; a new drug for cardiovascular disease // J Clin Pharmacol — 1990 — Vol. 30 — P.596-608

22. Stocker R., Bowry V.W., Frei B., Ubiquinol-10 protects human low-density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does -tocopherol // Proc Natl Acad Sci USA — 1991 — Vol. 88 — P. 1646-1650

23. Thomas S.R., Neuzil J., Stocker R., Cosupplementation with coenzymeQ prevents the prooxidant effect of -tocopherol and increase the resistance of LDL to transition metal-dependent oxidation initiation // Arterioscler Thromb Vasc Biol — 1996 — Vol. 16 — P. 687-696

24. Watts G.F., Playford D.A., Croft K.D. et al., Coenzyme Q10 improves endothelial dysfunction of the brachial artery in type II diabetes mellitus // Diabetologia — 2002 — Vol. 45 — P. 420-426

25. Playford D.A., Watts G.F., Croft K.D., Burke V., Combined effect of coenzyme Q10 and fenofibrate on forearm microcirculatory function in type 2 diabetes // Atherosclerosis — 2003 — Vol. 168 — P. 169-179

26. Maebashi M., Makino Y., Furukawa Y. et al., Therapeutic evaluation of the effect of biotin on hyperglycemia in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // J Clin Biochem Nutr — 1993 — Vol. 14 — P. 211-218

27. Bordoni P., Magnaterra R., Rabini R.A. et al., Effect of biotin on glucokinase activity, mRNA expression and insulin release in cultured beta-cells // Acta Diabetol — 1996 — Vol. 33 — P. 154-158

Коферменты

— обзор | Темы ScienceDirect

Фолиевая кислота (фолат)

Фолиевая кислота — это группа родственных соединений, которые действуют как субстраты ферментов во многих метаболических реакциях АК и нуклеотидов. Пищевой фолат всасывается клетками слизистой оболочки кишечника и восстанавливается до своей метаболически активной формы, тетрагидрофолиевой кислоты (Fh5). Fh5 действует как одноуглеродный акцептор или донор, необходимый для синтеза ДНК, и особенно важен на раннем этапе развития плода. Он необходим для превращения гистидина в глутаминовую кислоту.В присутствии витамина B ₁₂ фолиевая кислота необходима для превращения гомоцистеина в метион, тем самым снижая уровень гомоцистеина в плазме, который токсичен для клеток. Фолат также необходим для образования и созревания как красных, так и белых кровяных телец. ²⁸

Фолиевая кислота широко распространена во многих продуктах питания, но наибольшая концентрация содержится в печени, зеленолистных овощах, сушеных бобах, свекле, апельсинах, дыне, кукурузе, сладком картофеле, пшенице и молоке. Некоторое количество фолиевой кислоты может синтезироваться бактериями в кишечном тракте.

Рекомендуемая суточная норма фолиевой кислоты для младенцев составляет от 65 до 80 мкг / день и от 150 до 400 мкг для детей. Для взрослых рекомендуется от 300 до 400 мкг / день; однако женщинам детородного возраста, которые могут забеременеть, рекомендуется от 400 до 600 мкг для предотвращения дефектов нервной трубки (NTD). Исследования показали значительное снижение частоты ДНТ и других врожденных дефектов у женщин, получавших от 400 до 800 мкг фолиевой кислоты в период периконцепции. ⁴⁴

Дефицит фолиевой кислоты приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и наиболее очевиден в клетках с высокой скоростью размножения, таких как красные кровяные тельца, белые кровяные тельца и эпителиальные клетки.Это может происходить из-за недостаточного приема, нарушения всасывания или приема антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Симптомы могут включать усталость, апатию, слабость, головные боли, болезненный язык, диарею, снижение аппетита, потерю веса или раздражительность. Относительно низкий уровень фолиевой кислоты может привести к гомоцистеинемии, которая является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нет известных токсических эффектов при чрезмерном потреблении фолиевой кислоты, но высокое потребление может препятствовать всасыванию цинка и может скрывать признаки пагубной анемии, вызванной дефицитом витамина B ₁₂ .

Коэнзим — определение и примеры

Коэнзим
n., Множественное число: коферменты
[kəʊˈɛnzaɪm]
Определение: небольшая молекула, необходимая ферменту для функционирования
На фотографии: комплекс сукцинатдегидрогеназы с кофакторами, флавином, центрами железо-сера и гем внутри митохондрии Источник: модифицировано Марией Викторией Гонзага, из работ Ричарда Уиллера, CC BY-SA 3.0.

Ферменты могут расщеплять сложные большие молекулы на более простые и более мелкие, они могут объединять небольшие молекулы или атомы с образованием крупных метаболитов.Следовательно, ферменты играют важную роль в биохимической и клеточной организации. Ферменты похожи на катализаторы по своей химической способности ускорять реакции без изменения или потребления. Эти биологические реакции включают перенос карбоксильной группы, гидролиз пептидной связи, разрыв углеродных связей, и превращение веществ в их оптические изомеры . В этих реакциях ферменты могут или не могут функционировать в одиночку, ферментам может потребоваться помощь кофактора .Холофермент или активный фермент представляет собой комплекс, состоящий из двух частей: белковой части или апофермента и кофакторной части. Белковая часть или апофермент не могут функционировать в одиночку и должны активироваться кофактором. Кофактором может быть активатор, которым обычно является катион . Это также может быть органическая молекула сложной структуры, которая упоминается как кофермент . Каталитическая активность ферментов в основном зависит от присутствия небелковых соединений, называемых коферментами .Кофакторы сильно связаны с апоферментами; следовательно, коферменты не могут быть выделены из апоферментов без денатурации ферментных белков.

Коэнзим (определение биологии): молекула, необходимая конкретному ферменту для проведения катализа химической реакции. Многие из них получены из витаминов, особенно из тех, которые представляют собой фосфорилированные производные водорастворимых витаминов. Коферменты участвуют в катализе, когда они связываются с активным участком фермента (называемым апоферментом) и впоследствии образуют активный фермент (называемый холоэнзимом).Хотя коферменты активируют ферменты, они не считаются субстратами реакции. Основная функция кофермента — действовать в качестве промежуточных переносчиков переносимых электронов или функциональных групп в реакции. Примеры коферментов: никотинамидадениндинуклеотид (NAD), никотинамидадениндинукелотид ph фосфат (NADP) и флавинадениндинуклеотид (FAD). Эти три кофермента участвуют в окислении или переносе водорода. Другой — кофермент A (CoA), который участвует в переносе ацильных групп. Сравните: кофактор .

Определение кофермента

Коферменты играют жизненно важную роль в нескольких биохимических путях, таких как расщепление макроэлементов на более мелкие молекулы (катаболизм) или образование новых биологических соединений в организме (анаболизм).

Что такое кофермент? Иногда кофермент упоминается как ко-субстрат , потому что он связывается с ферментом вместе с субстратом в начале химической реакции, и они оставляют фермент измененным в конце реакции.Однако их называют коферментами, потому что они связываются с ферментом раньше других субстратов. Более того, коферменты повторно превращаются другими ферментами, обнаруженными в клетке, в их первоначальную форму, чтобы использовать их повторно. Кофермент обычно представляет собой форму активированного витамина, который необходим для биохимических процессов. Коферменты образуют комплексы с ферментами. Эти комплексы превращают питательные вещества в полезные формы энергии. Они производят биомолекулы, которые считаются основой нашей жизни.

Некоторые питательные вещества действуют как кофакторы и коферменты.Другие разрушаются с помощью коферментов. Следовательно, важно поддерживать потребление микроэлементов с пищей для производства энергии, необходимой для жизни.

Ферменты, которым для функционирования требуется присутствие коферментов, не смогут поддерживать нормальные метаболические процессы или поддерживать активность естественных биохимических процессов, которые поддерживают нормальные функции клетки активированными, такие как рост клеток, дифференциация, деление и ремонт.
Кроме того, коферменты поддерживают целостность некоторых регуляторных белков и структур гормонов.

Некоторые витамины действуют как коферменты, участвующие в биохимических процессах, таких как катаболизм, анаболизм и выработка энергии. Витамины A и K — это два жирорастворимых витамина, которые действуют как коферменты или кофакторы, в то время как все водорастворимые ферменты могут действовать как кофакторы или коферменты. Помимо действия в качестве кофакторов, витамины играют решающую роль в нескольких жизненно важных процессах, таких как выработка гормонов, целостность коллагена в костях, свертывание крови и правильное зрение.

Рис. 1. Кофактор — это небелковое химическое соединение, необходимое для биологической активности белка. Для правильного функционирования многих ферментов необходимы кофакторы. Предоставлено: Pathwayz.org.

Примеры коферментов

Коферменты не являются специфическими для субстратов, вместо этого они действуют как носители для продуктов реакции. Коферменты регенерируются для повторного использования. Важным примером коферментов является никотинамидадениндинуклеотид (НАД), который используется для активации фермента лактодегидрогеназы .

При дегидрировании пирувата до лактата сам НАД восстанавливается путем принятия атома водорода для каталитических реакций, тогда как для некоторых ферментов требуется никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ) фосфат, который также восстанавливается.

Для синтеза стероидов необходим кофермент НАДФ. Восстановленный фермент затем повторно окисляется путем переноса введенного водорода по цепи акцепторов водорода для объединения с молекулярным кислородом с образованием молекулы воды.

НАД + — первая молекула, которая связывается с ферментом, и последняя молекула, которая не связывается с комплексом. Следовательно, это лимитирующая стадия биохимической реакции. Таким образом, он считается коферментом, а не субстратом.

Никотинамидадениндинуклеотид (NAD) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP) помогают ферментам, удаляющим водород (дегидрогеназы), способствовать катаболическому процессу аминокислот, жиров и углеводов, а также ферментам, участвующим в синтез стероидов, жиров и других метаболитов.

Типы коферментов

Некоторые ферменты содержат «встроенный» кофактор , называемый простетическими группами , такими как флавопротеины и некоторые пиридоксин- и биотинсодержащие ферменты . Флавопротеины — это ферменты, содержащие металл. Они переносят атомы водорода в свою простетическую группу из своих коферментов, таких как восстановленный НАД. В таких случаях флавинадениндинуклеотид (FAD), который является производным рибофлавина, действует как простетическая группа, принимая водород.Затем кофермент Q повторно окисляет флавин, чтобы перейти в цепь переноса электронов с образованием молекулы воды. Биотин играет роль в синтезе жирных кислот; следовательно, ожидается, что он будет выполнять функцию гормонов жирных кислот, таких как простагландин.

Есть много других примеров коферментов, участвующих в нескольких биохимических реакциях. Другим примером являются коферменты, которые участвуют в удалении диоксида углерода (декарбоксилирование) из соединения, чтобы помочь в расщеплении углеводов для производства энергии, таких как активная форма витамина B1, тиамин .Другие переносят водород, который используется в реакциях окисления, которые производят энергию из высокоэнергетических питательных веществ. Формы кофермента витамина B12, называемые пиридоксальфосфатом (PLP) и пиридоксаминфосфатом (PMP), действуют как кофакторы примерно для 120 ферментов, например синтетазы, рацемазы, ферменты расщепления, декарбоксилазы, и трансаминазы . PLP и PMP участвуют в процессах метаболизма различных аминокислот.

Коэнзим A необходим для метаболизма жирных кислот, аминокислот, углеводов и других биологических молекул.Он содержит пантотеновую кислоту (PA), которая является формой витамина B. PA также участвует в синтезе жирных кислот в качестве кофактора ацильного белка-носителя . Формы кофермента витамина B12 участвуют в синтезе метионина (аминокислоты).

Биоцитин — кофермент биотина. Он помогает в нескольких реакциях карбоксилирования жирных кислот и аминокислот, облегчая их метаболизм. Кроме того, биоцитин играет роль в образовании мочевины.Коферментная форма фолиевой кислоты несет одноуглеродное звено, необходимое для превращения аминокислоты в пиримидиновые и пуриновые основания, необходимые для образования ДНК и РНК.

Аскорбиновая кислота является кофактором гидроксилаз. Они гидроксилазируют лизин и пролин, чтобы сохранить целостность структуры коллагена; кроме того, они гидроксилазируют холестерины для образования желчных кислот, а также гидроксилируют тирозин с образованием гормона норадреналина .

Альдегидная форма витамина А, ретинол, служит кофактором апопротеинов, обнаруживаемых в глазу.Апопротеины отвечают за зрение при тусклом свете. Они также участвуют в ярком свете и цветовом зрении сетчатки.

Таблица 1: Витамины как примеры коферментов.

3

(ниацин)

(ниацин)

, окисление никотина-динуклеотида, никотин-амид, фолиевая кислота 16 тетрафиловая группа 901 углеродная группа

Водорастворимые витамины	Коэнзим	Коэнзимная функция
витамин B 1 (тиамин)	тиамин пирофосфат	9165000000 0 902 9 реакций рибофлавин)	флавинмононуклеотид или флавинадениндинуклеотид	окислительно-восстановительные реакции с участием двух атомов водорода
витамин B 3 (ниацин)	, окисление никотинамида, динуклеотид,	, окисление никотина-дин-амида,	, окисление никотина-дин-амида,	, окисление никотина-дин-амида,	, окисление никотина-дин-амида реакции с участием гидрид-иона (H-)
витамин B 6 (пиридоксин)	пиридоксальфосфат	разнообразные реакции, включая перенос аминогрупп
витамин B 12 9000ob4 ( аламин)	метилкобаламин или дезоксиаденоксилкобаламин	реакции внутримолекулярной перегруппировки
биотин	биотин	реакции карбоксилирования
фолиевая кислота	пантотеновая кислота	кофермент A	носитель ацильных групп
витамин C (аскорбиновая кислота)	нет	антиоксидант; образование коллагена, белка, обнаруженного в сухожилиях, связках и костях

Кредит: данные Chemistry Libretexts, CC Автор NC-SA

Функции коферментов

Минералы и витамины играют важную роль в анаболическом и катаболическом пути, которые приводят к синтезу биомолекул, таких как липиды, нуклеиновые кислоты, белки и углеводы в качестве коферментов или кофакторов.

• Витамины как коферменты: Форма метаболита витамина А, ретиноевая кислота, действует как регулятор генов, поэтому она очень важна для нормального развития клеток. Витамин К является коферментом для ферментов, которые перемещают группы -CO2 (g-карбоксилазы). Освободившаяся карбоксильная группа связывается с кальцием, этот этап важен для образования остеокальцина, важного белка для ремоделирования костей. Кроме того, он важен для образования протромбина, который играет решающую роль в свертывании крови.

• Минералы как кофакторы и катализаторы: Минералы могут действовать в биологических процессах как кофакторы и катализаторы. Когда минералы действуют как катализаторы, они не интегрируются с ферментом или его субстратом. Однако они ускоряют биохимическую реакцию между ферментом и его субстратом. С другой стороны, когда минералы действуют как кофакторы, они становятся частью фермента или структуры белка, которая необходима для протекания биохимической реакции.Минералы, которые действуют как кофакторы, включают марганец, селен, магний, и молибден. Некоторые минералы, такие как кобальт , йод, кальций, и фосфор , , действуют как кофакторы для определенных неферментативных белков. Другие, такие как медь, цинк, и железо, действуют как кофакторы как неферментативных, так и ферментативных белков.

Дефицит витаминов

В нормальных условиях скорость реакции прямо пропорциональна концентрации фермента.Следовательно, высокая концентрация субстрата и фермента приводит к высокой скорости оборота продукта, подобно катализируемым химическим реакциям, ферментативные реакции обратимы. Однако в нормальных условиях ферментативные реакции протекают только в одном направлении, поскольку продукты регулярно потребляются следующим ферментом на пути биохимических реакций. В случае дефицита витаминов коферменты, необходимые для биохимических реакций, отсутствуют, следовательно, продукты реакции накапливаются в организме и могут привести к обращению реакции вспять.

Попробуйте ответить на приведенный ниже тест, чтобы проверить, что вы узнали о коферменте.

Дополнительная литература

Ссылки

• Кабальеро Б., Труго Л. К. и Финглас П. М. (2003). Энциклопедия пищевых наук и питания. Academic.,
,
• , Дженнингс, И. У. (2014). Витамины в эндокринном обмене. Баттерворт-Хайнеманн.
• Ши Ю., и Ши Ю. (2004). Метаболические ферменты и коферменты в транскрипции — прямая связь между метаболизмом и транскрипцией ?.Тенденции в генетике, 20 (9), 445-452.
• Palmer, T. (2001). Химическая природа ферментного катализа, ферменты: биохимия, биотехнология и клиническая химия. Вестергейт, Англия: Horwood Publishing Limited, Coll House, 191–222.

© BiologyOnline. Контент предоставлен и модерируется редакторами BiologyOnline.

Следующий

Что такое коферменты?

Коэнзимы являются важными компонентами многих метаболических процессов, поддерживающих жизнь на клеточном уровне.

Коферменты имеют решающее значение для митохондриальных метаболических процессов. Кредит изображения: Explode / Shutterstock.com

Что такое коферменты?

Кофермент определяется как органическая молекула, которая связывается с активными центрами определенных ферментов, чтобы способствовать катализу реакции. Более конкретно, коферменты могут действовать как промежуточные переносчики электронов во время этих реакций или переноситься между ферментами в качестве функциональных групп.

Например, во время превращения пирувата в ацетилкофермент A (CoA) несколько коферментов, включая свободный CoA, тиаминпирофосфат (TPP), липоевую кислоту (LA), флавинадениндинуклеотид (FAD), два клеточных окислительно-восстановительных фермента, включая окисленный никотинамид аденин динуклеотид (НАД) и восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) необходимы.

Важные коферменты

Коферменты, которые часто являются витаминами или производными витаминов, поэтому играют решающую роль в регуляции большинства ферментативных активностей. В дополнение к некоторым из вышеупомянутых коферментов, которые участвуют в генерации энергетической молекулы аденозинтрифосфата (АТФ), несколько других коферментов считаются основополагающими для существования всех живых клеток.

Сюда входят два дополнительных окислительно-восстановительных кофермента окисленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ ⁺ ) и его восстановленного аналога НАДФН, а также другие энергетические коферменты, такие как аденозиндифосфат (АДФ) и аденозинмонофосфат (АМФ).

Некоторые коферменты также действуют как антиоксиданты, устраняя активные формы кислорода (ROS), некоторые из которых включают окисленный глутатион (GSSG) и восстановленный глутатион (GSH).

Цикл коферментов и лимонной кислоты

В организме глюкоза необходима для синтеза АТФ, который хранит и передает энергию клеткам по всему телу. Глюкоза может метаболизироваться посредством анаэробного процесса, известного как гликолиз, или аэробного процесса, известного как цикл лимонной кислоты.

Цикл лимонной кислоты. Кредит изображения: VectorMine / Shutterstock.com

Хотя гликолиз не требует поступления кислорода для производства АТФ, эта реакция ограничена по способности собирать значительное количество АТФ, доступного из глюкозы. Для сравнения, цикл лимонной кислоты, который требует поступления кислорода, может производить больше молекул АТФ, чем гликолиз, и, следовательно, обеспечивать больше энергии для поддержки многих метаболических процессов, необходимых для поддержания жизни.

Фактически, цикл лимонной кислоты в сочетании с окислительным фосфорилированием отвечает за производство более 95% энергии, используемой аэробными клетками человека.

Как упоминалось ранее, цикл лимонной кислоты, который также называют циклом Кребса или циклом трикарбоновых кислот (TCA), является центральным для всех метаболических процессов, происходящих в клетке. TCA начинается с конденсации кофермента ацетил-CoA в цитрат. Затем цитрат подвергается дегидратации с образованием цис- аконитата, который затем регидратируется с образованием изоцитрата.

Катализируемый ферментом изоцитратдегидрогеназой, изоцитрат в результате двухступенчатой ​​реакции превращается в α-кетоглутарат. Эти необратимые реакции приводят к образованию НАДН и диоксида углерода (CO ₂ ). После образования а-кетоглутарата он подвергается окислительно-восстановительной реакции с образованием четырехуглеродного соединения, известного как сукцинил-КоА, при одновременном восстановлении NAD ⁺ до NADH.

Сукцинил-КоА затем подвергается энергосберегающей реакции с образованием сукцината, во время которой гуанозиндифосфат (GDP) фосфорилируется до гуанозинтрифосфата (GTP).Как только ГТФ образуется, он легко передает свою концевую фосфатную группу АДФ, чтобы сформировать новую молекулу АТФ.

После образования сукцината фермент сукцинатдегидрогеназа используется для удаления двух молекул водорода из сукцината и образования новой молекулы, известной как фумарат. Образование фумарата позволяет FAD принимать две молекулы водорода, образуя, таким образом, FADH ₂ .

Отсюда FADH ₂ может вступить в изменение транспорта электронов, что приводит к образованию двух новых молекул АТФ.Возвращаясь к циклу лимонной кислоты, фумарат гидратируется с образованием L-малата, который затем подвергается дегидрированию с образованием оксалоацетата.

Реакция окисления-восстановления, отвечающая за образование оксалоацетата, также восстанавливает NAD ⁺ до NADH. Взятые вместе, один цикл лимонной кислоты производит три молекулы НАДН, одну молекулу FADH ₂ , одну молекулу АТФ и две молекулы CO ₂ . Поскольку одна молекула глюкозы образует две молекулы пирувата, каждая из которых подвергнется собственному метаболизму с помощью TCA, производство этих высокоэнергетических продуктов удваивается.Кроме того, богатые энергией молекулы, продуцируемые TCA, имеют решающее значение для последующего производства АТФ через цепь переноса электронов.

Коферменты и болезни

Помимо TCA, в митохондриях происходят другие метаболические процессы, участвующие в запрограммированной гибели клеток, гомеостазе кальция, производстве активных форм кислорода (ROS) и окислительном стрессе. Дисфункция коферментов, а также любых других митохондриальных компонентов может напрямую изменять широкий спектр как анаболических, так и катаболических путей, которые могут способствовать развитию различных болезненных состояний.

Несколько различных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, связаны с измененной динамикой митохондрий. Аналогичным образом, изменения окислительно-восстановительного потенциала митохондрий также участвуют в многочисленных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая гипертрофию сердца, ишемию миокарда, реперфузионное повреждение и гипертензию.

На сегодняшний день имеется ограниченный объем данных, позволяющих коррелировать прямую роль коферментов в этих заболеваниях; однако их важность в регуляции ферментов, которые, как известно, способствуют определенным болезненным состояниям, позволяет исследователям сделать вывод о неизбежном влиянии коферментов на эти состояния здоровья.

Хотя этот недостаток понимания остается, несколько клинических исследований уже показали, что включение определенных методов лечения коферментами может улучшить возникновение положительных результатов при лечении определенных видов рака и других заболеваний. Поскольку проводится все больше исследований для дальнейшего углубления понимания того, какую молекулярную роль играют коферменты в определенных болезненных состояниях, исследователи надеются, что эти усилия могут привести к идентификации новых терапевтических целей.

Источники

• Guarneri, A., ван Беркель, У. Дж. Х. и Пол, К. Э. (2019). Альтернативные коферменты для биокатализа. Текущее мнение в области биотехнологии 60 ; 63-71. DOI: 10.1016 / j.copbio.2019.01.001.
• Djukovic, D., Raftery, D., & Gowda, N. (2020). Глава 16 — Масс-спектрометрия и ЯМР-спектроскопия на основе количественной метаболомики. Протеомные и метаболические подходы к открытию биомаркеров 2 ^nd ed; 289-311. DOI: 10.1016 / B978-0-12-818607-7.00016-5.
• Тапа, М., & Даллманн, Г. (2020). Роль коферментов в метаболизме рака. Семинары по клеточной биологии и биологии развития 98 ; 44-53. DOI: 10.1016 / j.semcdb.2019.05.027.s
• Хаддад А., Мохиуддин СС. Биохимия, цикл лимонной кислоты. [Обновлено 23 мая 2020 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2020 Янв. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541072/.

Дополнительная литература

Повышенный синтез кофермента, связанный с долголетием, может бороться с болезнями

На протяжении всей истории жизни на Земле существовала потребность в небольших молекулах, называемых нуклеотидами.Длинные цепи нуклеотидов составляют генетический код, а отдельные нуклеотиды передают сигналы или передают энергию. Кроме того, димерная форма нуклеотида, называемая никотинамидадениндинуклеотидом (NAD ⁺ ), выполняет по крайней мере две основные клеточные функции. Во-первых, электроны с высокой энергией перемещаются к ферментативным комплексам, находящимся в органеллах, называемых митохондриями, где их энергия может быть эффективно собрана; второй — в качестве субстрата для ферментов, таких как сиртуины, которые регулируют многие клеточные процессы.В статье Nature , Кацюба и др. ¹ пролили свет на фундаментальный механизм, с помощью которого в клетках поддерживаются правильные уровни NAD ⁺ , и продемонстрировали, как усиление этого пути может повлиять на болезнь.

Проще говоря, доступный пул NAD ⁺ в ячейке регулируется балансом между его генерацией и потреблением. Преобладающий путь образования NAD ⁺ у грызунов основан на рециркуляции молекулы никотинамида (Nam), которая либо попадает в организм, либо высвобождается ферментами, потребляющими NAD ⁺ (рис.1). Существует несколько других маршрутов продукции NAD ⁺ , включая путь синтеза de novo , который начинается с триптофана незаменимой аминокислоты (Trp) ² . Мутации, которые разрушают ферменты, ответственные за превращение Trp в NAD ⁺ , приводят к мультисистемным изменениям развития у людей ³ , демонстрируя важность этого пути de novo .

Рисунок 1 | NAD ⁺ Биосинтез при болезни. Когда кофермент никотинамидадениндинуклеотид (NAD ⁺ ) потребляется ферментами, в качестве продукта реакции образуется никотинамид (Nam). Затем с помощью механизма рециркуляции, называемого спасательным путем, NAD ⁺ может быть регенерирован. Спасение NAM считается преобладающим механизмом для биосинтеза NAD ⁺ , но NAD ⁺ также может генерироваться несколькими другими путями. Одним из них является путь de novo , в котором аминокислота триптофан (Trp) превращается в NAD ⁺ через несколько промежуточных соединений, включая α-амино-β-карбоксимуконат-ε-полуальдегид (ACMS).Этот путь может быть истощен ферментом ACMS-декарбоксилазой (ACMSD), который разлагает ACMS до пиколиновой кислоты (рис.). Кацюба и др. ¹ сообщают, что химическое ингибирование ACMSD повышает уровни NAD ⁺ у мышей и нематодных червей, а также улучшает результаты на мышиных моделях заболеваний печени и почек.

Кацюба и др. намеревался изучить α-амино-β-карбоксимуконат-ε-полуальдегид (ACMS), нестабильный и малоизученный промежуточный продукт пути Trp.ACMS может либо спонтанно превращаться в следующий промежуточный продукт на пути к NAD ⁺ , либо может разрушаться цепочкой ферментов, начиная с декарбоксилазы ACMS (ACMSD). Таким образом, ожидается, что ACMSD ограничит количество NAD ⁺ , полученное посредством синтеза de novo . ACMSD эволюционно консервативен от нематодного червя C. elegans до мышей ⁴ — наблюдение, которое поразительно, потому что до недавнего времени считалось, что нематоды не синтезируют NAD ⁺ de novo .

Авторы ингибировали ген acsd-1 , который кодирует эквивалент ACMSD у нематод. Это ингибирование действительно увеличивало уровни NAD ⁺ . Увеличение NAD ⁺ , как хорошо известно, продлевает продолжительность жизни у червей, и авторы обнаружили, что продолжительность жизни была больше у червей, у которых экспрессия acsd-1 была полностью заблокирована. Более того, предотвращение экспрессии acsd-1 привело к молекулярным ответам, которые были связаны с защитой от старения ^{5 , 6} : повышенная активация фермента сиртуина sir-2.1; усиление митохондриальной функции; и защитная реакция митохондрий на стресс.

У мышей и людей ACMSD наиболее высоко экспрессируется в печени и почках ⁷ , и недавнее исследование показывает, что это основные органы для Trp-зависимого NAD ⁺ поколения ⁸ . Кацюба и др. обнаружил, что ингибирование гена Acmsd увеличивает уровни NAD ⁺ и митохондриальную функцию в культивируемых клетках печени мыши. Поэтому авторы разработали химические ингибиторы ACMSD и проверили, могут ли эти ингибиторы улучшить результаты на мышиных моделях двух заболеваний, связанных со старением: жировой болезни печени, вызванной диетой, и острого повреждения почек.

Более ранняя работа уже описывала положительный эффект увеличения NAD ⁺ в каждой из этих настроек ^{9 , 10} . Данные Кацюбы и коллег подтвердили потенциал терапевтического увеличения NAD ⁺ — лечения их ингибиторами, защищающими от болезней в этих моделях. Результаты также предполагают, что усиление одного только пути синтеза de novo NAD ⁺ достаточно устойчиво для улучшения заболеваний печени и почек, связанных с низкими уровнями NAD ⁺ .Однако для доказательства этого потребуется демонстрация того, что преимущество ингибирования ACMSD происходит от увеличения NAD ⁺ , а не от другого механизма, такого как истощение молекулы пиколиновой кислоты, которая продуцируется ACMSD-опосредованной деградацией ACMS. Если это будет доказано, это открытие согласуется с исследованием ¹¹ , которое идентифицировало другой фермент пути Trp, хинолинатфосфорибозилтрансферазу, как детерминант предрасположенности к острому повреждению почек.

Несколько основных вопросов заслуживают дальнейшего рассмотрения. Например, какое эволюционное давление могло привести к сохранению множества биосинтетических путей к NAD ⁺ ? И почему путь de novo наиболее активен в органах, участвующих в детоксикации организма млекопитающих? Одна привлекательная возможность заключается в том, что печень и почки в большей степени, чем другие органы, подвергаются воздействию токсических стрессоров, которые стимулируют потребление NAD ⁺ . Тот факт, что эти органы экспортируют Nam в остальную часть тела ⁸ , может объяснить некоторые аспекты межорганных метаболических отношений при здоровье и болезни — например, почему у людей с хроническим заболеванием печени часто возникают нарушения функции мозга и сердца.

Ингибиторы ACMSD, разработанные Кацюбой и соавт. свидетельствуют об интересе к использованию аугментации NAD ⁺ в клинике. Прошло почти 20 лет с тех пор, как NAD ⁺ был впервые предложен в качестве определяющего фактора продолжительности жизни ¹² . Но из-за того, что старение настолько сложное, клинически проверяемое определение отсутствует. Испытания по изучению взаимосвязи между увеличением NAD ⁺ и продолжительностью жизни человека потребуют слишком много времени, чтобы быть финансово осуществимым.Если бы, вместо этого, определение старения включало убывающую устойчивость к острым стрессовым факторам, таким как инфекции, травмы или хирургическое вмешательство, тогда клинические испытания модуляторов NAD ⁺ могли бы стать более жизнеспособными. В другом исследовании, недавно использовавшем эту логику, сообщалось об испытании перорального приема нама среди людей, перенесших операцию по шунтированию сердца — инвазивную процедуру, часто выполняемую у пожилых людей и связанную с послеоперационным повреждением почек ¹¹ . Благоприятный эффект увеличения NAD ⁺ на острое повреждение почек, наблюдаемый в этой работе, хотя и является предварительным, освещает трансляционный трек для манипуляции с NAD ⁺ .

Однако пероральное потребление прекурсоров NAD ⁺ может быть неэффективным способом повышения уровней NAD ^{+ 8} , поэтому необходимо рассмотреть более целенаправленные фармакологические подходы. Таким образом, ингибиторы ACMSD, разработанные Кацюбой и его коллегами, являются ценным подтверждением концепции. Учитывая обогащение ферментов пути de novo в почках и печени, эта конкретная стратегия также поднимает интригующую возможность тканеспецифичных манипуляций с NAD ⁺ .

Список состояний, потенциально поддающихся увеличению NAD ⁺ , разнообразен и продолжает расти: от глаукомы ¹³ до нейродегенеративных состояний ¹⁴ и метаболического синдрома ¹⁵ . Совокупность работ с использованием разных подходов — генетика человека ³ , радиохимия ⁸ , сравнительная филогения ¹ и клинические исследования ¹¹ — теперь указывает на то, что путь Trp является одновременно основным привратником уровней NAD ⁺ и цель для медицинского исследования.

Что такое кофермент? (Определение кофермента и кофактора)

Фермент — это макромолекула, катализирующая химическую реакцию. Другими словами, это вызывает неблагоприятную реакцию. Ферменты состоят из более мелких молекул и образуют активную субъединицу. Одна из самых важных частей фермента — это кофермент.

Ключевые выводы: коэнзимы

• Кофермент или косубстрат можно рассматривать как вспомогательную молекулу, которая помогает ферменту катализировать химическую реакцию.
• Для функционирования кофермента требуется присутствие фермента. Сам по себе он не активен.
• Ферменты — это белки, а коферменты — это небольшие небелковые молекулы. Коферменты содержат атом или группу атомов, позволяя ферменту работать.
• Примеры коферментов включают витамины группы В и S-аденозилметионин.

Определение кофермента

Коэнзим — это вещество, которое работает с ферментом, чтобы инициировать или помогать функции фермента.Его можно считать вспомогательной молекулой для биохимической реакции. Коферменты — это небольшие небелковые молекулы, которые обеспечивают место переноса функционирующего фермента. Они являются промежуточными переносчиками атома или группы атомов, позволяя протекать реакции. Коферменты не считаются частью структуры фермента. Иногда их называют косубстратами .

Коферменты не могут функционировать сами по себе и требуют присутствия фермента. Некоторым ферментам требуется несколько коферментов и кофакторов.

Примеры коферментов

Витамины группы B служат в качестве коферментов, необходимых ферментам для образования жиров, углеводов и белков.

Примером невитаминного кофермента является S-аденозилметионин, который переносит метильную группу у бактерий, а также у эукариот и архей.

Коферменты, кофакторы и протезные группы

В некоторых текстах все вспомогательные молекулы, которые связываются с ферментом, рассматриваются как типы кофакторов, в то время как другие делят классы химических веществ на три группы:

• Коферменты представляют собой небелковые органические молекулы, которые слабо связываются с ферментом.Многие (не все) витамины или получены из витаминов. Многие коферменты содержат аденозинмонофосфат (АМФ). Коферменты можно описать как косубстраты или простетические группы.
• Кофакторы представляют собой неорганические вещества или, по крайней мере, небелковые соединения, которые способствуют функционированию фермента за счет увеличения скорости катализа. Обычно кофакторами являются ионы металлов. Некоторые металлические элементы не имеют питательной ценности, но некоторые микроэлементы действуют как кофакторы в биохимических реакциях, включая железо, медь, цинк, магний, кобальт и молибден.Некоторые микроэлементы, которые кажутся важными для питания, не действуют как кофакторы, включая хром, йод и кальций.
• Косубстраты — это коферменты, которые прочно связываются с белком, но в какой-то момент будут высвобождаться и снова связываться.
• Протезные группы — это молекулы-партнеры фермента, которые прочно или ковалентно связываются с ферментом (помните, что коферменты связываются слабо). В то время как косубстраты связываются временно, простетические группы постоянно связываются с белком.Протезные группы помогают белкам связывать другие молекулы, действовать как структурные элементы и действовать как носители заряда. Примером простетической группы является гем в гемоглобине, миоглобине и цитохроме. Железо (Fe), находящееся в центре простетической группы гема, позволяет ему связывать и выделять кислород в легких и тканях соответственно. Витамины также являются примерами простетических групп.

Аргументом в пользу использования термина кофакторы для обозначения всех типов вспомогательных молекул является то, что во многих случаях для функционирования фермента необходимы как органические, так и неорганические компоненты.

К коферментам также относятся несколько связанных терминов:

• Апофермент — это название неактивного фермента, в котором отсутствуют коферменты или кофакторы.
• Холоэнзим — это термин, используемый для описания фермента, который укомплектован своими коферментами и кофакторами.
• Холопротеин — это слово, используемое для обозначения протеина с простетической группой или кофактором.

Кофермент связывается с белковой молекулой (апоферментом) с образованием активного фермента (холофермента).

Источники

• Cox, Michael M .; Lehninger, Albert L .; и Нельсон, Дэвид Л. «Принципы биохимии Ленингера» (3-е изд.). Стоит издателям.
• Фаррелл, Шон О. и Кэмпбелл, Мэри К. «Биохимия» (6-е изд.). Брукс Коул.
• Хасим, Онн. «Коэнзим, кофактор и протезная группа: неоднозначный биохимический жаргон». Биохимическое образование.
• Палмер, Тревор. «Понимание ферментов.»Холстед.
• Sauke, D.J .; Метцлер, Дэвид Э .; и Мецлер, К. «Биохимия: химические реакции живых клеток». (2-е изд.). Harcourt / Academic Press.

Коэнзим A: использование, взаимодействие, механизм действия

905 Недоступно 903 903

UA ацетил-кофермент A синтетаза	Недоступно	Salmonella typhimurium (штамм LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720)
UAcyl-связывающий белок Доступно	Люди
UFormyl-coenzyme A трансфераза	Not Available	Shigella flexneri
UCarnitine O-acetyltransferase	Not Available	UCarnitine-O-acetyltransferase	Not Available	Escherichia coli (штамм K12)
UFormate acetyltransferase 1	Not Available	Escherichia coli (штамм K12)
UMalate synthase G	UMalate synthase G	Недоступно гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза 9016 5	Нет в наличии	Pseudomonas mevalonii
UP Фосфопантетеина аденилилтрансфераза	Недоступно	Shigella flexneri
UHolo- [acyl-9016-протеин-носитель] B 165
UPротеазо-синтаза и споруляционно-отрицательный регуляторный белок PAI 1	Недоступно	Bacillus subtilis (штамм 168)
U-Гентамицин 3′-ацетилтрансфераза	Недоступно	acetransferase	Acetransferaza Недоступно	Escherichia coli (штамм K12)
U3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим A редуктаза	Недоступно	Люди
UFettycid 901 регулятор метаболизма 9016 9016 Sh5 901
U-гистонацетилтрансфераза KAT5	Недоступно	Люди
U2,3,4,5-тетрагидропиридин-2,6-дикарбоксилат N-сукцинилтрансфераза	Неизвестно	UAce	Неизвестный организм	ацетилтрансферазы, цитозольный	Не доступно	Людей
UAcetyl-CoA-ацетилтрансфераза	Не доступно	Зооглея ramigera
UStreptogramin ацетилтрансфераза	Не доступно	Enterococcus faecium
UCitrate синтазов, митохондриальная	Недоступно	Люди
U3-оксоацил- [ацил-белок-носитель] синтаза 3	Недоступно	Escherichia coli (штамм K12)
UFormyl-coenzyme A transferase	Not Available		UFormyl-coenzyme A transferase	Not available	Oxalobacter formigenes
UDihydrolipoyllysine-Остаток ацетилтрансферазы, компонент пируватдегидрогеназного комплекса	Недоступно	Azotobacter vinelandii
UPантотенаткиназа	UA
Кашерихия (штамм LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720)
U Неохарактеризованная N-ацетилтрансфераза YvbK	Недоступно	Bacillus subtilis (штамм 168)
UAminoglycoside1 Nottransfer 901	UAminoglycoside1 Тип 1 Salmonella enteritidis
UAцил-КоА-гидролаза	Нет в наличии	Bacillus cereus (штамм ATCC 14579 / DSM 31)
U Не охарактеризованный ацил-CoA тиоэфирный гидролаза 5165 901 90 CC штамм гриппа Ha16I_07 / DSM 11121 / KW20 / Rd)
U3-оксоацил- [ацил-белок-носитель] синтаза 3	Нет в наличии	Streptomyces lividans
UMycothiol acetyltransferase605	UHistone acetyltransferase KAT2A	Недоступно	Люди
UAцил-CoA гидролаза	Недоступно	Bacillus halodurans (штамм ATCC BAA-125 / DSM 18193 / JERM-7)	UHistone acetyltransferase KAT2B	Not available	Humans
U1,4-Dihydroxy-2-naphthoyl-CoA synthase	Not available	Mycobacterium tuberculosis 9016C Thermitmo	0 9016C Thermitmo
UAминогликозид 2′-N-ацетилтрансфераза	Нет в наличии	Mycobacterium tuberculosis
UAac (6 ‘) — белок Ii	Недоступно	Enterococcus faecium
U4′-фосфопантетеинилтрансфераза sfp 15165 901 U Неохарактеризованный белок	Недоступно	Pseudomonas aeruginosa (штамм ATCC 15692 / PAO1 / 1C / PRS 101 / LMG 12228)
USerine acetyltransferase	Not Available	Hemophilus 9 / RCCI (штамм ATCC	M Haemophilus )
UЦитратсинтаза	Нет в наличии	Антарктическая бактерия DS2-3R
U4-гидроксибензоил-КоА тиоэстераза	Нет в наличии	Arthrobacter sp.
UBифункциональный белок GlmU	Недоступно	Escherichia coli (штамм K12)

Коэнзим А, коалиция белка и окислительно-восстановительная регуляция в клетках млекопитающих | Сделки Биохимического Общества

В разнообразном семействе клеточных кофакторов коэнзим А (КоА) имеет уникальную конструкцию, позволяющую функционировать в различных биохимических процессах. Присутствие высокореакционноспособной тиоловой группы и нуклеотидной части предлагает разнообразие химических реакций и регуляторных взаимодействий.КоА использует их для активации карбонилсодержащих молекул и для производства различных производных тиоэфиров (например, ацетил-КоА, малонил-КоА и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА), которые играют хорошо известную роль в клеточном метаболизме, производстве нейротрансмиттеров и регуляции экспрессия гена. Новая нетрадиционная функция КоА в окислительно-восстановительной регуляции, включающая ковалентное присоединение этого кофермента к клеточным белкам в ответ на окислительный и метаболический стресс, была недавно обнаружена и названа КоАлированием белка (S-тиолирование с помощью КоА или КоАтиолирование).Было обнаружено, что в клетках и тканях млекопитающих в различных экспериментальных условиях происходит коалиция разнообразных белков. Коалирование белков изменяет молекулярную массу, заряд и активность модифицированных белков и предотвращает необратимое переокисление сульфгидрила. Этот обзор подчеркивает роль ключевого метаболического интегратора CoA в окислительно-восстановительной регуляции в клетках млекопитающих и дает представление о текущем состоянии и будущих направлениях развивающейся области коалиции белков.

Коэнзим А (КоА) является основным кофактором всех живых организмов.Он имеет уникальную химическую структуру, которая допускает разнообразие продуктов биохимических реакций и механизмов регуляции. Классический путь биосинтеза КоА включает пять ферментативных стадий, которые являются высококонсервативными от прокариот до эукариот и используют пантотенат (витамин B5), аденозинтрифосфат (АТФ) и цистеин (Рисунок 1A) [1]. Путь инициируется пантотенаткиназой (PANK), которая превращает пантотенат в 4′-фосфопантотенат. 4′-Фосфопантотеноилцистеинсинтаза (PPCS) и фосфопантотеноилцистеиндекарбоксилаза (PPCDC) катализируют образование 4′-фосфопантеноилцистеина и 4′-фосфопантетеина (4′-PP) соответственно.Последние две стадии пути биосинтеза КоА катализируются КоА-синтазой (CoASy), которая обладает двумя ферментативными активностями: 4′-PP-аденилтрансферазой (PPAT) и дефосфо-CoA-киназой (DPCK). Альтернативный путь биосинтеза КоА был недавно открыт в условиях, когда обычный путь de novo нарушен и уровень внутриклеточного КоА значительно снижен [2]. Было высказано предположение, что внутриклеточные пулы КоА могут пополняться за счет разложения внешних источников КоА (диета или культуральная среда) эктонуклеотидпирофосфатазами (ENPP) до 4′-фосфопантетеина (P-PanSH), который затем транспортируется в клетку и включены в путь биосинтеза КоА ниже PPCDC [3].Предлагаемый механизм требует дальнейшей проверки, особенно существования специализированных транспортеров P-PantSH на клеточных мембранах.

Рисунок 1.

Биосинтез и деградация КоА в клетках млекопитающих.

( A ) Показаны обычный de novo и альтернативные пути биосинтеза КоА. ( B ) В деградации КоА участвуют фосфодиэстеразы, фосфатазы и пантетеиназы.

Рисунок 1.

Биосинтез и деградация КоА в клетках млекопитающих.

( A ) Показаны обычный de novo и альтернативные пути биосинтеза КоА. ( B ) В деградации КоА участвуют фосфодиэстеразы, фосфатазы и пантетеиназы.

Биосинтез и гомеостаз КоА контролируются на разных уровнях: транскрипция генов, кодирующих биосинтетические ферменты, регуляция ферментативной активности с помощью механизма обратной связи, сигнальные пути, деградация КоА и взаимопревращение между КоА и его тиоэфирными производными.Было обнаружено, что различные внеклеточные стимулы, такие как питательные вещества, гормоны метаболического гомеостаза, внутриклеточные метаболиты и стресс, регулируют общий уровень КоА в клетках млекопитающих. Он восстанавливается до инсулина, глюкозы, пирувата и жирных кислот, тогда как глюкагон, глюкокортикоиды и окислительный стресс имеют противоположный эффект [4–8]. ПАНК — главный регулятор биосинтеза КоА. У млекопитающих существует четыре изоформы PANK, которые демонстрируют различный паттерн экспрессии, субклеточную локализацию и способ регуляции, что позволяет им ощущать и контролировать уровни производных CoA / CoA в различных клеточных компартментах [9].Экспрессия и активность белков PANK регулируются множеством механизмов. Ингибирование обратной связи тиоэфирами CoA / CoA (в первую очередь, ацетил-КоА) является основным механизмом контроля активности PANK млекопитающих.

Регуляция других ферментов пути биосинтеза КоА, особенно PPCS и PPCDC, менее изучена. Было обнаружено, что активность КоА-синтазы в отношении PPAT и DPCK сильно индуцируется фосфолипидами [10].Идентификация КоА-синтазы в сигнальных комплексах с рибосомной киназой S6 (S6K), фосфатидилинозитол-3-киназой класса 1А (PI3K), киназами семейства Src и энхансером мРНК-декэпирующего белка 4 (EDC4) предполагает регуляцию биосинтеза КоА через пути передачи сигнала. и стрессовая реакция [11–14].

Общее содержание CoA в клетках также контролируется деградацией с участием фосфодиэстераз, фосфатаз и пантетеиназ (рис. 1B) [15].Распад КоА приводит к образованию продуктов, которые являются известными промежуточными продуктами пути биосинтеза. Было обнаружено, что КоА дефосфорилируется в 3′-положении рибозного кольца лизосомальной щелочной фосфатазой, что приводит к образованию дефосфо-КоА [16]. Было показано, что несколько пероксисомальных и митохондриальных нуклеотиддифосфатгидролаз (Nudix) гидролизуют тиоэфиры CoA и ацил-CoA с образованием 3 ‘, 5′-аденозинмононуклеотида и 4’-фосфопантетеина или ацил-фосфопантетеина [17,18].Было обнаружено, что деградация внеклеточного КоА опосредуется ENPP, которая действует как фосфодиэстераза и продуцирует 3 ‘, 5′-АДФ и 4′-фосфопантетеин. При дефосфорилировании 4’-фосфопантетеина фосфатазами образуется пантетеин, который далее разлагается до пантотената и цистеамина под действием пантетеиназ [19] (рис. 1B). Произведенный пантотенат может повторно поступать в биосинтетический путь КоА или выводиться из организма.

Расчетные уровни КоА в клетках и тканях млекопитающих охватывают более чем 10-кратный диапазон.Печень, сердце и коричневая жировая ткань имеют самые высокие уровни КоА, за ними следуют почки и мозг. Пул CoA в значительной степени состоит из CoASH, а ацетил-КоА является крупнейшим компонентом пула ацил-КоА. Субклеточное распределение КоА в клетках млекопитающих отражает разнообразие процессов, в которых он участвует. Концентрация КоА в митохондриях и пероксисомах находится в диапазоне 2–5 и 0,7 мМ, соответственно, тогда как уровни цитозольного и ядерного КоА значительно ниже, в диапазоне от 0.05 до 0,14 мМ [1]. КоА — большая и заряженная молекула, поэтому она должна распределяться по субклеточным органеллам через специальные транспортеры. Транспортеры с высоким сродством для КоА и дефосфо-КоА были идентифицированы на митохондриальных и пероксисомальных мембранах [20,21].

-КоА и его тиоэфирные производные играют важную роль во многих биосинтетических и деградационных путях клеточного метаболизма, аллостерических взаимодействиях и регуляции экспрессии генов.К ним относятся синтез и окисление жирных кислот, цикл Кребса, кетогенез, биосинтез холестерина и ацетилхолина, деградация аминокислот, регуляция экспрессии генов и клеточного метаболизма посредством ацетилирования белка и другие (рис. 2) [1,22,23]. Аномальный биосинтез и гомеостаз КоА и его производных связаны с различными патологиями человека, включая диабет, синдром Рея, рак, дефицит витамина B12 и гипертрофию сердца [24–26]. Генетические исследования на моделях человека и животных показали важность пути биосинтеза КоА для развития и функционирования нервной системы [27,28].Было обнаружено, что мутации в генах PANK2 и COASY человека связаны с дегенеративным заболеванием головного мозга, называемым нейродегенерацией с накоплением железа в мозге (NBIA).

Роль тиоловой группы КоА в производстве и функционировании различных производных тиоэфиров широко изучалась с момента открытия этого кофермента в середине прошлого века. Напротив, вклад тиоловой части КоА в окислительно-восстановительную регуляцию и антиоксидантную защиту еще предстоит установить.

Клетки млекопитающих содержат высокие уровни низкомолекулярных (LMW) тиолов, которые обеспечивают защиту от различных активных форм кислорода, азота и электрофильных форм (ROS, RNS и RES), образующихся внутри клеток в результате неполного восстановления молекулярного кислорода, нарушения регуляции метаболизма. процессы или производятся во время детоксикации ксенобиотических и эндобиотических соединений. Высокие уровни ROS, RNS и RES могут повредить клеточные макромолекулы, включая белки, нуклеиновые кислоты, липиды и углеводы [29].Напротив, низкие уровни реактивных химических соединений могут действовать как вторичные посредники и ключевые регуляторы в передаче сигналов и метаболических путях [30].

В клетках и тканях млекопитающих глутатион (GSH) является наиболее распространенным низкомолекулярным тиолом с концентрациями от 0,5 до 10 мМ [31]. GSH также является наиболее изученным и хорошо охарактеризованным тиолом, который защищает клеточные макромолекулы от окислительного повреждения и детоксифицирует ксенобиотики и токсичные эндогенные продукты, такие как альдегиды, хиноны, эпоксиды или алкилгидропероксиды.Другие биологически релевантные тиолы LMW включают цистеин, гомоцистеин, таурин, липоевую кислоту и КоА [29]. Большое разнообразие структур низкомолекулярных тиолов позволяет им участвовать в разнообразных биохимических реакциях, и неудивительно, что их клеточные функции широко варьируются.

Редокс-функции КоА в клетках млекопитающих в физиологических и патофизиологических условиях изучены недостаточно. Относительно высокий p K _и тиола КоА (∼9.8) при физиологическом pH защищает его от окисления до состояния сульфеновой кислоты (CoASOH) [32]. Чтобы выполнить нуклеофильную атаку, необходимо уменьшить p K _a тиола КоА. Реактивность КоА в клеточных окислительно-восстановительных процессах может быть увеличена за счет образования комплекса с ферментом (ами), который может снижать значение тиола p K _и и способствовать ковалентной модификации клеточных мишеней с помощью КоА, как сообщается для GSH в комплексе с трансферазами глутатиона [33].Фермент (ы), обладающий этой активностью, еще не идентифицирован.

Основная часть КоА в клетках млекопитающих существует в восстановленной (CoASH) и тиостерной (ацил-КоА) формах. Дисульфиды CoA (CoASSCoA) или смешанные дисульфиды с другими LMW тиолами (такими как цистеин и GSH) были идентифицированы в клетках млекопитающих, но их клеточные функции в значительной степени неизвестны. CoASH может окисляться до CoASSCoA in vitro при длительном хранении в водных растворах или в присутствии свободных радикалов.Редокс-потенциал пары CoASH / CoASSCoA при pH 7,0 составляет -234 мВ и сравним с таковым у пары GSH / GSSG (-240 мВ), что означает, что CoA может вносить значительный вклад в электрохимический потенциал внутри клетки [34,35] . У бактерий соотношение CoASH / CoASSCoA поддерживается дисульфидредуктазой CoA, которая использует NADH (никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма) или NADPH для восстановления CoASSCoA до CoASH. Эукариотическая КоА-дисульфидредуктаза еще предстоит идентифицировать. Смешанный дисульфид CoA-GSH (CoASSG) был идентифицирован как почечный вазоконстриктор и, как было установлено, стимулирует пролиферацию культивированных клеток гладких мышц сосудов дозозависимым образом [36].Кроме того, было показано, что CoASSG активирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу и ингибирует РНК-полимеразу [37,38].

О существовании смешанных дисульфидов КоА с остатками цистеина в белках известно много лет. О них сообщалось в нескольких биохимических и кристаллографических исследованиях, а также о ряде модифицированных КоА белков, идентифицированных как ацетил-КоА-ацетилтрансфераза, глутаматдегидрогеназа, флаводоксин, фенолсульфотрансфераза и пероксидный сенсор OhrR (репрессор устойчивости к органическому гидропероксиду) [39–42].Однако степень ковалентной модификации белков с помощью КоА, ее регуляция окислительным и метаболическим стрессом и протеомная идентификация модифицированных КоА белков у прокариот или эукариот до недавнего времени не изучались.

Цистеин — одна из наиболее эволюционно ограниченных аминокислот и наименее часто используемая в протеоме человека [43]. Несмотря на это редкое использование в синтезе белка, остатки цистеина играют важную роль в определении структуры и функции белка, образуя меж- и внутримолекулярные дисульфидные связи, координируя ионы металлов и участвуя в каталитических реакциях.Кроме того, белковые цистеины являются мишенями для многочисленных посттрансляционных модификаций (PTM), которые служат для модуляции активности, регуляторных взаимодействий и локализации различных белков. К ним относятся S-ацилирование, окисление, S-нитрозирование, персульфгидратация и S-тиолирование [44]. Разнообразная функциональность остатков цистеина в белках обусловлена ​​высокой реакционной способностью его сульфгидрильной группы боковой цепи, особенно в биологически окислительной среде. Во время окислительного стресса тиоловая группа цистеина может постепенно окисляться до сульфенового, сульфинового или сульфонового состояния [44].Последняя модификация необратима и может привести к потере функции белка и последующей деградации. Альтернативно, окисление тиолов цистеина до сульфеновой кислоты действует как окислительно-восстановительный переключатель, который способствует образованию смешанных дисульфидов с низкомолекулярными тиолами, защищая чувствительные к белкам тиолы от необратимого избыточного окисления.

В последнее десятилетие протеомные исследования показали, что модификации цистеина, участвующие в окислительно-восстановительной регуляции белков, более широко распространены в биологических системах, чем предполагалось ранее, и оказывают значительное влияние на клеточные процессы, включая клеточную передачу сигналов, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз.Новый способ регуляции окислительно-восстановительного потенциала, включающий ковалентную модификацию клеточных белков с помощью КоА, был недавно открыт совместными усилиями нескольких лабораторий и назван КоАлированием белков [45]. Для обнаружения и характеристики белка CoAlation in vitro , клеточных и животных моделей было разработано несколько исследовательских инструментов и методологий. К ним относятся: (а) моноклональные антитела против КоА, которые специфически распознают КоА в различных иммунологических анализах, включая ELISA, вестерн-блоттинг, иммунопреципитацию и иммуногистохимию; (b) надежная основанная на масс-спектрометрии методология идентификации CoAlated белков; и (c) эффективный анализ in vitro на коалирование [45,46].Анализ коалиции белка в панели первичных и установленных линий клеток, обработанных окислителями, показал, что степень ковалентной модификации белка КоА коррелирует с уровнем этого кофермента в клетках. Это было очевидно продемонстрировано, когда коалирование белка было исследовано в родительских клетках и клетках HEK293, сверхэкспрессирующих PANK1β (избыточная экспрессия PANK1β приводит к увеличению уровня CoASH в ~ 6-8 раз). Кроме того, в сердце крысы, перфузированном 100 мкМ H ₂ O ₂ , наблюдалось обширное коалирование белка.В этой экспериментальной модели паттерны коалирования белка и глутатионилирования белка значительно различались, что позволяет предположить дифференциальное нацеливание цистеиновых тиолов в клеточных белках с помощью CoA и GSH в ответ на окислительный стресс [45].

Также было обнаружено, что коалиция белка

модулируется метаболическим стрессом, вызванным недостатком питательных веществ или перегрузкой. Значительное повышение уровня CoAlated белков наблюдалось в клетках, культивируемых в среде без пирувата и глюкозы, или в печени крысы после голодания в течение 24 часов [45].Кормление крыс диетой с высоким содержанием жиров и сахарозы в течение 1 недели приводило к значительному снижению коалирования белка в печени. Это открытие коррелировало с заметным снижением коалиции белка в печени мышей ob / ob с генетическим ожирением [45].

Обширное коалирование белков, вызванное окислителями и метаболическим стрессом, и разработанная методология позволили идентифицировать более 500 белков, модифицированных КоА, в клетках и тканях млекопитающих [45, неопубликованные наблюдения].Было обнаружено, что подавляющее большинство CoAlated белков являются метаболическими ферментами (более 65%), а также белками, участвующими в реакции на стресс и синтезе белка. Биоинформатический анализ показал, что цистеиновые остатки, модифицированные КоА, часто находятся в функционально и структурно важных участках белков, где они участвуют в широком спектре биологических функций, таких как ферментативный катализ, стабилизация структуры, передача сигнала, связывание металлов, ПТМ и другие.

Значения остатков цистеина p K _a имеют решающее значение в процессах, регулируемых окислительно-восстановительным процессом.При физиологическом pH значения p K _a белковых цистеин-тиолов варьируют от 8,2 до 9,9 для цистеинов, доступных для растворителя, и поэтому обладают низкой способностью к депротонированию [47]. Цистеиновые тиолы в основной трехмерной среде (низкий p K _a ) более восприимчивы к депротонированию и окислению до сульфеновой кислоты в присутствии ROS [48]. Сульфеновая кислота обладает высокой реакционной способностью и поэтому может дополнительно окисляться АФК до сульфинового или сульфонового состояния, если не защищена низкомолекулярными тиолами.Биоинформатический анализ CoAlated пептидов выявил преобладание гидрофобных и положительно заряженных аминокислот, фланкирующих модифицированные цистеины (S. Das et al., Неопубликованные наблюдения). Основываясь на этих результатах и ​​эффективном неферментативном коалиции in vitro и метаболических и сигнальных белков, мы предполагаем, что при окислительном стрессе CoASH может ковалентно модифицировать остатки цистеина в основной аминокислотной среде, поскольку они имеют более низкий p K _a и более высокие скорости реакции с H ₂ O ₂ и другими окисляющими соединениями.

Значительное различие в паттернах CoAlated и глутатионилированных белков в перфузированных H ₂ O ₂ сердцах крыс ясно указывает на то, что различные регуляторные цистеины могут быть специфически нацелены на CoA и GSH в ответ на окислительный стресс. Биоинформатика экспериментально идентифицированных сайтов глутатионилирования выявила присутствие положительно заряженных аминокислот (Arg, His или Lys), фланкирующих модифицированные цистеины [49].Редокс-индуцированное ковалентное присоединение объемного и заряженного КоА к тиоловой группе специфических остатков цистеина, скорее всего, координируется соседними аминокислотами в трехмерной среде, и структурные корреляции и консенсусный мотив идентифицированных сайтов КоАляции еще предстоит определить.

Рисунок 3.

Новые функции коалиции белков в клетках млекопитающих.

( A ) Влияние CoAlation на функцию модифицированных белков.( B ) Редокс-регуляция цикла CoAlation / deCoAlation.

Рисунок 3.

Новые функции белкового коалирования в клетках млекопитающих.

( A ) Влияние CoAlation на функцию модифицированных белков. ( B ) Редокс-регуляция цикла CoAlation / deCoAlation белка.

Какое значение имеет коалирование белка в функции клеток млекопитающих? Разумно предположить, что в нормальных условиях роста КоА функционирует, чтобы производить метаболически активные тиоэфиры, в то время как он может действовать как низкомолекулярный антиоксидант, защищающий цистеин-тиолы белка от необратимого избыточного окисления в клеточной реакции на окислительный и метаболический стресс.

Поддержание баланса между реакциями окисления и восстановления необходимо для ключевых клеточных процессов, таких как рост, пролиферация, дифференциация и выживание. Накапливающиеся данные указывают на то, что нарушение регуляции редокс-чувствительной передачи сигналов и тиол-дисульфидный гомеостаз связаны с различными патологиями человека, включая метаболический синдром, рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания.Коалиция белков — это развивающаяся область исследований, которая может стать неотъемлемой частью определения и регуляции окислительно-восстановительного потенциала в физиологических и патофизиологических условиях.

Понимание того, как клетки млекопитающих воспринимают АФК и координируют последующие биологические реакции, по-прежнему остается серьезной проблемой. Исходные данные о КоАляции белков поднимают фундаментально важный вопрос: каковы молекулярные механизмы КоАлирования / деКоАляции белков? Предлагаемый цикл CoAlation / deCoAlation, регулируемый окислительно-восстановительным процессом, показан на рисунке 3B.Эффективное белковое коалирование in vitro и может быть достигнуто неферментативным механизмом [45]. Однако разумно предположить, что конъюгация КоА с белками цистеин-тиолами может быть усилена ферментативно, как сообщается для GST и глутатионилирования белка. Предварительные исследования в нашей лаборатории показывают, что удаление КоА из ковалентно модифицированных белков опосредуется ферментами. Мы предполагаем, что коалирование белка отменяется действием КоАредоксинов (по аналогии с глутаредоксинами), и их идентичность и специфичность еще предстоит определить.

Мы недавно продемонстрировали, что in vitro CoAlation из S. aureus глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа эффективно защищает каталитический цистеин 151 от необратимого избыточного окисления H ₂ O ₂ (Y. Tsuchiya, неопубликованные наблюдения). Потенциал КоА в качестве физиологического антиоксиданта на клеточных и животных моделях еще предстоит исследовать.

Разработка новых инструментов и методов исследования будет способствовать продвижению исследований коалиции белков. Количественное измерение CoAlated белков в исследованиях протеома и визуализация in situ CoAlated белков в клетках и тканях будут иметь особое значение для продвижения исследований в этой новой области исследований.