Фарестон или тамоксифен что эффективнее: МНОГОГРАННОСТЬ ЭФФЕКТА ПРИ ПРЕДОПУХОЛЕВОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ — Онкология

Отличные результаты применения торемифена и тамоксифена в качестве средств адъювантной терапии при ранних стадиях рака молочной железы | D. Lewis

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365(9472):1687–717.

2. Osborne C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339(22): 1609–18.

3. Kallio S., Kangas L., Blanco G. et al. A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. I. Hormonal effects. Cancer Chemother Pharmacol 1986;17(2): 103–8.

4. Gershanovich M., Garin A., Baltina D. et al. A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res Treat 1997;45(3):251–62.

5. Warri A.M., Huovinen R.L., Laine A.M. et al. Apoptosis in toremifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J Natl Cancer Inst 1993;85(17):1412–8.

6. Hirsimäki P., Aaltonen A., Mäntylä E. et al. Toxicity of antiestrogens. Breast J 2002;8(2):92–6.

7. White I.N. The tamoxifen dilemma. Carcinogenesis 1999;20(7):1153–60.

8. Hayes D.F., Van Zyl J.А., Hacking A. et al. Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer.

J Clin Oncol 1995;13(10):2556–66.

9. Valavaara R. Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res Treat 1990;16 Suppl:S31–5.

10. Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. The sentinel node in breast cancer – a multicenter validation study. N Engl J Med 1998;339(14):941–6.

11. Kangas L., Nieminen A.L., Blanco G. et al. A new triphenylethylene compound, Fc-1157a. Cancer Chemother Pharmacol 1986;17(2):109–13.

12. Holli K., Valavaara R., Blanco G. et al. Safety and efficacy of a randomized trial comparing adjuvant torimefene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2000;18(20):3487–94.

13. International Breast Cancer Study Group; Pagani O., Gelber S., Price K. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: First Results of International Breast Cancer Study Group Trials 12-93 and 14-93. Ann Oncol 2004;15(12):1749–59.

14. Pyrhonen S., Valavaara R., Modig H. et al. Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘nordic’ phase III study. Br J Cancer 1997;76(2):270–7.

15. Milla-Santos A., Milla L., Rallo L., Solano V. Phase III randomized trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependant advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2001;65(2):119–24.

16. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1998;351(9114):1451–67.

17. Jatoi I., Hilsenbeck S.G., Clark G.M., Osborne C.K. Significance of axillary lymph node metastasis in primary breast cancer. J Clin Oncol 1999;17(8):2334–40.

18. Nayfield S.G., Gorin M.B. Tamoxifenassociated eye disease. A review. J Clin Oncol 1996;14(3):1018–26.

19. Holli K.; Finnish Breast Cancer Group. Тamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur J Cancer 2002;38 Suppl 6:S37–8.

20. Carpenter R. Choosing early adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone-sensitive breast cancer: Aromatase inhibitors versus tamoxifen. Eur J Surg Oncol 2008;34(7):746–55.

21. Perez E. Safety profiles of tamoxifen and the aromatase inhibitors in adjuvant therapy of hormone-responsive early breast cancer. Ann Oncol 2007;18 Suppl 8:viii26–35.

22. Desta Z., Ward B.A., Soukhova N.V.,Flockhart D.A. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther 2004;310(3): 1062–75.

23. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 2005;5(1):6–13.

24. Goetz M.P., Knox S.K., Suman V.J. et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2007;101(1):113–21.

25. Berthou F., Dreano Y., Belloc C. et al. Involvement of cytochrome P450 3A enzyme family in the major metabolic pathways of toremifene in human liver microsomes. Biochem Pharmacol 1994;47(10):1883–95.

26. Taras T.L., Wurz G.T., Linares G.R., DeGregorio M.W. Clinical pharmacokinetics of toremifene. Clin Pharmacokinet 2000;39(5):327–34.

Фарестон | OrionPharma

— антиэстрогенный препарат. Это нестероидное производное трифенилэтилена с присоединенным атомом хлора в боковой цепи этилена, что отличает его от ТАМОКСИФЕНА и определяет лучший профиль безопасности. Действуя опосредованно через эндогенные эстрогены, ФАРЕСТОН эффективно блокирует рост опухоли молочной железы.

В опухолевой ткани ФАРЕСТОН конкурентно связывается с рецептором эстрогена. Кроме того, торемифен обладает способностью снижать продукцию пролактина, что также может играть положительную роль при лечении больных раком молочной железы.

При пероральном приеме ФАРЕСТОН  полнотью всасывается и достигает пика концентрации в плазме крови через 4 часа. При дозе 60 мг в день устойчивая концентрация препарата достигается в течение 3-4 недель. Метаболизм ФАРЕСТОН происходит в печени. Он выводится главным образом с желчью и фекалиями. Период полувыведения ФАРЕСТОНА составляет приблизительно 5 дней, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

ФАРЕСТОН

 обладает отличными показателями по безопасности. Атом хлора стабилизирует электронную структуру молекулы и препятствует образованию метаболитов, повреждающих ДНК. Благодаря этому торемифен не обладает мутагенными и тератогенными свойствами и не приводит к развитию гепатоцеллюлярного рака и рака эндометрия.

Торемифен специфично связывается с клеточными рецепторами эстрогена и подавляет синтез ДНК и деление клеток.

ФАРЕСТОН эффективен и при эстрогеннезависимых видах рака.

ФАРЕСТОН эффективен и хорошо переносится при лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузе. При первичной опухоли частота ремиссии составляет 50%. В высоких дозах 

ФАРЕСТОН эффективен также в случаях, когда побочное эндокринное и/или цитостатическое лечение не приносит результатов.

Показания: рак молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде.

Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

Новости онкологии

16.01.2018

Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва

Адъювантная гормональная терапия существенно изменила прогноз больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. При назначении тамоксифена отмечается снижение на 50% частоты рецидива на фоне приема препарата и на 30% в следующие 5 лет после прекращения его приема. Это сопровождается снижением смертности на 30% в течение 15 лет с начала приема тамоксифена. Ингибиторы ароматазы в течение 5 лет обладают еще большим эффектом в сравнении с тамоксифеном, уменьшая риск прогрессирования на 30% за период приема и на 15% риск смерти в первые 10 лет. Однако накопленный опыт показывает, что после прекращения 5-летнего приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных сохраняется риск отсроченного прогрессирования. Это послужило основанием для проведения исследований по увеличению сроков адъювантной гормонотерапии.

Увеличение продолжительности приема тамоксифена было изучено в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях (таблица 1). В исследовании NSABP-14 увеличение продолжительности приема до 10 лет не привело к улучшению отдаленных результатов. В это исследование включались больные с N0, а значит с низким риском прогрессирования, что не позволило выявить потенциально возможную пользу длительного приема тамоксифена. В исследовании ATLAS увеличение продолжительности приема тамоксифена с 5 до 10 лет привело к достоверному снижению риска прогрессирования и смерти. При этом польза от длительного приема тамоксифена становится достоверной отсроченно, только после прекращения 10-летнего приема препарата. Причиной улучшения результатов лечения является уменьшение частоты локальных рецидивов заболевания, возникновения контрлатерального рака молочной железы (профилактический эффект) и незначительное снижение частоты отдаленных метастазов. В обоих исследованиях отмечено снижение частоты и выраженности ишемической болезни сердца, отсутствие увеличения частоты инсультов и тромбоэмболий и увеличение в 2 раза (с 2-3% до 4-5%) частоты возникновения рака эндометрия.

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований
по сравнению продленной и стандартной адъювантной гормонотерапии.

Исследование	Число больных	Лечение	Срок наблюдения после рандомизации	БРВ	OВ
NSABP B-14 [1]	1172	Тамоксифен 5 лет Плацебо 5 лет	7 лет	78% 82%	91% 94%
ATLAS [2]	6846	Тамоксифен 5 лет Плацебо 5 лет	10 лет	78,6%* 74,9%	87,8%* 85%
MA. 17 [3]	1918	Летрозол 5 лет Плацебо 5 лет	5 лет	95%* 91%	93% 94%
NSABP B-42 [4]	3966	Летрозол 5 лет Плацебо 5 лет	7 лет	84,7% 81,3%	Н.Д.
IDEAL [5]	1824	Летрозол 5 лет Летрозол 2,5 года	6,6 года	82% 85,4%	Н.Д.
ABCSG-16 [6]	3482	Анастрозол 5 лет Анастрозол 2 года	5 лет	78% 78%	Н.Д.

* – статистически достоверная разница;
Н.Д. – нет данных.

Ингибиторы ароматазы продемонстрировали большую эффективность в сравнении с тамоксифеном при проведении адъювантной гормонотерапии больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. В связи с этим стало актуальным изучить клиническую эффективность увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы по сравнению со стандартным 5-летним приемом. В таблице 1 приведены результаты исследования по изучению продленной терапии ингибиторами ароматазы. Следует отметить, что только одно исследование MA.17 опубликовано в полном виде, для всех остальных исследований известна только безрецидивная выживаемость и токсичность терапии. В исследовании MA.17 прием летрозола в течение 5 лет после окончания 5-летней терапии тамоксифеном (79% больных) или ингибиторами ароматазы (21%) привел к достоверному снижению безрецидивной выживаемости, не оказав влияния на общую. Отмечено, что основной причиной снижения безрецидивной выживаемости стало уменьшение частоты контрлатерального рака. В исследования NSABP B-42 10-летний прием летрозола не повлиял на частоту прогрессирования заболевания по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена или ингибиторов ароматазы. Анализ токсичности демонстрирует увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и костных переломов на фоне длительного приема препаратов. Риск развития переломов повышается после 7 лет приема ингибиторов ароматазы.

Два исследования посвящены определению оптимальной продолжительности проведения адъювантной гормонотерапии. Дополнительные 5 лет приема были выбраны эмпирически, и остается актуальным сокращение сроков проведения адъювантной терапии для удобства пациентов и уменьшения риска развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL сравнивается дополнительное назначение летрозола в течение 2,5 и 5 лет после ранее проведенной стандартной 5-летней адъювантной терапии. При медиане наблюдения 6,6 года после рандомизации не отмечено разницы в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Длительный прием летрозола сочетался со снижением частоты контрлатерального рака.

В исследовании ABCSG-16 больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и отсутствием амплификации HER2, получавшим адъювантную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет, назначали дополнительный прием анастрозола в течение 2 или 5 лет. В исследование были включены 3484 больные без признаков болезни на момент рандомизации после 5 лет адъювантной терапии. Стратификация проводилась в зависимости от проводимой гормонотерапии в первые 5 лет (тамоксифен или ингибиторы ароматазы). Предварительные результаты, доложенные на прошедшем симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (США) в декабре 2017 года, свидетельствуют, что частота развития прогрессирования заболевания была одинаковой в обеих группах, безрецидивная выживаемость составила 78% и не зависела от вида гормонотерапии в первые 5 лет. Не отмечено разницы в развитии контрлатерального рака молочной железы. В группе длительного приема анастрозола отмечается повышение частоты костных переломов после 3-го года приема. Авторы делают вывод, что увеличение продолжительности адъювантной терапии на 2 года (всего 7 лет) эффективно предотвращает прогрессирование рака молочной железы и предохраняет от развития побочных эффектов, обусловленных длительным приемом ингибиторов ароматазы. Добавление ингибиторов ароматазы в течение 5 лет не дает выигрыша в улучшении отдаленных результатов и сопровождается увеличением побочных эффектов.

Приведенные исследования показывают, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 7-10 лет может приводить к выигрышу в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с 5-летним их назначением. Очевидно, что выигрыш этот отмечается лишь у меньшинства пациенток, в то время как большинство напрасно получают потенциально токсичную терапию со снижением качества жизни. Поэтому важно при обсуждении увеличения продолжительности гормонотерапии оценивать риск дальнейшего прогрессирования после 5 лет адъювантной гормонотерапии у каждой конкретной больной. Этому было посвящено исследование Оксфордской группы EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) [7].

Были обобщены 88 исследований по 5-летнему назначению адъювантной гормонотерапии и оценен риск прогрессирования и смерти в течение 15 (5-20) лет после прекращения приема в зависимости от различных прогностических факторов.

Результаты наблюдения за больными в последующие 15 лет после 5-летнего прекращения гормонотерапии демонстрируют увеличение кумулятивного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Риск прогрессирования и последующей смерти от рака молочной железы напрямую связан с наличием метастазов и их числом в подмышечных лимфоузлах (см. таблицу 2). В первые 5 лет приема гормональных препаратов наблюдается существенное отставание риска смерти от частоты развития прогрессирования заболевания. Однако при наблюдении в течение 20 лет частота смерти от рака молочной железы догоняет частоту рецидивирования и составляет в зависимости от метастатического поражения подмышечных лимфоузлов 15%, 28% и 49%.

Таблица 2. Риск прогрессирования и смерти при проведении гормонотерапии в течение 5 лет.

	Частота рецидивов		Частота смерти
	5-летняя	20-летняя	5-летняя	20-летняя
N0	6%	22%	3%	15%
N1-3	10%	31%	5%	28%
N4-9	22%	52%	12%	49%

Авторы изучили, какие клинические факторы в наибольшей степени определяют риск прогрессирования после прекращения приема гормонов за период 5-20 лет. Оказалось, что, несмотря на то, что на период 5 лет все больные не имели признаков прогрессирования заболевания, размер первичной опухоли и состояние подмышечных лимфоузлов в момент постановки диагноза в наибольшей степени предсказывали риск прогрессирования в последующие после прекращения приема гормональных препаратов годы. Минимальный ежегодный риск прогрессирования менее 1% и кумулятивный в 13% на период 20 лет отмечается у больных с T1N0. С увеличением размера первичной опухоли и числа метастазов в подмышечные лимфоузлы растет как ежегодный, так и кумулятивный риск прогрессирования, достигая максимальных значений 2,8% и 41% при T2N4-9. У больных с T1N0 на частоту прогрессирования оказывала влияние степень дифференцировки, увеличивая его с 10% при высокой степени до 17% при низкой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что после прекращения приема гормональных препаратов в течение 5 лет в последующие годы происходит увеличение риска прогрессирования, степень которого зависит от размера первичной опухоли, наличия и числа метастазов в подмышечных лимфоузлах. Все это оправдывает и объясняет целесообразность увеличения продолжительности приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных с высоким риском прогрессирования. При обсуждении необходимости продолжения гормонотерапии после 5 лет приема исследование EBCTCG помогает оценить риск прогрессирования и принять правильное решение.

Можно ли с большей точностью определить популяцию больных, которым показано проведение продленной адъювантной гормонотерапии? Возможно, использование генетических тестов (например, Oncotype DX или MammaPrint) с лучшей точностью в сравнении со стадией болезни позволит выявить пациентов с высоким риском прогрессирования после 5 лет адъювантной терапии. Но пока отсутствуют результаты таких исследований, практический интерес представляет исследование по изучению циркулирующих опухолевых клеток у больных после 5 лет адъювантной гормонотерапии [8]. В исследование, которое было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2017 году, включались больные раком молочной железы II-III стадий с отсутствием экспрессии HER2, которым проводилась адъювантная химиотерапия с добавлением и без бевацизумаба (исследование E5103). Затем больным с наличием рецепторов стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. У 546 больных без признаков прогрессирования выполняли определение наличия циркулирующих опухолевых клеток в крови методом CELLSEARCH CTC assay в период 4,5-7 лет с момента постановки диагноза.

Оказалось, что циркулирующие опухолевые клетки определяются у 4,8% больных: у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов – 5,1%, при отрицательных рецепторах – 4,3%. При медиане наблюдения 1,6 года после выполнения теста наличие циркулирующих опухолевых клеток увеличивает риск прогрессирования в 20 раз у больных с положительными рецепторами и не влияет на частоту прогрессирования при отрицательных рецепторах. Было показано, что риск прогрессирования в ближайшие 2 года у больных с положительными рецепторами и наличием циркулирующих опухолевых клеток и без них составляет 35% и 2% соответственно. Авторы посчитали полученные результаты неожиданными. Первой неожиданностью было обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных без признаков болезни после 5 лет интенсивной адъювантной химиогормонотерапии. Второй неожиданностью была высокая предсказывающая способность прогрессирования заболевания в случае обнаружения циркулирующих опухолевых клеток только у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. И третья неожиданность – это быстрое прогрессирование болезни в этой группе больных после окончания адъювантной гормонотерапии.

Авторы делают вывод, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в момент окончания 5-летнего приема адъювантной гормонотерапии является четким биомаркером быстрого прогрессирования заболевания в ближайшие годы после ее окончания. Можно предположить, что определение опухолевой ДНК в плазме крови больных после 5-летнего приема гормональной адъювантной терапии также может служить индикатором присутствия микрометастазов и высокого риска прогрессирования. Возможно, именно эти больные выигрывают от увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии, а тест на определение циркулирующих опухолевых клеток или опухолевой ДНК будет обязательным для определения оптимальной продолжительности гормонотерапии. Можно думать, что в группе больных с высоким риском прогрессирования будут найдены более эффективные методы лечения в сравнении с увеличением только продолжительности приема гормональных препаратов. Добавление ингибиторов циклинзависимых киназ приведет не только к повышению эффективности адъювантной гормонотерапии, но и к возможному сокращению сроков ее проведения. Интересным представляется назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных с микрометастазами рака молочной железы после проведения начального этапа гормонотерапии.

Заключение

Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

1. Увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии обладает недостаточной эффективностью, улучшая показатели 10-летней безрецидивной выживаемости на 3-4%. Это обусловлено как резистентностью опухолевых клеток к проводимой более 5 лет гормонотерапии, так и отсутствием селекции больных, которые выигрывают в наибольшей степени от увеличения ее продолжительности.
2. У больных с негативными факторами риска (в первую очередь по распространенности опухолевого процесса) можно рекомендовать следующие варианты продленной гормонотерапии:
1. при первоначальном приеме тамоксифена 5 лет продление можно осуществить за счет дополнительного назначения тамоксифена еще на 5 лет или ингибиторов ароматазы на 2 года;
2. при назначении ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии ее продолжительность должна составлять 5 лет. Проведенные исследования свидетельствуют о возможной пользе увеличения этого срока до 7 лет, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях;
3. при первоначальном приеме тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы в течение еще 2-3-лет можно рекомендовать продление приема ингибиторов до суммарной продолжительности их приема в течение 5 лет.
3. Актуальным является поиск биомаркеров, предсказывающих высокий риск прогрессирования после 5 лет гормонотерапии. Именно в популяции больных с высоким риском прогрессирования следует определить как оптимальную продолжительность адъювантной терапии, так и препараты для ее проведения.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия.

Литература:

1. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than 5 years of tamoxifen for lymph node negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 684-690.
2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen.receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-816.
3. Goss P, Ingle J, Pritchard K, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 209-219.
4. Mamounas P, Bandos H, Lembersky C, et al. A randomized, double blinded, placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with hormone-receptor breast cancer who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor: results from NRG Oncology/NSABP B-42. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-05.
5. Blok E, Kroep J, Meershoek-Klein E, et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the IDEAL-trial (BOOG 2006-05). J. Natl. Cancer Inst. 2018; 110: djx134.
6. Gnant M, Steger G, Greil R, et al. A prospective, randomized, multi-center, phase-III trial of additional 2 years of anastrozole versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy. Results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-01.
7. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 1836-1846.
8. Sparano J, O’Neill A, Alpaugh K, et al. Circulating tumor cells five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS6-03.

Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»
(25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)

тамоксифен или фарестон: oncobudni — LiveJournal

salescsy (salescsy) wrote in oncobudni,
2014-10-26 10:06:00

Category: Стою перед очередной дилеммой: чем продолжить гормонотерапию фарестоном или тамоксифеном? Если кратко: доктор назначила либо тамоксифен суточная доза 20 мг либо фарестон суточная доза 60 мг. Когда меня ставят перед выбором совершенно одинаковых по действию препаратов (так убедила доктор), я, как человек практичный, решила начать с цен. Маркетинг городских аптек показал: месячная доза фарестона (продается только производства Финляндии) минимум 502 грн, тамоксифена — есть украинский за 60 грн, есть производства Австрии за 170 грн. Такой разбег цен опять посеял сомнения: а точно они одинаковые по действию?
Вопрос моим дорогим сообщницам: что вы знаете об этих препаратах и что вам назначают при лечении гормонозависимых опухолей? Чьего производства тамоксифен лучше приобретать? Тут natusy2575 сообщала, что покупает его только в Израиле.

• Ну почему я был таким идиотом?

  Цитата: «Учитывая последние данные о риске радиационного облучения для здоровья человека, количественная оценка риска проводится только в случае…

• рак яичников 3 с стадия.

  привет. меня зовут Камола я с узбекистана. мне 40 лет. хочу рассказать свою историю и посоветоваться. в 2016 году обнаружили кисту в левом яичнике…

• 40 лет, РЯ 3 ст. с метастазами и канцероматозом

  Здравствуйте. Я новенькая. Живу в Украине, замужем, двое сыновей 17 и 10 лет. Диагноз поставили в октябре 2020 года. С тех пор полная циторедукция в…

• Remove all links in selection

  Remove all links in selection

  {{ bubble.options.editMode ? ‘Save’ : ‘Insert’ }}

  {{ bubble.options.editMode ? ‘Save’ : ‘Insert’ }}

Photo

Hint http://pics.livejournal.com/igrick/pic/000r1edq

«Тамоксифен» или «Фарестон»? – meds.is

Сравнение эффективности Тамоксифена и Фарестона

Эффективность у Тамоксифена достотаточно схожа с Фарестоном – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.

Например, если терапевтический эффект у Тамоксифена более выраженный, то при применении Фарестона даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.

Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Тамоксифена и Фарестона примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Сравнение безопасности Тамоксифена и Фарестона

Безопасность препарата включает множество факторов.

При этом у Тамоксифена она достаточно схожа с Фарестоном. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Тамоксифена, также как и у Фарестона мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.

Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Тамоксифена нет никаих рисков при применении, также как и у Фарестона.

Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Тамоксифена и Фарестона.

Сравнение противопоказаний Тамоксифена и Фарестона

Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Тамоксифена достаточно схоже с Фарестоном и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Тамоксифена и Фарестона может быть нежелательным или недопустимым.

Сравнение привыкания у Тамоксифена и Фарестона

Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.

Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Тамоксифена достаточно схоже со аналогичными значения у Фарестона. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Тамоксифена значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Фарестона.

Сравнение побочек Тамоксифена и Фарестона

Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

У Тамоксифена состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Фарестона. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Тамоксифена схоже с Фарестоном: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.

Сравнение удобства применения Тамоксифена и Фарестона

Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.

Удобство применения у Тамоксифена примерно одинаковое с Фарестоном. При этом они не являются достаточно удобными для применения.

Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.

Дата последнего обновления: 2021-01-27 08:05:52

Таргетная терапия — эффективный метод лечения рака молочной железы

Таргетная терапия при раке молочной железы — показания и эффективность

Таргетная терапия при раке молочной железы точечно воздействует на опухолевые клетки, минимально затрагивая здоровые. Для эффективного лечения необходимо верно определить “мишени” на опухоли и назначить лечение, направленное против них. В данной статье собрана основная информация по таргетной терапии рака молочной железы.

С появлением таргетной терапии рака молочной железы процесс лечения стал приближаться к персонализированному, индивидуальному. В отличии от традиционной химиотерапии, таргетные препараты способны воздействовать на рост и деление опухолевых клеток, не затрагивая здоровые. Это помогает избежать серьезных побочных эффектов и токсического воздействия на весь организм.

Будет ли эта статья полезна мужчинам?

Рак молочной (грудной) железы у мужчин диагностируется редко, примерно в 1% случаев. Стоит отметить, что именно потому мужчины даже не предполагают возможности возникновения у них рака молочной железы, они не обращаются к врачу. Это плохо, ведь болезнь намного легче вылечить на ранней стадии. Группы препаратов таргетной терапии, упоминаемые в данной статье, применяются и для лечения мужчин.

«Поломки генов» как причина опухоли

Когда по той или иной причине в гене происходит мутация, начинают синтезироваться неправильные белки. Эти белки дают неправильные команды остальным клеткам. Клетки начинают бесконтрольно делиться, не отмирают, меняют свой вид, функции.

Наследование мутаций

Некоторые мутации являются наследуемыми. В большинстве же случаев мутации человек приобретает в течении жизни. Внутренние системы не успевают починить поломку в гене, случается болезнь. Также возникновение мутаций провоцируют некоторые химические и физические агенты, например радиация, ультрафиолетовое излучение, курение, итд.

Борьба с опухолью лекарственными препаратами

Изначально лечение рака было направлено на остановку роста и деления клеток. Такими препаратами являлись цитостатики. Но у них есть значительный минус — лекарства не разбираются, хорошая это или плохая клетка. Они атакуют все клетки, и страдает весь организм.

Таргетные препараты для лечения опухолей

Таргетные препараты (англ. target – мишень) способны воздействовать на определенные молекулы-мишени, отвечающие за рост, развитие и метастазирование опухоли. Это помогает атаковать только злокачественные клетки, а здоровые не трогать. К сожалению, без комплексного лечения этот метод пока не может привести к полному вылечиванию. Тем не менее, таргетные препараты при раке молочной железы помогают остановить рост опухоли и значительно улучшить прогноз.

Мишени для атаки рака молочной железы

При опухолях разных тканей присутствуют, зачастую, свои личные мишени. В данной статье рассмотрим только мишени рака молочной железы и только самые распространенные.

Антиэстрогены. Закрывая рецепторы к эстрогену…

Важную роль в развитии рака молочной железы играют рецепторы к женскому гормону эстрогену. Когда гормон “касается” этих рецепторов, опухоль начинает стремительно расти и размножаться. Следовательно, если препарат закрывает собой, как колпачок, рецептор, то повышенной стимуляции роста опухоли не происходит. Так работают, например, Тамоксифен и Торемифен (Фарестон®), Фулвестрант (Фазлодекс®).

…и останавливая выработку эстрогена

Мы можем не только блокировать влияние эстрогена на опухоль, но и не давать организму вырабатывать этот гормон в большом количестве. В выработке эстрогена участвует специфический белок ароматаза, поэтому при ее блокировке уровень собственного эстрогена снижается. Так работают препараты “ингибиторы ароматазы” — Летрозол (Фемара®), Анастрозол (Аримидекс®), Экземестан (Аромазин®) . Нет гормона — нет симуляции роста опухоли. До наступления менопаузы, правда, с огромным количеством собственной ароматазы препарат не справится.

Блокаторы роста опухоли

В клетке есть рецепторы, взаимодействие с которыми “давит на газ” и усиливает рост клетки. На некоторых видах рака молочной железы есть рецептор человеческого эпидермального фактора роста — 2 (от англ. human epidermal growth factor receptor 2, сокращенно — Her-2). Заблокировав данный рецептор, мы можем прекратить подачу команды на рост опухоли. Среди таргетных препаратов в эту “мишень” целятся, например, Трастузумаб (Герцептин®), Лапатиниб (Тайверб®) и Тукатиниб (Тукиса®). Her-2, пожалуй, одна из самых известных молекулярных мишеней в истории онкологии.

Блокаторы «питания» опухолей

Для роста и развития опухоль “создает” для себя новые кровеносные сосуды. Этот процесс присутствует и в норме, например при заживлении ран. Опухоль секретирует особые белки — сосудистые эндотелиальные факторы роста (англ. Vascular endothelial growth factor, VEGF). Эти белки взаимодействуют с рецепторами VEGF, которые регулируют рост новых сосудов. Препаратом этой группы является, например, Бевацизумаб (Авастин®, Авегра®). Он связывается с фактором роста и не дает ему подействовать на рецептор. Нет кровеносных сосудов — нет нормального питания клеток опухоли.

Что делать, если эти рецепторы не найдены

Трижды негативный рак молочной железы характеризуется отсутствием распространенных мишеней. Следовательно, распространенным таргетным препаратам не на что «нацелиться». Тем не менее, опухолевыми клетками молочной железы экспрессируется опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала (Tumor-associated calcium signal transducer 2, TACSTD2/Trop-2), который играет важную роль в росте и развитии злокачественной клетки. Недавно одобренный препарат сацитузумаб говитекан (Троделви®) работает против него, что является отличным таргетным препаратом в данной ситуации.

Блокаторы PARP-белка

В опухолевых клетках есть белок поли(АДФ-рибоза)-полимераза (Poly (ADP-ribose) polymerase, PARP), который восстанавливает повреждение ДНК. Этот белок обнаруживается вместе с мутациями генов BRCA1 и 2, которые ассоциированы с особыми наследственными формами рака молочной железы. Блокируя работу PARP, опухолевая клетка теряет возможность восстанавливать повреждения ДНК и погибает. Из этой группы применяются препараты, например, Олапариб (Линпарза®), Талозапариб (Талзенна®). Данные препараты также важны при трижды негативной опухоли молочной железы.

Побочные эффекты таргетных препаратов при раке молочной железы

При соединении с опухолевыми клетками, таргетные препараты неизбежно влияют и на здоровые ткани. Их токсичность ниже препаратов традиционной химиотерапии, но совсем избежать побочных реакций не удается. В то же время, не каждый пациент сталкивается с побочными эффектами. Их выраженность сильно варьируется. Чаще всего встречаются лихорадочные состояния, зуд, тошнота, повышенная утомляемость. О возможных побочных эффектов при каждом конкретном препарате заранее предупредит лечащий врач.

Длительность побочных эффектов

Большинство побочных эффектов таргетной терапии при раке молочной железы уходят по окончании лечения и как только клетки восстановятся. Переносимость зависит от наличия сопутствующих заболеваний.

Как бороться с побочными эффектами

Во-первых, необходимо заранее выяснить, есть ли тяжёлые сопутствующие заболевания. Поражения, например, сердечно-сосудистой, выделительной, кроветворных систем могут усугубиться при начале лечения. Во-вторых, необходимо сразу сообщать врачу о плохом самочувствии. Лечение проходит под контролем специалиста, поэтому есть возможность сразу же оказать помощь. В-третьих, необходимо соблюдать данные рекомендации. Большинство побочных эффектов корректируются простой симптоматической терапией.

Схемы лечения для всех одинаковы?

Еще лет 10-15 назад подбор таргетной терапии рака молочной железы был, скорее, эмпирическим. У врача не было данных о природе конкретного рака у конкретного пациента, не было достаточно доказательных данных о препаратах. Сейчас же врач имеет возможность назначать лечение исходя из конкретного молекулярного строения опухоли и патологических процессов.

Если назначена операция, лечение проводится до или после?

Лечение, проводимое до операции, называется неоадъювантным, а после — адъювантным. До операции нам очень важно остановить рост и распространение опухоли, посмотреть, как рак отвечает на лекарства. После операции терапия позволяет избежать распространения метастазов. Каждая ситуация индивидуальна. Решение о стратегии лечения принимается в каждом случае по разному.

Почему важно определить тип опухоли?

Некоторые виды рака молочной железы имеют уже выше упомянутый рецептор человеческого эпидермального фактора роста — 2 (Her-2), некоторые нет. Деление на Her-2-положительные и -отрицательные опухоли позволяют выбирать специфическое индивидуальное лечение. К сожалению, существует и трижды негативный рак молочной железы, при котором распространенные препараты таргетной терапии слабо эффективны, но достижения науки позволяют и в данном случае находить препарат. Именно для того, чтобы понимать, как на опухоль действовать прицельно, очень важно определить ее подтип.

Противопоказания к применению таргетной терапии

Несмотря на прицельное влияния на опухолевые клетки, ряд препаратов остается токсичным. Так как некоторые из них сильно влияют на сердце и давление, существующие болезни сердечно-сосудистой системы могут быть противопоказанием. Тяжелые проблемы с почками и с системой кроветворения также являются противопоказанием. Плохую роль играет индивидуальная непереносимость препарата.

Возможна ли ситуация, когда мишень есть, а эффекта нет?

При такой ситуации, скорее всего, неверно выбрана мишень. Необходимо перепроверить молекулярное строение опухоли и/или назначить иной препарат. Препарат работает не сразу, необходимо время.

Почему даже при успешном ответе на таргетную терапию опухоль может продолжить расти?

Стоит помнить, что увеличение объема не всегда связано с ростом клеток. Это может быть воспалительная реакция ткани в ответ на разрушение. Это называется термином «ложное прогрессирование».

Эффективность таргетных препаратов

Таргетные терапии при раке молочной железы помогают бороться с конкретным видом опухоли у конкретного пациента. Уже сейчас мы можем влиять на рост и метастазирование. Это позволяет не дать опухоли агрессивно размножаться. Также данные препараты, в отличии от химиотерапии, слабее влияют на здоровые клетки.

Узнаем врага в лицо

Несмотря на внешнюю схожесть, таргетная терапия даже при одном типе рака подбирается индивидуально. Это зависит от молекулярно-генетических характеристик выявленной опухоли. В этом помогает иммуно-гистохимическое исследование и метод FISH (флуоресцентная гибридизация in situ, “подсветка” искомых рецепторов).Эти методы помогают определить наличие эстрогеновых рецепторов, а также рецепторов человеческого эпидермального фактора роста-2.

Как работает молекулярно-генетическое исследование

Специалист исследует ткань, полученную после биопсии или операции. Ткань окрашивается специальными белками. Если в клетках опухоли имеется искомый рецептор, то специальные белки с ними связываются и “подсвечивают” ткань. Процент окрашенных клеток и интенсивность окрашивания помогают специалисту верно определить тип опухоли. Чтобы таргетная терапия при раке молочной железы попала в цель, важно верно определить мишень.

Молекулярная классификация рака молочной железы

Изначально ученые, видя различия в одинаковых внешне опухолях, выполняли генетическое исследование ткани. Таким образом удалось выделить основные подтипы рака. Тем не менее, стоимость генетического профилирования высока. Найденная взаимосвязь иммуногистохимических маркеров опухоли и генов позволила упростить и удешевить диагностику. Выделяют люминальный А подтип, люминальный В подтип, базальноподобный (трижды негативный, triple negative) подтип и HER-2+ подтип. Классификация крайне важна, так как каждый вид несет свои мишени для терапии.

Молекулярные подтипы рака молочной железы

К люминальным относятся опухоли, имеющие рецепторы к эстрогену (ER) или прогестерону (PR), и в зависимости от экспрессии Her-2 их классифицируют на А (не экспрессируют Her-2) и Б (экспрессируют Her-2). Следовательно, эти опухоли эстрогензависимые, что важно учитывать при выборе лечения.

HER2+ называются опухоли с гиперэкспрессией Hеr-2 и отсутствием ER и РR.

Опухоли, негативные по 3 выше названным признакам, относятся к трижды негативному (базальноподобному) подтипу рака молочной железы.

Важно выяснить молекулярный подтип как можно скорее

Некоторые виды опухоли молочной железы имеют склонность быть более агрессивными. Понимание, имеет ли рак определенные рецепторы-мишени, влияет на индивидуальный выбор препарата. Это помогает улучшить прогноз лечения, а также устранить метастазы на ранней стадии.

Генетические мутации при наследственной форме рака

Замечено, что при наследственной форме рака молочной железы пациенты являются носителями мутаций в генах BRCA 1 и BRCA 2 (англ. BReast CAncer Suspectibility Gene). Выявление данной мутации является показанием к назначению таргетного препарата, эффективно воздействующего на BRCA-ассоциированные опухоли (например, олапариба). В то же время, генетическое тестирование помогает не только для уточнения подтипа опухоли, но и для ранней диагностики и внимания к повышенному риску развития опухоли.

Кому стоит пройти генетический тест вне обнаружения опухоли

Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) рекомендуют проходить генетическое тестирование на предрасположенность к наследственному раку молочной железы при соблюдении нескольких условий. Во-первых, при наличии семейного анамнеза. Во-вторых, если будет врач, который сможет грамотно интерпретировать результат. И в третьих, если результат повлияет на образ жизни пациента и дальнейшую профилактику болезни.

Постоянно расширяющийся арсенал препаратов таргетной терапии рака молочной железы значительно повлиял на лечение. Тенденция к персонализированному подходу позволяет работать с конкретной опухолью у конкретного пациента, минимизируя вред для здоровых тканей и улучшая прогноз.

Список литературы

1. Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S. et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res 2008;10(4):R65. DOI: 10.1186/bcr2124. PMID: 18662380.
2. Hanahan, Weinberg et al. The Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, VOLUME 144, ISSUE 5, P646-674, MARCH 04, 2011. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
3. Xia Y, Li B, Gao N, Xia H, Men Y, Liu Y, Liu Z, Chen Q and Li L: Expression of tumor-associated calcium signal transducer 2 in patients with salivary adenoid cystic carcinoma: Correlation with clinicopathological features and prognosis. Oncol Lett 8: 1670-1674, 2014
4. Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr.: Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual, 19th Edition, 2019
5. K.A. Grishina, T.A. Muzaffarova, V.A. Khaylenko, A.V. Karpukhin. DOI: 10.17650, 2016 Chmielowski, Bartosz, Manual of clinical oncology. Eighth edition. LCCN 2016044205. 2017

Публикации

ASCO clinical practice guideline: updateon adjuvant Endocrine therapy for women with hormone receptor positivebreast cancer

Burstein H, Prestud A, Seidenfeld J. et al

Клинические рекомендацииамериканского общества клиническойонкологии: обновление по адъювантнойэндокринотерапии гормон-рецептор-положительногоРМЖ.

Резюме

Литературный обзорвключал несколько рандомизированныхисследований. Поиск производился посистеме MEDLINE, PREMEDLINE, Cochrane Collaboratory library,а так же включал ежегодные данные конференцииASCO и конференции Сан-Антонио (SABCS).Первичной целью было проанализироватьбезрецидивную выживаемость, общую выживаемость,и время до развития билатерального рака.Дополнительной целью было проследитькачество жизни и побочные эффекты эндокринотерапии.Панель экспертов рассмотрела 12 основныхклинических исследований и обновилаклинические рекомендации.

Адъювантное гормонотерапия,включающая ингибиторы ароматазы (ИА) в качестве первичной (начальной) эндокринотерапии,последовательной (с использованием тамоксифенаи последующим назначением ингибиторовароматазы до 5 лет), или пролонгированной(назначение ингибиторов ароматазы после5 лет приема тамоксифена) терапии снижаетриск рецидива по сравнению с гормонотерапиейтамоксифеном в течение 5 лет. Применение ингибиторов ароматазы в качестве монотерапии или последовательное назначение сначалатамоксифена, а затем ИА имеют сходныерезультаты. Тамоксифен и ИА отличалисьпо своим побочным эффектам, что позволяетих использовать при различных клиническихситуациях.

Комитет по обновлениюрекомендаций предлагает применение ИАпри адъювантном лечении (либо в качествемонотерапии, либо последовательно после тамоксифена) постменопаузальных больныхРМЖ с положительными гормональными рецепторами.Оптимальная продолжительность гормонотерапииостается неясной. Комитет по обновлениюпредлагает принимать решение о временивключения ИА и продолжительности их примененияс учетом побочных явлений и предпочтенийпациентов.

Вступление

Первые данные обадъювантной гормонотерапии ингибиторамиароматазы (ИА) у женщин с положительнымигормональными рецепторами были опубликованыASCO в 2002 году (Winer и соавт. , 2002). Эти данныеобновлялись в 2003 и 2004 годах (Winer и соавт,2004). С того времени было опубликованыданные больших клинических исследованийадъювантной эндокринотерапии РМЖ. Былпроизведен систематических обзор этихработ и обновление рекомендаций.

Клинические рекомендацииASCO отражают согласованное мнениеэкспертов, основанное на клиническомопыте и доступных литературных данных,помогающее клиницистам принять верноерешении, а так же ставят цели для дальнейшихисследований. Из-за значительного потоканаучной информации в онкологии, новыеданные могут появиться достаточно быстропосле выхода в печать этих рекомендаций.Рекомендации отражают только направления,обозначенные в них и не применимы длявмешательств, заболеваний или стадийзаболеваний, которые не идентифицированы.Рекомендации не могут учитывать индивидуальныхособенностей пациентов и не могут включатьвсе существующие на данный момент методылечения или исключать какие-либо из них.Лечащий врач может сам определять тактикуведения пациента, основываясь на независимомопыте, информированности и предпочтенийпациента. Таким образом, приверженность к любым рекомендациям является добровольной,и определяется с учетом конкретных особенностейпациента по желанию лечащего врача. Рекомендации ASCO описывают использованиеразличных методов лечения в клиническойпрактике, и не могут быть применимы врамках клинических испытаний.

Методика обновлениярекомендаций.

Комитет по обновлениюрассмотрел оптимальную стратегию адъювантнойгормонотерапии, включая применение тамоксифена,ИА или последовательное их назначение,продолжительность терапии ИА, долгосрочныепобочные эффекты при лечении ИА, идентификациюсубпопуляций, для которых будет оптимальнееприменение ИА или тамоксифена, эффективностьИА среди пременопаузальных больных, атакже сходства и различия доступных нарынке ИА третьего поколения.

Для данного обновленияАSCO оценивала систематический обзор CancerCare Ontario (CCO), который включал литературуначиная с мая 2007 года (Eisen и соавт. , 2008).Была использована информация базы данныхMedline, Premedline и Cochane Collaboration начиная с мая2007 по февраль 2009 года, а так же электронныебазы данных SABCS и ежегодные конференцииASCO с 2007 по 2009 годы.

Статьи, включенныев обзор ASCO, 2010 должны были удовлетворятьследующим критериям: 1) они касаются толькоадъювантной терапии РМЖ; 2) пациенты должныбыли быть рандомизированы по видам лечения;3) должны включать данные по общей выживаемости,безрецидивной выживаемости. Было определено3 принципиальных методики ( в зависимостиот времени назначения ИА): первичная терапияИА, последовательное назначение ИА (когдаИА назначались после 1-4 лет лечения тамоксифеном),а так же «продленная» схема, когда ИАназначались после 5-летнего адъювантноголечения тамоксифеном.

В центре систематическогообзора оказались 12 проспективных, рандомизированныхклинических исследований. Эти же 12исследований рассматривались в обзореССО, а так же в обзоре Национального институтаздоровья Великобритании (NIHR) (Hind и соавт.,2007).

В имеющийся литературебыло обнаружено несколько ограничений.Например время рандомизации (рис.1). Большинствоисследований по последовательному назначениюИА и все исследования по «пролонгированному»назначению рандомизировали пациентов,не имевших ранних рецидивов при терапиитамоксифеном, тем самым исключая пациентовс ранними рецидивами. По этой причине,популяция пациентов в группе последовательногои «пролонгированного» применения могут значительно отличаться от популяциив группе начального (первичного) примененияИА. Другое ограничение – это относительнокороткий период наблюдения, т.к. нередкимявляется рецидив заболевания спустядесятилетия. Наибольшая медиана наблюденияв этих исследованиях составляет чутьбольше 8 лет , а большинство исследованийимеют значительно меньший период наблюдения.В большинстве рассматриваемых клиническихисследований пока ограниченные временныепериоды наблюдений за пациентами дляоценки эффективности. Точно так же относительнонебольшое количество «событий» ограничиваетоценку исследований.

Число случившихся«событий» (рецидив заболевания, контралатеральныйРМЖ, летальный исход) незначительно также из-за обычно благоприятного прогнозазаболевания. Из-за особенностей сбораданных и большого количества исследуемыхгрупп, они получаются небольшими, чтозатрудняет оценку результатов. Небольшаячисленность групп затрудняет оценкукачества жизни. Наконец, сравнение клиническихиспытаний между собой ограничены из-затого, что в них оценка производилась поразным показателям.

Комитет по обновлениюрассмотрел систематические обзорыи выпустил новые рекомендации. Согласностандартной практике ASCO, рекомендациивышли в журнале Клинической онкологии(JCO) для общего обзора( Burstein и соавт., 2010).Содержание рекомендаций было утвержденоКомитетом по клиническим рекомендациямASCO и Советом Директоров перед публикацией.

Результаты

С момента последнегообновления рекомендаций ASCO было опубликовано442 статьи. Среди них, 49 сообщали о результатаходного из 12 основных исследований (Grantи соавт., 2009; Ingle и соавт., 2008; Jakesz и соавт,2008; Mouridsen и соавт., 2009,Viale и соавт., 2009) или были представлены систематическими обзорамиили мета-анализом этих исследований поадъювантной гормонотерапии (Aydiner и соавт.,2008). 13 статей с первоначальными даннымибыли пересмотрены для получения дополнительныхданных. Так же рассматривались 5 статей,доступных после завершения первоначальногоисследования (Bliss и соавт., 2009, Rea и соавт.,2009).

Клинические рекомендации

Какие режимы адъювантнойгормонотерапии должны рассматриватьсядля постменопаузальных больных РМЖ сположительными гормональными рецепторами?

Комитетом по обновлениюбыло рекомендовано использованиеИА для снижения риска редидива/прогрессированиязаболевания, как в качестве первичноголечения, так и при последовательном назначенииИА после 2 или 3х лет применения тамоксифена(оба варианта имеют сходные результаты). Продолжительность приема ингибиторовароматазы не должна превышать 5 лет.

При сравнении с монотерапиейтамоксифеном в течение 5 лет, применениеИА как в качестве начальной гормонотерапии,так и при последовательном назначениии «пролонгированном» применении увеличиваетбезрецидивную выживаемость и снижаетриск прогрессирования заболевания(включая отдаленное метастазирование,местно-регионарный рецидив, и билатеральныйметахронный рак (таблица 2 и 3, рис 1). Вабсолютных значениях при многолетнемнаблюдении отмечается умеренное (менее5%) снижение риска рецидива у получавшихИА (табл. 2). Общая выживаемость при лечениитамоксифеном и ИА сходна при их использованиив качестве первичной терапии или последовательномназначении (табл. 4). В 2 из 6 исследованиях,изучающих последовательные стратегии,была достигнута статистически достовернаяразница показетелей общей выживаемостив сравнении с монотерапией тамоксифеном,однако абсолютная разница в общей выживаемостиневелика (табл. 4).

Местный рецидив, билатеральныйметахронный рак и раннее отдаленное местастазированиеявляются важными событиями для пациентов.По этой причине, Комитет по обновлениюрекомендует использование ингибиторовароматазы (первично и последовательно),несмотря на то, что в небольшом количествеисследований были достигнути статистическидостоверные отличия показателей общейвыживаемости между видами адъювантнойэндокринотерапии

Последовательнаятерапия. Два исследования прямо сравнивалипервичную монотерапию с последовательнымлечением тамоксифеном и ИА. ИсследованиеBIG 1-98 сравнивало монотерапию тамоксифеноми ингибиторами ароматазы, а так же последовательноеназначение ИА и тамоксифена; тамоксифенаи ИА (Mouridsen и соавт., 2009). Исследование TEAMсравнивало последовательное лечениеИА и тамоксифеном с монотерапией ИА (Reaи соавт., 2009). Ни одно из исследований не показало статистически достоверной разницымежду группами исследования. Тем не менее,в исследовании BIG 1-98, каждый из режимов,который содержал ИА превосходил тамоксифенв отношении безрецидивной выживаемости(табл. 2). Эти данные подтверждают целесообразностьвключения ИА в схемы лечения , как в качествепервичной терапии, так и в качестве последовательногоприменения вслед за тамоксифеном.

Какова оптимальнаяпродолжительность адъювантной гормонотерапии?

Терапия ингибиторамиароматазы не должна превышать 5 лет, какв качестве первичной терапии, так и прииспользовании ИА в «пролонгированных»схемах адъювантной терапии. При последовательномназначении, с учетом данных клиническихисследований, рекомендуется , чтобы общаяпродолжительность гормонотерапии составляла5 лет. Для пациентов, начавших терапиюс ингибиторов ароматазы, но прервавшихих прием, рекомендовано решение вопросао гормонотерапии тамоксифеном до 5 летобщей продолжительности гормонотерапии.

Важно, что нетни одного завершенного клиническогоисследования, напрямую сравнивающегопоследовательное или «пролонгированное»адъювантное лечение против других режимов,или монотерапию против «пролонгированного»режима. Исследования имели различнуюпродолжительность гормонотерапии, различнуюпродолжительность приема ИА и тамоксифена.Неизвестно, являются ли эти отличия клиническизначимыми. Оптимальная продолжительностьлечения в «пролонгированном» режимедо сих пор не ясна. В 2х исследования рассматривается5-летнее назначение ИА после приема тамоксифенав течение 5 лет.

В клинических исследованиях,рассматривающих последовательноеназначение тамоксифена и ИА, гормонотерапияназначалась до 5 лет. Нет никаких данных,оправдывающих назначение ИА более 2-3лет после приема тамоксифена. Данныерандомизированных, контролируемых исследованийдемонстрируют, что женщины, получающиеингибиторы ароматазы в качестве начальнойгормонотерапии, должны принимать их какминимум 5 лет, в случает последовательногоприема тамоксифена и ингибиторов ароматазыобщая продолжительность гормонотерапиине должна быть менее 5 лет. Женщины, получающие«пролонгированную» гормонотерапию в адъювантном режиме должны приниматьтамоксифен в течение 5 лет, с последующимприемом ИА в течение 3-5 лет.

Максимальная продолжительностьприменения ИА составляет 5 лет. В 2 исследованиях– МА 17R и NSABP B-42 сообщается о лучшихрезультатах при более длительном примененииИА, однако их результаты пока не опубликованы.

Если сначала назначаетсятамоксифен, то как долго его нужно приниматьперед назначением ИА?

С учетом данных клиническихисследований, тамоксифен должен назначатьсяна срок 2-3 года ( в случае последовательногоназначения), или на 5 лет (при «пролонгированных»схемах) с дальнейшим переходом на приемИА. В настоящее время не определена оптимальнаяпродолжительность ИА, после которой необходимопереходить на прием тамоксифена (припоследовательном назначении ИА и тамоксифена).С учетом клинических исследований, использующихэту стратегию, рекомендован 2-3 летнийприем ИА с дальнейшим переходом на тамоксифен.Так же возможен переход на прием тамоксифенапосле 5 лет применения ИА.

В большинстве исследованийпереход на прием ингибиторовароматазы происходил после 2-3х летнегоприменения тамоксифена. Некоторые исследованияпредлагают точную дату перехода, в другихисследованиях предполагается определенныйпромежуток времени, в который возможенпереход. В исследования по «пролонгированной»адъюватной терапии включались пациенты,которые принимали тамоксифен в среднем5 лет (рис 1). Среди клинических исследованийпо последовательному применению, тольков исследования BIG 1-98, TEAM и ABCSG-8 включалисьпациенты до начала адъювантной терапии.В других исследованиях по последовательномуприменению ИА и во всех исследованияхпо пролонгированному их применению включалисьпациенты, уже принимавшие тамоксифенв течение нескольких лет и не имевшиераннего прогрессирования/рецидива. Внастоящий момент недостаточно данныхдля решения вопроса о оптимальной продолжительностигормонотерапии тамоксифеном перед переходомна ингибиторы ароматазы.

Три исследования, изучавшихпролонгированную гормонотерапию, ингибиторамиароматазы в течение 3-5 лет после 5-летнегоприменения тамоксифена демонстрируютнекоторое снижение риска рецидива/прогрессирования(табл. 2) и билатерального метахронногорака (табл. 3), но не демонстрируют увеличениеобщей выживаемости (табл. 4). Пролонгированныережимы ингибиторами ароматазы рекомендуютсяпостменопаузальным больным, которыезакончили 5-летний прием тамоксифена.

Для пациентов, которыепринимают тамоксифен от 2 до 5 лет, неизвестнобудет ли более ранний или поздний переходна ингибиторы ароматазы более эффективнымв отношении безрецидивной выживаемости.С учетом недостатка прямых данных сравнения,рекомендован переход на ингибиторы ароматазыспустя 2-3 года приема тамоксифена. Этарекомендация основана на несколькихфактах. Во-первых, исследования ARNO95 иABCSG-8, которые предполагали переход наингибиторы ароматазы спустя 2-3 года приематамоксифена, демонстрируют преимущества в выживаемости больных, как и мета-анализдругих клинических исследований, использовавшихпоследовательные режимы (Kaufmann и соавт.,2007;Dowsett и соавт., 2010) (табл. 3). Во-вторых,каждая группа исследования BIG 1-98, включавшаяприем ИА, в которой происходил переходспустя 2 года, так же демонстрировалаувеличение безрецидивной выживаемостипо-сравнению с 5-летней монотерапией тамоксифеном(табл. 2). Включение ИА в схемы адъювантнойтерапии в течение первых 5 лет оправданои приводит к улучшению результатов лечения.

Существуют ли группыпациентов, которые более чувствительнык ингибиторам ароматазы или тамоксифену?

К настоящему временине существует никаких клинических исследований,подтверждающих однозначную эффективностьтой или иной стратегии адъювантной гормонотерапии(монотерапии ТАМ, ИА, или последовательногоих применения) у различных подгруппбольных или в зависимости от какого-либоспецифичного маркера. Среди мужчин, больныхРМЖ, тамоксифен остается стандартом адъювантнойгормонотерапии. У пациентов, получающихадъювантную гормонотерапию тамоксифеномне рекомендовано применение ингибиторовCYP2D6. Комитет по обновлению рекомендуетс осторожностью применять ингибиторыCYP2D6 (такие как бупропион, пароксетин илифлуоксетин, табл. 5) и тамоксифен, из-засуществующего лекарственного взаимодействия.

Гормонотерапия эффективнаялишь у пациентов с гормон-положительнымРМЖ, экспрессирующим рецепторы эстрогенови/или прогестерона. Размер опухоли, поражениелимфоузлов, степень злокачественности(G), количественные уровни экспрессиигормональных рецепторов, гиперэкспрессияHER2, маркеры пролиферации (Ki 67) и 21-геннаяшкала рецидива (Paiki и соавт., 2004) являютсяпрогностическими факторами для пациентов,получающих эндокринотерапию (Mauriac и соавт.,2007). Эти прогностические факторы позволяютопределить относительный риск рецидивав первые 5-10 лет после установления диагноза.

Основные клиническиеисследования по адъювантной гормонотерапииИА включали пациентов с гормон-положительнымиопухолями, в основном, вне зависимостиот их маркеров и стадии заболевания. Ретроспективный анализ подгрупп больныхв некоторых исследованиях выявляет различияв прогностических факторах среди пациентов,получающих тамоксифен или ингибиторыароматазы. В этих ретроспективных исследованиях,размер опухоли, статус лимфоузлов, возраст,количественные уровни экспрессии ER иPR, гиперэкспрессия HER2 (Rasmussen и соавт., 2008),степень дифференцировки, Ki67 (Viale и соавт.,2008) и 21-генная шкала рецидива являютсяпрогностическими факторами риска рецидиваРМЖ среди пациентов, получающих как тамоксифен,так и ИА.

Существует традиционноемнение , что снижение риска рецидива,достигнутое при адъювантном лечении,пропорционально изначальному риску,и максимально в группе РМЖ с высоким риском.Наоборот, среди женщин с низким риском, разница в результатах между группамиприменения ингибиторов ароматазы и тамоксифена,или первичного или последовательногоприменения ИА незначительна, если вообщеесть. Новые данные исследования BIG1-98, похоже, подтверждает это мнение. Однако,ретроспективный анализ подгрупп ограничиваетсяимеющимися неполными данными по некоторымпациентам, техническими особенностямив проведении коррелятивной оценки, многофакторногоанализа, недостатком проспективных данных.

На основании доказательств,полученных из рандомизированных клиническихисследований, комитет ASCO 2010 рекомендуетиспользование ингибиторов ароматазылибо после применения тамоксифена, илив качестве монотерапии вне зависимостиот клинической подгруппы или прогностическогомаркера.

Нет никаких доказательствэффективности применения ИА у мужчин.Тамоксифен остается «золотым» стандартом.

Генотип CYP2D6. Различияв метаболизме тамоксифена могут сказатьсяна уровнях сывороточного метаболитатамоксифена – эндоксифена, тем самымоказывая влияние на эффективность гормонотерапиитамоксифеном (Schroth и соавт., 2009). Факторами,влияющими на метаболизм тамоксифенаявляются использование препаратов, которыеконкурентно ингибируют изофермент CYP2D6(который метаболизирует тамоксифен вэндоксифен), и фармакогенетические характеристики(полиморфизм гена CYP2D6). В настоящий моментнеизвестно, влияет ли полиморфизм генадля фермента CYP2D6 на эффективность гормонотерапиитамоксифеном. Существующие данные непозволяют рекомендовать тестированиеCYP2D6 для выбора стратегии гормонотерапии.

Существует лекарственноевзаимодействие между тамоксифеноми другими препаратами, которые ингибируютфермент CYP2D6 (бупроприон, пароксетин илифлуоксетин, таблица 5). Данные, связывающиеэти взаимодействия с результатами лечениянедостаточны и неоднозначны. Пациенты,у которых невозможно избежать примененияингибиторов CYP2D6 не должны получать тамоксифениз-за возможного лекарственного взаимодействия.Наконец, если пациенты применяют тамоксифен,необходимо по-возможности отказатьсяот ингибиторов СYp2D6 в пользу других препаратов.

Какова токсичностьи риски адъювантной гормонотерапии?

Адъювантнаягормонотерапия у постменопаузальныхбольных должна назначаться с учетом профиляпобочных эффектов, предпочтений пациентов,и существующей сопуствующей патологии.Клиницисты должны обсуждать с пациентомпрофиль побочных явлений препаратовпри определении выбора гормонотерапии. Терапия должна быть изменена если побочныеэффекты непереносимы, или пациент категорическиотказывается от данного вида лечения.

Тамоксифен и ингибиторыароматазы обычно хорошо переносятся,но могут быть связаны со специфическойтоксичностью, включая влияние на костнуюткань, сердечно-сосудистую систему иорганы малого таза. Различный профильпобочных эффектов связан с различныммеханизмом действия. Тамоксифен – этоселективный модулятор рецепторов эстрогенов,который обладает смешанной про- и антиэстрогеннойактивностью, в то время, как ИА вызываютблизкую к полному подавлению эстрогенову постменопаузальных больных. Комитетпо обновлению не обнаружил никаких данных,свидетельствующих о лучшей переносимостиингибиторов ароматазы в сравнении с тамоксифеном.Обе группы препаратов имеют различныйпрофиль побочных эффектов, который позволяетих использование в различных клиническихситуациях.

Исследования врамках больших, рандомизированныхиспытаний показывают хорошую переносимостьи высокое качество жизни уженщин, получающих любую из возможныхсхем эндокринотерапии (Mamounas и соавт.,2008; Cella и соавт., 2006). Тяжесть наиболее частыхпобочных эффектов колеблется от незначительнойдо средней у большинства пациентов, серьезныепобочные эффекты редки. Побочные эффектыпри длительном приеме хорошо изученыи описаны в литературе. Отсроченные побочныеэффекты ИА так же хорошо описаны.

Тамоксифен и ИА имеютразличное влияние на сердечно-сосудистуюсистему. По некоторым данным, ингибиторыароматазы связаны с увеличением заболеваемостисо стороны сердечно-сосудистой системы(ишемической болезни сердца), однако этиданные недостаточны и разница невелика(Cuppone и соавт., 2008). По сравнению с тамоксифеномприем ингибиторов ароматазы связан сувеличением риска гиперхолестериемиии гипертензии. В то же время, недостаточноданных для исключения увеличения рискасердечно-сосудистых заболеваний, связанныхс приемом ингибиторов ароматазы. Приемтамоксифена связан с увеличением рискатромбоэмболических осложнений, а также имеется 1-2% риск тромбоза глубокихвен по сравнению с ИА. Данных, свидетельствующихоб увеличении количества острых сердечныхсобытий, как при приеме тамоксифена, таки ИА недостаточно. Для оценки отсроченнойкардиотоксичности ИА необходим болеедлительный период наблюдения.

ИА и тамоксифенимеют различное влияние на опорно-двигательныйаппарат. По сравнению с тамоксифеном,лечение ингибиторами ароматазы связанос развитием остеопороза (Eastell и соавт.,2008) и переломов. Частота остеопороза ипереломов костей скелета отличаетсяпримерно на 2-4% в клинических исследованиях,изучающих адъювантную гормонотерапиютамоксифеном и ИА (Forbes и соавт., 2007), и увеличиваетсяпри приеме ИА. Рандомизированные клиническиеисследования показывают, что бисфосфонатыспособны снизить токсические эффектыИА на костную ткань (Grant и соавт., 208; Bundredи соавт., 2008). Долгосрочное (более 5 лет)влияние ИА на риск остеопороза и переломовне охарактеризовано.

С учетом накопившихсяклинических данных становится ясным,что ИА могут вызывать синдромболей в мышцах и суставах. Этотсиндром характеризуется костнымии суставными симптомами, наиболеечасто описываемыми пациентами какболи в мышцах и суставах, обычносимметричных, и не связанных сдругими признаками ревматологическихнарушений (Burstein и соавт., 2007; Sestac и соавт.,2009). Распространенность этого синдромаостается неясной, однако он должен бытьдостаточно распространен; большинствопациентов имеют проявления от легкойдо средней степени тяжести. Прекращениеприема ИА приводит к исчезновению симптомомспустя 8-10 недель.

Тамоксифен и ИА имеютразличное влияние на органы малого таза,и у тамоксифена побочные явления встречаютсячаще. В общем, тамоксифен ассоциированс увеличением риска рака матки (примерноу 1% пациентов), другой патологии эндометрия(включая кровотечения, полипы и гиперплазию),и вагинальных нарушений. ИА реже вызываютприливы. Исследования АТАС и МА 17 сообщаюто более редкой сухости слизистой влагалищапри приеме тамоксифена. И наоборот, висследование IES сухость слизистой влагалищавстречалась с одинаковой частотой, ав исследовании АТАС, в группах последовательногоназначения ТАМ и ИА, и в группе ТАМ статистическидостоверно сухость слизистой встречаласьчаще , чем при монотерапии экземестаном.В отношении снижения либидо так же данныерасходятся: МА17 и IES сообщают о сходныхуровнях, в то время, как в АТАС при приемеИА снижение либидо встречалось чаще (Jonesи соавт., 2007,2008; Fallowfield и соавт., 2006).

Эффективны ли ИАу женщин, находящихся в пременопаузе?

Женщины, находящиесяв пре- или перименопаузе должны получатьлечение тамоксифеном.

Дополнительное обсуждение.Рекомендуется с осторожностьюотносится к определению менопаузальногостатуса у женщин, находящихся в пре-, пери-менопаузе на момент диагносцирования.Должны быть четкие доказательства менопаузальногостатуса. В исследования необходимо включатьлабораторные тесты. Аменоррея может бытьиндуцирована химиотерапией или приемомтамоксифена.

Ингибиторы ароматазыпоказаны только у женщин, находящихсяв постменопаузе, и противопоказаны принормальной работе яичников. Все пациенты,проходившие лечение по программе ABCSG-12(единственном исследовании, включавшемпременопаузальных больных) и находившиесяв пременопаузе получали лечение агонистамигонадотропин-релизинг гормона для достиженияменопаузы (Grant и соавт., 2009). Подходившиепациенты имели хороший прогноз и высокодифферецированный(low grade) рак молочной железы, не получалиадъювантной химиотерапии, и лишь 5% получалинеоадъювантную химиотерапию. ИсследованиеABCSG12 демонстрирует сходные результатыв отношении времени до рецидива, безрецидивнойи общей выживаемости между принимавшимитамоксифен и ингибиторы ароматазы у пременопаузальныхбольных с подавленной функцией яичников. В связи с тем, что нет различия между этимивидами лечения, Комитет настоятельнорекомендует использование тамоксифенав качестве основного средства адъювантнойгормонотерапии у пре- перименопаузальныхбольных, или больных с лекарственно-обусловленнойаменореей.

Некоторые женщины,находившиеся в перименопаузе на моментпостановки диагноза, в ходе лечения могутпереходить в постменопаузу. Для этихпациентов допустимо включение ИА в схемыадъювантной терапии. В то же время, преимуществаот применения ИА в данной группе женщиннедостаточно изучены (Goss и соавт., 2009).

Как тамоксифен, таки химиотерапия могут приводить к развитиюаменореи. Этот эффект может быть временнымили постоянным. Существует множествослучаев восстановления функции яичникову женщин с лекарственно-обусловленнойаменореей, что делает терапию ИА не тольконеэффективной, но и опасной. Отсутствиемесячных в течении года является клиническимпризнаком постменопаузы. Однако, этосправедливо только для женщин, у которыхаменорея не может быть индуцирована (фармакологически,хирургически), то есть не относится кпациентам с РМЖ.

В настоящее времяокончательное значение подавленияфункции яичников в добавлении ктерапии тамоксифеном остается неясной. Исследование SOFT сравнивает лечение тамоксифеном,с добавлением к тамоксифену подавленияфункции яичников, а так же лечение экземестаномплюс супрессия яичников. В настоящеевремя происходит набор пациентов. Результатыэтого исследования определят наилучшуютактику для пременопаузальных пациентов,а так же для пациентов с менопаузой, индуцированнойлечением.

Могут ли ингибиторыароматазы третьего поколения применятьсявзаимозаменяюще?

В условиях отсутствияданных прямого сравнения, Комитетпо обновлению ASCO-2010 интерпретирует имеющиесясведения в том смысле, что польза от примененияИА является своеобразным «классовымэффектом». На данный момент нет никакихданных о различиях в эффективности междуимеющимися в нашем распоряжении ингибиторамиароматазы третьего поколения. По мнениюКомитета (несмотря на отсутсвие прямыхдоказательства рандомизированных исследований),у постменопаузальных больных, резистентныхк одному из ИА, но нуждающихся в гормонотерапии,может быть рекомендовано лечение другимингибитором ароматазы или тамоксифеном.

Существующие клиническиеисследования не сравнивают эффективностьингибиторов ароматазы, а оценивают лишьпервичное, последовательное или пролонгированноелечение, включающее ИА. В то же время,к настоящему времени получены результатыэффективности всех стратегий адъювантноголечения для всех коммерчески-доступныхИА третьего поколения. Комитет интерпретировалэти данные и выявил качественные сходстваИА и тамоксифена по эффективности и переносимости.Отчеты по токсичности не выявляют клиническогопревосходства какого-либо одного ингибитораароматазы над другим в отношении приверженностипациента к лечению, конституциональныхи менопаузальных симптомов, целостностикостной ткани, сердечно-сосудистой патологиии качества жизни. Пациенты могут переноситьодин ИА, лучше другого, однако нет никакихпредсказывающих маркеров, определяющихлучшую переносимость. Два исследования(МА27 и FACE) проводят прямое сравнение ИАмежду собой, однако результаты этих исследованийеще не опубликованы.

Важным аспектомадъювантной эндокринотерапии являетсяхарактер общения с пациентом влияющимна решение о схеме адъювантной эндокринотерапиии выборе агентов. Как добиться чтобыпациенты принимали рекомендованные препараты,и как сделать так, чтобы их прием проходилв течение всего назначенного времени.

Пациенты должныбыть проинформированы о факторах рискарецидива, о развитии возможных отдаленныхмикрометастазах опухоли. Пациенты должныполучить информацию и о возможныхметодах предотвращения этих изменений(т.е. о потенциальной выгоде адъювантноголечения). Клиницисты могут оцениватьриск рецидива основываясь на таких хорошоизвестных факторах как стадия, HER2 статус,степень злокачественности. Появлениеметодик молекулярно-генетической оценки,таких как 21-генная шкала рецидива, также является дополнительным прогностическиминструментом у больных с рецептор-положительными(РЭ+) опухолями без метастазов в лимфатическихузлах (Harris и соавт., 2007; Haynes и соавт., 2008).Инструмент Adjuvant! Online так же является полезнойпрограммой для определения риска и выгоды от того или иного режима гормонотерапиив зависимости от клинико-патоморфологическихи биологических характеристик опухоли,сопутствующей патологии, возраста и видагормонотерапии (Ravdin и соавт., 2008).

Все же наблюдаетсяочень высокий уровень преждевременногоотказа от адъювантной гормонотерапии.Например среди женщин, которые началиприем тамоксифена, 30% прекращают приемпрепарата в течение 3 лет после началалечения. Исследование, включавшее 2816больных РМЖ обнаружило, что 22% женщинпрекращают прием тамоксифена в течение12 месяцев после начала лечения (Baron и соавт.,2007). В другом исследовании, включавшем392 пациента, 32% женщин прекратили приемтамоксифена в течение двух лет и 39% в течениитрех лет от начала терапии (Partridge и соавт.,2003). Сходные данные были и в исследовании,включавшем 961 больную РМЖ в возрасте 65лет и старше. 24% из них прекратили приемпрепарата после 2х лет лечения, 33% после3х лет, а в целом до 5 лет тамоксифен принималитолько 50% женщин, причем прекращение лечения не была связана с прогрессированиемзаболевания (Cowusu и соавт., 2008).

Данные, полученныепри анализе клинических испытаний(Chlebowski и соавт., 2006) и отдельных исследований(Partridge и соавт., 2008), свидетельствуют отом, что ситуацию с приемом ИА также нельзяназвать благоприятной. Врачи могут незнать об отсутствии приверженности больныхк лечению и пациенты, в свою очередь, могутне понимать опасности отказа от лечения.Пациенты верят в выгоды и возможные рискиадъювантного лечения только при постоянномих обсуждении.

Побочные эффектытак же играют важную роль в отказеот лечения. Пациенты, испытавшие побочныеэффекты, скорее откажутся от адъювантноголечения, особенно в первые 5 лет (Kahn и соавт.,2007). Среди тех, кто прекратил прием тамоксифенав первые 5 лет, 70% отказов связано с развитиемпобочных эффектов. Значительно болеевысокий риск отказа от лечения был вслучаях, когда у пациентов отмечалисьпобочные эффекты, о которых они не былипредупреждены. Отказ от приема ингибиторовароматазы в 10% случаях был связан с побочнымиэффектами со стороны опорно-двигательногоаппарата (Henry и соавт., 2008). Информацияо побочных эффектах и методах борьбыс ними, сообщаемая пациентам, увеличиваетих приверженность к продолжению лечения(Haynes и соавт., 2008).

Финансовая составляющая– другой важный фактор отсутствияприверженности к лечению (compliance). В одномиз исследований, где изучалась адъювантнаягормонотерапия тамоксифеном, отмечено,что 60% пациентов, отказавшихся от лечения,ключевым моментом обозначают финансовуюнагрузку (Owusu и соавт., 2008). Понятно, чтостоимость ИА является еще более высокойи тем самым труднопереносимой для пациентов.Врачи с нежеланием обговаривают вопросыстоимости лечения, тем самым подвергаяпациентов стрессу, когда те узнают стоимостьлечения. Заранее обсуждая стоимость гормональныхпрепаратов можно правильно подобратьстратегию лечения и обеспечить высокуюприверженность больных к адъювантномулечению. ASCO поддерживает начинания, позволяющиепациентам быть лучше осведомленнымио стоимости лечения (Meropol и соавт., 2009).

В заключение, оптимальнаяадъювантная гормонотерапия должнабыть определена с учетом риска рецидива,выгод лечения, побочных эффектов иприверженности к лечению (compliance). Врачидолжны обсуждать реальный, количественныйриск прогрессирования (рецидива) заболеванияи смерти, а так же выгоды от адъювантнойтерапии. Они так же должны обсуждатьсянаиболее частые побочные эффекты терапии,токсичность препаратов, и факторы, которыевлияют на фактическое участие больных(compliance) в предложенной программе лечения.

Различия системыздравоохранения.

Клинические рекомендацииASCO основаны на доказательной медицинеи представляют собой образец «лучшейпрактики» системы здравоохранения. Однако,существуют расовые, этнические и социально-экономическиеразличия в качестве системы здравоохранения.Представители расовых и этнических меньшинств,а так же малообеспеченные пациенты могутиметь более широкий спектр сопутсвующейпатологии. Эти пациенты могут быть незастрахованы, а так же страховка можетне покрывать части расходов, в связи сэтим больные могут недополучать полноценнуюмедицинскую помощь, или качество оказываемоймедицинской помощи может быть низкой(Mead и соавт., 2008).

В клинических исследованияхпредставительство расовых меньшинствнезначительно. Однако, к настоящему временинет никаких доказательств существованияотличий между представителями белойи черной расы в эффективности адъювантнойгормонотерапии тамоксифеном. Некоторыеисследователи сообщают о том, что женщины,принадлежащие к группам меньшинств, вменьшей степени придерживаются рекомендованнойадъювантной терапии. В одном из исследованийсообщается о том, что 71% латиноамериканскогонаселения, 75% черного населения придерживалисьрекомендованного адъювантного лечения,по сравнению с 85% белого населения.

В одном из исследований представители небелой расы чаще прекращалиадъювантную гормонотерапию. В другихисследованиях, в которых рассматриваласьприверженность к лечению были полученыпротиворечивые результаты. В то же времяпо программе Medicaid сообщается о сходномучастии в программах лечения мало обеспеченногонаселения (Kimmick и соавт., 2009). 80% пациентов,начавших адъювантную эндокринотерапиюпринимали ее более 1 года. В практическихрекомендациях должна учитываться разницав качестве медицинской помощи.

Заключение и будущиенаправления.

Включение ингибиторовароматазы в схемы адъювантного леченияувеличивает показатели безрецидивнойвыживаемости у постменопаузальных больныхс рецептор-положительным (РЭ+) РМЖ по сравнениюс тамоксифеном. Поэтому ASCO-2010 рекомендуетиспользование ингибиторов ароматазылибо в качестве монотерапии, либо припоследовательном или «пролонгированном»(extended) применении после тамоксифена. Оптимальнаяпродолжительность терапии ингибиторамиароматазы остается неясной, так же остаетсянеясным вопрос имеет ли преимуществопоследовательное назначение тамоксифенаи ингибиторов ароматазы перед монотерапиейингибиторами ароматазы. Были выявленыразличия в профиле побочных явлений,что рекомендуется учитывать при выбореоптимальной лечебной тактики для конкретногопациента

В вопросе адъювантнойгормонотерапии у постменопаузальныхбольных остается ряд неясностей. Комитетвыделил следующие клинические значимыемоменты, которые требуют дальнейшегорассмотрения для улучшения клиническихрекомендаций.

• Необходимость более длительного наблюдения за пациентами получающими лечение ИА, для точного определения вклада ИА в выживаемость и качество жизни.

• Прямое сравнение различных ингибиторов ароматазы.

• Определение оптимальных режимов гормонотерапии (продолжительности, последовательности и сроков окончания терапии).

• Отсроченные побочные эффекты ИА

• Стратегии улучшения приверженности к лечению (участия в программах лечения) и устранения ошибок в планировании лечения.

• Действия, позволяющие минимизировать побочные эффекты у пациентов, получающих адъювантную гормонотерапию.

• Общая сравнительная оценка режимов адъювантной терапии с учетом эффективности, токсичности и стоимости лечения.

• Определение молекулярно-генетических биомаркеров для выбора оптимальной стратегии гормонотерапии и определения риска при РЭ-положительном РМЖ у постменопаузальных больных

• Определение предсказывающих факторов и маркеров поздних рецидивов (спустя 5-10 лет) для назначения пролонгированное адъювантной терапии

• Анализ роли метаболизма препаратов и фармакогенетики, как предсказателя выгоды той или иной схемы адъювантной терапии.

• Разработка новых антиэстрогенов или других агентов для снижения риска рецидива и улучшения эффективности эндокринотерапии

• Определение роли терапии ИА и овариальной супрессии среди женщин, находящихся в пременопаузе на момент установки диагноза.

Комитет по обновлениюпредполагает, что результаты проспективныхрандомизированных исследований, продолжающихсякоррелятивных исследований, долгосрочныерезультаты наблюдения основных исследованийадъювантной терапии, и других небольшихисследований позволит в будущем сновапроизвести усовершенствование рекомендацийпо адъювантной терапии.

Клиническое испытание

Безрецидивная выживаемость

Рак противоположной молочной железы

Общая выживаемость

Наиболее часто используемые ингибиторы CYP2D6

Стоимость терапии

Списоклитературы

1. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology technology assessmenton the use of aromatase inhibitors as adjuvanttherapy for women with hormone receptor-positivebreast cancer: Status report 2002. J Clin Oncol20:3317-3327, 2002

2. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology technology assessmenton the use of aromatase inhibitors as adjuvanttherapy for postmenopausal women with hormonereceptor-positive breast cancer: Status report 2004.J Clin Oncol 23:619-629, 2005

3. Eisen A, Trudeau M, Shelley W, et al: Aromataseinhibitors in adjuvant therapy for hormonereceptor positive breast cancer: A systematic review.Cancer Treat Rev 34:157-174, 2008

4. Hind D, Ward S, De Nigris E, et al: Hormonaltherapies for early breast cancer: Systematic reviewand economic evaluation. Health Technol Assess11:iii-iv, ix-xi, 1-134, 2007

5. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, et al: ATAC: 100 month median follow-up (FU) shows continuedsuperior efficacy and no excess fracture risk for anastrozole (A) compared with tamoxifen (T) aftertreatment completion. Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio,TX, December 13-16, 2007 (abstr 40)

6. Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronicacid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12bone-mineral density substudy. Lancet Oncol 9:840- 849, 2008

7. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausalbreast cancer. N Engl J Med 360:679-691, 2009

8. Ingle JN, Tu D, Pater JL, et al: Intent-to-treat analysis of the placebo-controlled trial of letrozolefor extended adjuvant therapy in early breast cancer: NCIC CTG MA.17. Ann Oncol 19:877-882,2008

9. Jakesz R, Gnant M, Griel R, et al: Tamoxifen and anastrozole as a sequencing strategy in postmenopausalwomen with hormone-responsive early breast cancer: Updated data from the Austrianbreast and colorectal cancer study group trial 8. Presented at the 31st Annual San Antonio BreastCancer Symposium, San Antonio, TX, December 10-14, 2008 (abstr 14)

10. Jones SE, Cantrell J, Vukelja S, et al: Comparison of menopausal symptoms during the firstyear of adjuvant therapy with either exemestane or tamoxifen in early breast cancer: Report of a TamoxifenExemestane Adjuvant Multicenter trial substudy. J Clin Oncol 25:4765-4771, 2007

11. Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A, et al: Results of the first planned analysis of TEAM (tamoxifenexemestane adjuvant multinational) prospective randomized phase III trial in hormonesensitive postmenopausal early breast cancer. Presented at the 31st Annual San Antonio Breast CancerSymposium, San Antonio, TX, December 10-14, 2008 (abstr 15)

12. Kaufmann M, Jonat W, Hilfrich J, et al: Improved overall survival in postmenopausalwomen with early breast cancer after anastrozole initiated after treatment with tamoxifen comparedwith continued tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol 25:2664-2670, 2007

13. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al: Benefit from exemestane as extended adjuvanttherapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: Intention-to-treat analysis of the National SurgicalAdjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26:1965-1971, 2008

14. Mauriac L, Keshaviah A, Debled M, et al: Predictors of early relapse in postmenopausalwomen with hormone receptor-positive breast cancer in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 18:859-867,2007

15.Mouridsen H, Giobbie-Hurder A, et al: Letrozole therapy alone or insequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 361:766-776, 2009

16. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, et al: Adjuvant letrozole versus tamoxifen accordingto centrally-assessed ERBB2 status for postmenopausal women with endocrine-responsive earlybreast cancer: Supplementary results from the BIG 1-98 randomised trial. Lancet Oncol 9:23-28, 2008

17. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al: Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: Results from Breast International Group Trial 1-98comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol 26:5569-5575, 2008

18. Aydiner A, Tas F: Meta-analysis of trials comparing anastrozole and tamoxifen for adjuvanttreatment of postmenopausal women with early breast cancer. Trials 9:47, 2008

19. Cuppone F, Bria E, Verma S, et al: Do adjuvant aromatase inhibitors increase the cardiovascularrisk in postmenopausal women with early breast cancer? Meta-analysis of randomized trials. Cancer112:260-267, 2008

20. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al: Disease related outcome with long term follow-up:An updated analysis of the Intergroup Exemestane Study (IES). Presented at the 32nd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9-13, 2009

21. Rea D, Hasenburg A, Seynaeve C, et al: Five years of exemestane as initial therapy compared to5 years of tamoxifen followed by exemestane: The TEAM Trial, a prospective, randomized, phase III trialin postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer. Presented at the 32nd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 9-13, 2009

22. Dowsett M, Cuzick J, Ingle JN, et al: Metaanalysis of breast cancer outcomes in adjuvant trialsof aromatase inhibitors versus tamoxifen J Clin Oncol 28:509-518, 2010

23. Paik S, Shak S, Tang G, et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,node-negative breast cancer. N Engl J Med 351: 2817-2826, 2004

24. Viale G, Regan MM, Dell’Orto P, et al: Central review of ER, PgR and HER2 in BIG 1-98evaluating letrozole vs letrozole followed by tamoxifen vs tamoxifen followed by letrozole as adjuvantendocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. CancerRes Treat 69:504s, 2009 (suppl; abstr 76)

25. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al:Association between CYP2D6 polymorphisms andoutcomes among women with early stage breastcancer treated with tamoxifen. JAMA 302:1429-1436, 2009

26. Cella D, Fallowfield L, Barker P, et al: Qualityof life of postmenopausal women in the ATAC(“Arimidex”, tamoxifen, alone or in combination) trialafter completion of 5 years’ adjuvant treatment forearly breast cancer. Breast Cancer Res Treat 100:273-284, 2006

27. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J, et al: Qualityof life of postmenopausal women in the Arimidex,Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) AdjuvantBreast Cancer Trial. J Clin Oncol 22:4261-4271,2004

28. Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al:Quality of life in the intergroup exemestane study: Arandomized trial of exemestane versus continuedtamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in postmenopausalwomen with primary breast cancer.J Clin Oncol 24:910-917, 2006

29. Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N, et al:Effective inhibition of aromatase inhibitor-associatedbone loss by zoledronic acid in postmenopausalwomen with early breast cancer receiving adjuvantletrozole: ZO-FAST Study results. Cancer 112:1001-1010, 2008

30. Burstein HJ, Winer EP: Aromatase inhibitorsand arthralgias: A new frontier in symptom managementfor breast cancer survivors. J Clin Oncol 25:3797-3799, 2007

31. Henry NL, Giles JT, Ang D, et al: Prospectivecharacterization of musculoskeletal symptoms inearly stage breast cancer patients treated with aromataseinhibitors. Breast Cancer Res Treat 111:365-372, 2008

32. Sestak I, Sapunar F, Cuzick J: Aromataseinhibitor-induced carpal tunnel syndrome: Resultsfrom the ATAC trial. J Clin Oncol 27:4961-4965,2009

33. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al: Outcomesof women who were premenopausal atdiagnosis of early stage breast cancer in the NCICCTG MA.17 trial. Cancer Res Treat 69:487s, 2009(suppl; abstr 13)

34. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology 2007 update ofrecommendations for the use of tumor markers inbreast cancer. J Clin Oncol 25:5287-5312, 2007

35. Haynes RB, Ackloo E, Sahota N, et al: Interventionsfor enhancing medication adherence. CochraneDatabase Syst Rev 2: CD000011, 2008

36. Adjuvant! Online. http://www.adjuvantonline.com

37. Ravdin PM: A computer program to assist inmaking breast cancer adjuvant therapy decisions.Semin Oncol 23:43-50, 1996 (suppl 1)

38. Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al: Earlydiscontinuation of tamoxifen: A lesson for oncologists.Cancer 109:832-839, 2007

39. Partridge AH, Wang PS, Winer EP, et al:Nonadherence to adjuvant tamoxifen therapy inwomen with primary breast cancer. J Clin Oncol21:602-606, 2003

40. Owusu C, Buist DS, Field TS, et al: Predictorsof tamoxifen discontinuation among olderwomen with estrogen receptor-positive breast cancer.J Clin Oncol 26:549-555, 2008

41. Chlebowski RT, Geller ML: Adherence toendocrine therapy for breast cancer. Oncology 71:1-9, 2006

42. Partridge AH, LaFountain A, Mayer E, et al:Adherence to initial adjuvant anastrozole therapyamong women with early-stage breast cancer. J ClinOncol 26:556-562, 2008

43. Kahn KL, Schneider EC, Malin JL, et al:Patient centered experiences in breast cancer: Predictinglong-term adherence to tamoxifen use. MedCare 45:431-439, 2007

44. Meropol NJ, Schrag D, Smith TJ, et al: AmericanSociety of Clinical Oncology guidance statement:The cost of cancer care. J Clin Oncol 27:3868-3874, 2009

45. Mead H, Cartwright-Smith L, Jones K, et al:Racial and Ethnic Disparities in U.S. Health Care: AChartbook. New York, NY, The CommonwealthFund, 2008

46. Kimmick G, Anderson R, Camacho F, et al:Adjuvant hormonal therapy use among insured, lowincomewomen with breast cancer. J Clin Oncol27:3445-3451, 2009

Сравнение результатов выживаемости и побочных эффектов терапии торемифеном или тамоксифеном у пациентов с раком молочной железы, положительным по эстрогену и прогестероновым рецепторам в пременопаузе: ретроспективное когортное исследование | BMC Cancer

1.

Bao T, Davidson NE: Адъювантная эндокринная терапия для женщин в пременопаузе с ранним раком груди. Рак молочной железы Res. 2007, 9 (6): 115-10.1186 / bcr1830.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

2.

Голдхирш А., Ингл Дж. Н., Гелбер Р. Д., Коутс А. С., Турлиманн Б., Сенн Х. Дж .: Пороговые значения для методов лечения: основные моменты международного экспертного консенсуса в Санкт-Галлене по первичной терапии рака груди на ранних стадиях 2009. Ann Oncol. 2009, 20 (8): 1319-1329. 10.1093 / annonc / mdp322.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

3.

Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J, George S, Hess R, Col NF: Мета-анализ сосудистых и неопластических событий, связанных с тамоксифеном.J Gen Intern Med. 2003, 18 (11): 937-947. 10.1046 / j.1525-1497.2003.20724.x.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

4.

Дигнам Дж. Дж., Фишер Б. Возникновение инсульта с тамоксифеном у NSABP B-24. Ланцет. 2000, 355 (9206): 848-849.

CAS Статья PubMed Google Scholar

5.

Гейл М.Х., Костантино Дж. П., Брайант Дж., Кройл Р., Фридман Л., Хелцлсуэр К. и др.: Взвешивание рисков и преимуществ лечения тамоксифеном для предотвращения рака груди.J Natl Cancer Inst. 1999, 91 (21): 1829-1846. 10.1093 / jnci / 91.21.1829.

CAS Статья PubMed Google Scholar

6.

Макдональд СС, Александр Ф.И., Уайт Б.В., Форрест А.П., Стюарт Х.Дж.: Заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями у женщин, получающих адъювантный тамоксифен для лечения рака груди, в рандомизированном исследовании. Шотландская группа исследования рака груди. BMJ. 1995, 311 (7011): 977-980. 10.1136 / bmj.311.7011.977.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

7.

Reis SE, Costantino JP, Wickerham DL, Tan-Chiu E, Wang J, Kavanah M: Сердечно-сосудистые эффекты тамоксифена у женщин с сердечными заболеваниями и без них: испытание по профилактике рака груди. Исследователи национального проекта хирургической адъювантной терапии рака молочной железы и кишечника. J Natl Cancer Inst. 2001, 93 (1): 16-21. 10.1093 / jnci / 93.1.16.

CAS Статья PubMed Google Scholar

8.

Cai Q, Bensen M, Greene R, Kirchner J: Тамоксифен-индуцированная транзиторная мультифокальная жировая инфильтрация печени.Am J Gastroenterol. 2000, 95 (1): 277-279. 10.1111 / j.1572-0241.2000.01708.x.

CAS Статья PubMed Google Scholar

9.

Черн С., Данис Р.П. Ретинопатия, связанная с низкими дозами тамоксифена. Am J Ophthalmol. 1993, 116 (3): 372-373.

CAS Статья PubMed Google Scholar

10.

Dray X, Tainturier MH, De La Lande P, Marty O, Mallet L: Цирроз с неалкогольным стеатогепатитом: роль тамоксифена.Гастроэнтерол Clin Biol. 2000, 24 (11): 1122-1123.

CAS PubMed Google Scholar

11.

Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ: Постменопаузальная гормональная терапия и риск колоректального рака: обзор и метаанализ. Am J Med. 1999, 106 (5): 574-582. 10.1016 / S0002-9343 (99) 00063-7.

CAS Статья PubMed Google Scholar

12.

Law CH, Tandan VR: Связь между тамоксифеном и развитием гепатоцеллюлярной карциномы: отчет о болезни и обзор литературы.Может J Surg. 1999, 42 (3): 211-214.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

13.

Нейфилд С.Г., Горин М.Б.: Тамоксифен-ассоциированная болезнь глаз. Обзор. J Clin Oncol. 1996, 14 (3): 1018-1026.

CAS PubMed Google Scholar

14.

Newcomb PA, Solomon C, White E: Тамоксифен и риск рака толстой кишки у женщин с раком груди. Лечение рака груди Res.1999, 53 (3): 271-277. 10.1023 / А: 1006117220284.

CAS Статья PubMed Google Scholar

15.

Ойен К.А., Моффат Д., Карри Г.В., Диксон Дж., Хабешоу Т., Миллс П.Р. и др.: Цирроз со стеатогепатитом после адъювантного тамоксифена. Ланцет. 1999, 353 (9146): 36-37. 10.1016 / S0140-6736 (05) 74872-8.

CAS Статья PubMed Google Scholar

16.

Павлидис Н.А., Петрис С., Бриассулис Э., Клоувас Г., Псилас С., Ремапис Дж. И др.: Явные доказательства того, что длительное лечение низкими дозами тамоксифена может вызвать глазную токсичность.Проспективное исследование 63 пациентов. Рак. 1992, 69 (12): 2961-2964. 10.1002 / 1097-0142 (19920615) 69:12 <2961 :: AID-CNCR2820691215> 3.0.CO; 2-W. 15 июня

CAS Статья PubMed Google Scholar

17.

Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, Goedhals L, Bezwoda WR, Mailliard JA и др.: Рандомизированное сравнение тамоксифена и двух отдельных доз торемифена у пациентов в постменопаузе с метастатическим раком груди. J Clin Oncol.1995, 13 (10): 2556-2566.

CAS PubMed Google Scholar

18.

Pagani O, Gelber S, Price K, Zahrieh D, Gelber R, Simoncini E, et al: Торемифен и тамоксифен одинаково эффективны при ранней стадии рака груди: первые результаты испытаний Международной группы по изучению рака груди 12 –93 и 14–93. Энн Онкол. 2004, 15 (12): 1749-1759.

Артикул PubMed Google Scholar

19.

Гершанович М., Гарин А., Балтина Д., Курвет А., Кангас Л., Эллмен Дж.: Сравнение фазы III двух доз торемифена и тамоксифена у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди. Восточноевропейская исследовательская группа. Лечение рака груди Res. 1997, 45 (3): 251-262. 10.1023 / А: 1005891506092.

CAS Статья PubMed Google Scholar

20.

Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H, Pawlicki M, Pienkowski T, Gundersen S, et al: Сравнение торемифена и тамоксифена у пациентов с распространенным раком груди в постменопаузе: рандомизированный двойной слепой метод нордическое исследование III фазы.Br J Рак. 1997, 76 (2): 270-277. 10.1038 / bjc.1997.375.

CAS Статья PubMed Google Scholar

21.

Пирхонен С., Эллмен Дж., Вуоринен Дж., Гершанович М., Томинага Т., Кауфманн М. и др.: Метаанализ испытаний, сравнивающих торемифен с тамоксифеном и факторов, прогнозирующих исход антиэстрогенной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Лечение рака груди Res. 1999, 56 (2): 133-143.

CAS Статья PubMed Google Scholar

22.

Холли К., Валаваара Р., Бланко Г., Катая В., Хиетанен П., Фландер М. и др.: Результаты рандомизированного исследования безопасности и эффективности по сравнению адъювантного торемифена и тамоксифена у пациентов в постменопаузе с лимфоузловым раком молочной железы. Финская группа рака молочной железы. J Clin Oncol. 2000, 18 (20): 3487-3494.

CAS PubMed Google Scholar

23.

Милла-Сантос А., Милла Л., Ралло Л., Солано V: рандомизированное исследование фазы III торемифена и тамоксифена при гормонозависимом распространенном раке молочной железы.Лечение рака груди Res. 2001, 65 (2): 119-124. 10.1023 / А: 1006440802709.

CAS Статья PubMed Google Scholar

24.

Hirsimaki P, Aaltonen A, Mantyla E: Токсичность антиэстрогенов. Грудь J. 2002, 8 (2): 92-96. 10.1046 / j.1524-4741.2002.08204.x. Март-апр

CAS Статья PubMed Google Scholar

25.

Уильямс GM, Джеффри AM: Оценка безопасности тамоксифена и торемифена.Онкология (Уиллистон-Парк). 1997, 11 (5 Suppl 4): 41-47.

CAS Google Scholar

26.

Курамочи Х: Конформационные исследования и электронные структуры тамоксифена и торемифена и их аллильных карбокатионов, предложенных в качестве реактивных промежуточных продуктов, ведущих к образованию аддуктов ДНК. J Med Chem. 1996, 39 (15): 2877-2886. 10.1021 / jm960255g.

CAS Статья PubMed Google Scholar

27.

Каммингс Ф.Дж.: Развитие использования гормональных препаратов для лечения рака груди. Clin Ther. 2002, 24 (Дополнение C): C3-C25.

CAS Статья PubMed Google Scholar

28.

Харви Х.А., Кимура М., Хаджба А: Торемифен: оценка его профиля безопасности. Грудь. 2006, 15 (2): 142-157. 10.1016 / j.breast.2005.09.007.

Артикул PubMed Google Scholar

29.

Очи Дж, Хаякава К., Моригути Ю., Урата Й, Ямамото А., Каваи К.: Изменения матки во время тамоксифена, торемифена и других методов лечения рака груди: оценка с помощью магнитно-резонансной томографии. Jpn J Radiol. 2010, 28 (6): 430-6. 10.1007 / s11604-010-0446-9.

CAS Статья PubMed Google Scholar

30.

Nystedt M, Berglund G, Bolund C, Fornander T, Rutqvist LE: Побочные эффекты адъювантного эндокринного лечения у пациентов с раком молочной железы в пременопаузе: проспективное рандомизированное исследование.J Clin Oncol. 2003, 21 (9): 1836-1844. 10.1200 / JCO.2003.04.024.

CAS Статья PubMed Google Scholar

31.

Коэн I, Фигер А., Теппер Р., Шапира Дж., Алтарас М.М., Йигаэль Д. и др.: Сверхстимуляция яичников и кистозное образование при воздействии тамоксифена в пременопаузе: сравнение пациентов с раком молочной железы, получавших тамоксифен, и пациентов, не получавших лечения. Gynecol Oncol. 1999, 72 (2): 202-207. 10.1006 / gyno.1998.5201.

CAS Статья PubMed Google Scholar

32.

Varras M, Polyzos D, Akrivis C: Эффекты тамоксифена на женских половых путях человека: обзор литературы. Eur J Gynaecol Oncol. 2003, 24 (3-4): 258-268.

CAS PubMed Google Scholar

33.

Sverrisdottir A, Fornander T, Jacobsson H, von Schoultz E, Rutqvist LE: Минеральная плотность костной ткани у женщин в пременопаузе с ранним раком груди в рандомизированном исследовании адъювантной эндокринной терапии. J Clin Oncol. 2004, 22 (18): 3694-3699.10.1200 / JCO.2004.08.148.

CAS Статья PubMed Google Scholar

34.

Паулс Т.Дж., Хикиш Т., Канис Дж.А., Тиди А., Эшли С.: Влияние тамоксифена на минеральную плотность костной ткани, измеренную с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у здоровых женщин в пременопаузе и постменопаузе. J Clin Oncol. 1996, 14 (1): 78-84.

CAS PubMed Google Scholar

35.

Fornander T, Rutqvist LE, Sjoberg HE, Blomqvist L, Mattsson A, Glas U: Долгосрочный адъювант тамоксифена при раннем раке груди: влияние на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе.J Clin Oncol. 1990, 8 (6): 1019-1024.

CAS PubMed Google Scholar

36.

Тиитинен А., Никандер Э, Хиетанен П., Метса-Хейккила М., Иликоркала О. Изменения минеральной плотности костной ткани во время и после 3 лет использования тамоксифена или торемифена. Maturitas. 2004, 48 (3): 321-327. 10.1016 / j.maturitas.2004.02.018.

CAS Статья PubMed Google Scholar

37.

Ahn SH, Son BH, Kim SW, Kim SI, Jeong J, Ko SS, et al: Плохой исход гормоно-рецепторно-положительного рака молочной железы в очень молодом возрасте обусловлен резистентностью к тамоксифену: общенациональные данные о выживаемости в Корее — отчет от Корейское общество рака груди. J Clin Oncol. 2007, 25 (17): 2360-2368. 10.1200 / JCO.2006.10.3754.

Артикул PubMed Google Scholar

38.

Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ: Прогресс и перспективы: основные моменты международного экспертного консенсуса по первичной терапии раннего рака груди 2007.Энн Онкол. 2007, 18 (7): 1133-1144. 10.1093 / annonc / mdm271.

CAS Статья PubMed Google Scholar

39.

Maenpaa JU, Ala-Fossi SL: Торемифен при раке молочной железы в постменопаузе. Эффективность, безопасность и стоимость. Наркотики старения. 1997, 11 (4): 261-270. 10.2165 / 00002512-199711040-00002. Октябрь

CAS Статья PubMed Google Scholar

40.

Gong C, Song E, Jia W, Qin L, Guo J, Jia H, et al: двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание терапии торемифеном при масталгии.Arch Surg. 2006, 141 (1): 43-47. 10.1001 / archsurg.141.1.43.

CAS Статья PubMed Google Scholar

41.

Эрккола Р., Маттила Л., Паулс Т., Хейккинен Дж., Тойвола Б., Корхонен П. и др .: Минеральная плотность костной ткани и изменения липидов в течение 5 лет наблюдения в исследовании профилактики рака груди с помощью торемифена. у здоровых женщин из группы высокого риска в пре- и постменопаузе. Лечение рака груди Res. 2005, 93 (3): 277-287. 10.1007 / s10549-005-5701-х.

CAS Статья PubMed Google Scholar

42.

Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, Jensen MB, Mouridsen HT, Blichert-Toft M и др.: Влияние консервативной терапии по сравнению с радикальной мастэктомией на прогноз для молодых женщин с карциномой груди. Рак. 2004, 100 (4): 688-693. 10.1002 / cncr.20022.

Артикул PubMed Google Scholar

Безопасность и генитальные эффекты торемифена по сравнению с тамоксифеном

Для женщин с диагнозом рака груди (РМЖ) варианты эндокринного лечения зависят от менопаузального статуса.У женщин в пременопаузе выбор адъювантной эндокринной терапии часто основывается на риске рецидива у пациента и включает использование подавления функции яичников в сочетании с эндокринной терапией. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) являются основой адъювантной терапии РМЖ в этой популяции. SERMS использовала контроль или снижение риска РМЖ, включая тамоксифен, торемифен и ралоксифен.

Побочные эффекты, связанные с терапией тамоксифеном, могут способствовать 42% случаев прекращения лечения в течение первых 2 лет лечения.Известно, что тамоксифен может вызывать приливы у более 40% женщин. Кисты яичников встречаются примерно у 20% пациентов и могут достигать 30-50% у женщин в пременопаузе. Тамоксифен также увеличивает риск гиперплазии эндометрия или рака матки, вызывает ожирение печени и вызывает неблагоприятные изменения липидов. Торемифен по эффективности аналогичен тамоксифену и предлагает преимущество большей эффективности у пациентов с РМЖ с генотипом CYP2D6 * 10T / T, поскольку он не требует активации. Это связано с меньшим количеством вагинальных кровотечений, головных болей и тромбоэмболических осложнений.Однако сравнительных данных по безопасности использования этих двух SERM у женщин в пременопаузе мало.

Целью этого проспективного одноцентрового рандомизированного контролируемого открытого исследования было сравнение безопасности торемифена по сравнению с тамоксифеном у выживших в пременопаузе. После хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии женщины были рандомизированы для приема торемифена 60 мг / день или тамоксифена 20 мг / день; группы плацебо не было. В течение первого года за пациентами наблюдали ежеквартально.

Женщины в пременопаузе соответствовали критериям включения в исследование, если у них был гистологически подтвержденный РМЖ, положительный по гормональным рецепторам, перенесена операция РМЖ, завершена химиотерапия и / или лучевая терапия, количество лейкоцитов> 3,0 х 109 / л, количество тромбоцитов > 75 x 109 / л, функциональные тесты печени, которые были <2,5 раза выше верхнего предела нормального, нормального креатинина сыворотки, и оценка эффективности ECOG от 0 до 2. Кроме того, имелся довольно обширный список критериев исключения.

Первичной конечной точкой было 1-летнее развитие кист яичников, а второстепенными конечными точками была 1-летняя частота утолщения эндометрия, изменений женских гормонов (например, эстрадиола [E2], фолликулостимулирующего гормона [FSH] и лютеинизирующего гормона). [LH]), частота ожирения печени, изменения в модифицированной шкале Куппермана и качество жизни (по оценке Европейской организации по исследованию и лечению рака [EORTC]). Шкала Куппермана оценивает 11 симптомов менопаузы: приливы, парестезию, бессонницу, нервозность, меланхолию, головокружение, слабость, артралгию или миалгию, головную боль, сердцебиение и ощущение ползания мурашек по шкале от 0 до 3.Модифицированная шкала Куппермана также включает два урогенитальных симптома: инфекцию мочевыводящих путей и сексуальные жалобы.

Среди 92 женщин, участвовавших в этом исследовании, которое проводилось с декабря 2014 года по июнь 2017 года, 47 женщин получали торемифен и 45 женщин получали тамоксифен. Средний возраст в группах торемифена и тамоксифена составлял 45 и 44 года соответственно. Почти у 80% женщин на момент постановки диагноза была инвазивная карцинома протоков, у аналогичного процента женщин была стадия I или II BC. Обзор статуса рецепторов гормонов показал, что 93.5% опухолей были на 50% положительными по рецепторам эстрогена, три четверти были положительными на рецепторы прогестерона> 20%, а 6,5% пациентов были положительными по HER-2. Около одной трети пациентов прошли химиотерапию, а почти половина — лучевую терапию.

Исследователи обнаружили, что частота возникновения кист яичников в течение 1 года составила 42,6% в группе торемифена по сравнению с 51,1% в группе тамоксифена; эта разница не была статистически значимой. Эти кисты были не менее 2,0 см в диаметре.Утолщение эндометрия произошло у 87,2% пациентов, получавших торемифен, и 80% пациентов, получавших тамоксифен, со средней толщиной 12,00 мм в группе торемифена и 11,80 мм в группе тамоксифена; эти различия также не были статистически значимыми.

Средние значения E2 были значительно выше в группе торемифена по сравнению с тамоксифеном, тогда как ФСГ и ЛГ достоверно не увеличились ни в одной из групп. Жирная печень наблюдалась примерно у одной трети (31,9%) пользователей торемифена, но только примерно у одной четверти (26.7%) пациентов с тамоксифеном; однако эта разница не достигла статистической значимости. Также не было различий в модифицированных оценках Куппермана или в качестве жизни между группами торемифена и тамоксифена, хотя наблюдалась тенденция к большей потере аппетита в группе торемифена.

Исследователи пришли к выводу, что побочные эффекты торемифена и тамоксифена на женскую генитальную систему (как определено с помощью модифицированных баллов Куппермана) и на качество жизни были одинаковыми между двумя SERM у женщин в пременопаузе.Эта сравнительная информация о профилях безопасности торемифена и тамоксифена полезна, когда фармацевтам необходимо проконсультировать женщин в пременопаузе по поводу использования этих лекарств или когда фармацевты помогают в выборе медикаментозной терапии.

Информация, содержащаяся в этой статье, предназначена только для информационных целей. Содержание не предназначено для замены профессиональной консультации. Вы полагаетесь на любую информацию, представленную в этой статье, исключительно на свой страх и риск.

«Щелкните здесь, чтобы вернуться к обновлению рака груди.

Фарестон

Leer esta página en español

Фарестон (химическое название: торемифен) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения женщин в постменопаузе, у которых диагностирован прогрессирующий (метастатический) рак груди, положительный по рецепторам гормонов.

Фарестон — это таблетка, которую принимают один раз в день. Большинство врачей рекомендуют принимать Фарестон каждый день в одно и то же время.

Фарестон не работает при раке молочной железы, не имеющем рецепторов гормонов.

Фарестон обычно не используется в США.

Не следует принимать Фарестон, если вы кормите грудью, беременны, пытаетесь забеременеть или если есть вероятность того, что вы можете забеременеть. Фарестон может вызвать повреждение развивающихся эмбрионов. Вам следует использовать эффективные негормональные противозачаточные средства — например, презервативы, диафрагму вместе со спермицидом или негормональные внутримышечные инъекции. — пока вы принимаете Фарестон. Спросите своего врача, какой тип негормональных противозачаточных средств вам подойдет лучше всего, а также как долго вы должны использовать этот тип контрацепции после прекращения приема Фарестона.

Преимущества Фарестона

Поскольку Фарестон используется только для лечения метастатического рака груди (рак груди, который распространился на другие части тела), все исследования его преимуществ были очень небольшими с относительно коротким периодом наблюдения. Тем не менее, исследования показали, что Фарестон был похож на тамоксифен в том смысле, что он останавливал прогрессирование рака.

В отличие от тамоксифена, на Фарестон не влияет фермент CYP2D6. Организм использует фермент CYP2D6 для преобразования тамоксифена в его активную форму.На способность организма это делать могут две вещи: недостаток фермента CYP2D6 и некоторые лекарства, которые блокируют эффективность этого фермента. Таким образом, Фарестон может быть хорошим вариантом для любого, у кого есть аномальная версия фермента CYP2D6 или кто принимает другое лекарство, блокирующее активность CYP2D6.

Побочные эффекты Фарестона

Наиболее частыми побочными эффектами Фарестона являются:

В некоторых случаях Фарестон может вызвать серьезные изменения сердечного ритма.Изменение сердечного ритма может вызвать обмороки, судороги и может быть опасным для жизни. Вам не следует принимать Фарестон, если вы родились или имеете в анамнезе нерегулярное сердцебиение, или если у вас низкий уровень калия в крови или низкий уровень магния в крови, которые не контролируются лечением.

Покрывает ли страхование Фарестон?

Стоимость Fareston может варьироваться. Если у вас есть медицинская страховка, узнайте в своей страховой компании, покрывается ли и какая часть стоимости Fareston. Если у вас нет медицинской страховки или ваша страховка не покрывает стоимость Fareston, спросите своего врача или медсестру о программах в вашем районе, которые могут вам помочь.

Kyowa Kirin, компания, производящая Fareston, предлагает финансовую помощь в рамках своей программы Patient Rx Solutions.

Вы также можете прочитать раздел Breastcancer.org Оплата вашего медицинского обслуживания, чтобы получить информацию о дополнительных типах финансовой помощи и советы по снижению затрат.

---

Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

---

Последнее изменение 28 марта 2020 г., 13:22

Торемифен от рака груди: обзор данных за 20 лет

Abstract

Эндокринная терапия — краеугольный камень лечения рака груди, положительного по рецепторам эстрогена.Открытие селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERM)> 40 лет назад стало революционным достижением в лечении рака груди. Как терапевтический класс, SERM обладают эстрогенной или антиэстрогенной активностью, в зависимости от ткани-мишени и гормональной среды. В тканях молочной железы SERM обладают антиэстрогенными свойствами, что делает их основным вариантом лечения женщин с гормоночувствительным раком молочной железы. Цитрат торемифена был разработан более 20 лет назад с целью достижения эффективности, аналогичной эффективности тамоксифена, и с улучшенным профилем безопасности.Хотя до настоящего времени исследования не подтвердили явных преимуществ или недостатков торемифена в плане безопасности, клинические данные подтверждают эффективность и безопасность торемифена для лечения рака груди у пациентов в постменопаузе. Торемифен также имеет фармакокинетический профиль и метаболический путь, отличный от тамоксифена, что может обеспечить терапевтическое преимущество у некоторых пациентов. Кроме того, из-за избирательного эстрогенного воздействия SERM на кости и уровни липидов, а также профиля побочных эффектов, отличного от ингибиторов ароматазы (AI), торемифен является жизнеспособным вариантом AI для некоторых пациентов.Несмотря на ряд клинических испытаний и более 500 000 пациенто-лет использования, многие онкологи мало знакомы с данными по торемифену. В этой статье будет рассмотрено обоснование использования торемифена для лечения женщин с раком груди и дан обзор данных, полученных за 20 лет клинического опыта с этим агентом.

Ключевые слова

Адъювантная терапия

Гормональная терапия рака груди, CYP2D6, Селективные модуляторы рецепторов эстрогена

Тамоксифен

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Просмотреть аннотацию

Copyright © 2014 Авторы.Опубликовано Elsevier Inc.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Сравнение торемифена и тамоксифена при распространенном раке груди

Рак груди является наиболее распространенным раком у женщин. Когда он распространился за пределы груди, это называется распространенным раком груди. Лечение распространенного рака груди включает химиотерапию, эндокринную терапию и, возможно, хирургическое вмешательство и лучевую терапию. Среди эндокринной терапии тамоксифен (ТАМ) является старейшим и наиболее часто назначаемым селективным модулятором рецепторов эстрогена.Однако после длительного лечения ТАМ было описано несколько значительных побочных эффектов. Торемифен (TOR), который также может использоваться для лечения запущенного рака груди, имеет механизм, аналогичный таковому у TAM. Целью этого обзора было сравнить TOR с TAM с точки зрения общей выживаемости, ответа на лечение, времени до прогрессирования и побочных эффектов.

Было выявлено семь подходящих исследований, каждое из которых предоставило информацию об ответе на лечение (у 2061 пациента), пять — по выживаемости без прогрессирования (у 1436 пациентов) и четыре — по общей выживаемости (у 1374 пациентов).Испытания в основном были старыми (проводились в период с конца 1980-х до начала 1990-х годов) и низкого качества.

По данным этих исследований, 25,8% пациентов в группе TOR ответили на лечение, по сравнению с 26,9% в группе TAM. Раковые заболевания у 50% пациентов в группе TOR прогрессировали через 6,1 месяца, по сравнению с 5,8 месяцами в группе TAM. Половина пациентов в группе TOR прожила более 27,8 месяцев по сравнению с 27,6 месяцами в группе TAM.Риск прогрессирования и смерти в группе TOR существенно не отличался от такового в группе TAM. Частота большинства нежелательных явлений также была сходной в двух группах, за исключением того, что количество головных болей, возникающих в группе TOR, составляло лишь одну седьмую от количества головных болей в группе TAM. Однако, учитывая результаты других крупных испытаний, мы не можем исключить возможность того, что это чисто случайная игра. Из-за отсутствия данных нельзя сделать никаких выводов относительно долгосрочных побочных эффектов, достигнутых при любом лечении.

Данные этого обзора показывают, что TOR и TAM одинаково эффективны, а профиль безопасности первого, по крайней мере, не хуже, чем последний, при лечении пациентов первой линии с распространенным раком молочной железы. Таким образом, TOR может служить разумной альтернативой TAM, когда применимы антиэстрогены, но TAM по какой-то причине не является предпочтительным выбором.

Эффективность тамоксифена по сравнению с торемифеном при CYP2D6 IM / PM у пациенток в пременопаузе с ER-положительным ранним раком молочной железы — просмотр полного текста

Народная больница Хайнань Медицинский университет, больница Хартии7161 [email protected] People’s Hospital

Медицинский университет Ториан 9036 и больница

Институт рака и больница Китайской академии медицинских наук
Пекин, Пекин, Китай
Контактное лицо: Xiang Wang, M.D. 13801189130 [email protected]
Главный исследователь: Xiang Wang, M. D.
Больница первого филиала Медицинского университета Чунцина
Chongqing, Chongqing, China
Контактное лицо: Guosheng Ren, M. D. 13508370536 [email protected]
Главный исследователь: Guosheng Ren, M.D.
Юго-Западная больница, Китай
Chongqing, Chongqing, China
Контактное лицо: Jun Jiang, M. D. 13508319495 [email protected]
Главный исследователь: Jun Jiang, M. D.
Медицинский университет Университета Фуцзян
Fuzhou, Fujian, China
Контактное лицо: Chuangui Song, M.D. 13960709993 [email protected]
Главный исследователь: Chuangui Song, M. D.
Народная больница провинции Гуандун
Гуанчжоу, Гуандун, Китай
Контактное лицо: Ning Liao, M. D. 13632333193 [email protected]
Главный исследователь: Ning Liao, M.D.
Мемориальная больница Сунь Ятсена
Гуанчжоу, Гуандун, Китай
Контактное лицо: Эрвэй Сонг, M. D. 13926477694 [email protected]
Главный исследователь: Эрвей Сонг, M. D.
Хайкоу, Хайнань, Китай
Контактное лицо: Сяоцзе Чжун, М.D. 13398982966 [email protected]
Главный исследователь: Сяоцзе Чжун, M. D.
Онкологическая больница Хэбэй
Шицзячжуан, Хэбэй, Китай
Контактное лицо: Cuizhi Geng, M. D. 13503216325 [email protected]
Главный исследователь: Cuizhi Geng, M. D.
Харбин, Хэйлунцзян, Китай
Контактное лицо: Да Панг, М.D. 13
Главный исследователь: Да Панг, М. Д.
Онкологическая больница Хэнань
Чжэнчжоу, Хэнань, Китай
Контактное лицо: Shude Cui, M. D. 13803869391 [email protected]
Главный исследователь: Shude Cui, M. D.
	Госпиталь Ухань Тунцзи
Ухань, Хубэй, Китай
Контактное лицо: Xingrui Li, M.D. 13507150698 [email protected]
Главный исследователь: Xingrui Li, M. D.
Онкологическая больница Хунани
Changsha, Hunan, China
Контактное лицо: Lizhi Ouyang, M. D. 13548663208 [email protected]
Главный исследователь: Lizhi Ouyang, M. D.
Нанкин, Цзянсу, Китай
Контактное лицо: Шуй Ван, М.D. 13701458115 [email protected]
Главный исследователь: Шуй Ван, M. D.
Третья дочерняя больница Наньчанского университета
Наньчан, Цзянси, Китай
Контактное лицо: Яли Цао, М. Д. 13330108883 [email protected]
Главный исследователь: Яли Цао, М.D.
Первая больница Цзилиньского университета
Changchun, Jilin, China
Контактное лицо: Zhimin Fan, M. D. 13		1567 [email protected]
Главный исследователь: Zhimin Fan, M. D.
Первая больница Китайского медицинского университета
Шэньян, Подкладка, Китай
Контактное лицо: Фэн Цзинь, М.D. 139988		[email protected]
Главный исследователь: Feng Jin, M. D.
Больница первого филиала Университета Циндао
Циндао, Шаньдун, Китай
Контактное лицо: Хайбо Ван, М. Д. 18661805787 [email protected]
Главный исследователь: Хайбо Ван, М.D.
Онкологический центр Шанхайского университета Фудань
Шанхай, Шанхай, Китай
Контактное лицо: Чжиминь Шао, доктор медицины 13611709888 [email protected]
Контактное лицо: Айонг Цао, доктор медицины 18017317218 [email protected]
Тяньцзинь, Тяньцзинь, Китай
Контактное лицо: Цзинь Чжан, М.D. 18622221173 [email protected]
Главный исследователь: Цзинь Чжан, M. D.
Больница третьего филиала Медицинского колледжа Куньмин
Куньмин, Юньнань, Китай
Контактное лицо: Дедиан Чен, М. Д. 13888087308 [email protected]
Главный исследователь: Дедиан Чен, М.D.
Онкологическая больница Чжэцзян
Ханчжоу, Чжэцзян, Китай
Контактное лицо: Hongjian Yang, M. D. 13957136102 [email protected]
Главный исследователь: Hongjian Yang, M. D.

Гормональная терапия рака груди

На некоторые виды рака груди влияют гормоны, такие как эстроген и прогестерон.Клетки рака груди имеют рецепторы (белки), которые присоединяются к эстрогену и прогестерону, что помогает им расти. Лечение, которое препятствует прикреплению этих гормонов к этим рецепторам, называется гормональной терапией или эндокринной терапией.

Гормональная терапия может воздействовать на раковые клетки практически в любом месте тела, а не только в груди. Рекомендуется женщинам с опухолями, положительными по рецепторам гормонов. Он не помогает женщинам, опухоли которых не имеют рецепторов гормонов.

Когда используется гормональная терапия?

Гормональная терапия часто используется после операции (в качестве адъювантной терапии), чтобы снизить риск рецидива рака.Иногда ее начинают перед операцией (как неоадъювантная терапия). Обычно это занимает от 5 до 10 лет.

Гормональная терапия также может использоваться для лечения рака, который вернулся после лечения или распространился на другие части тела.

Как работает гормональная терапия?

Примерно 2 из 3 случаев рака груди являются рецепторно-гормональными. В их клетках есть рецепторы (белки) гормонов эстрогена (ER-положительный рак) и / или прогестерона (PR-положительный рак), которые помогают раковым клеткам расти и распространяться.

Существует несколько видов гормональной терапии рака груди. Большинство видов гормональной терапии либо снижает уровень эстрогена, либо останавливает действие эстрогена на клетки рака груди.

Препараты, блокирующие рецепторы эстрогенов

Эти препараты действуют, не позволяя эстрогену питать рост клеток рака груди.

Тамоксифен

Этот препарат блокирует рецепторы эстрогена на клетках рака груди. Он не дает эстрогену связываться с раковыми клетками и заставляет их расти и делиться.Хотя тамоксифен действует как антиэстроген в клетках груди, он действует как эстроген в других тканях, таких как матка и кости. Из-за этого его называют селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM). Может использоваться для лечения женщин с раком груди, у которых была или не была менопауза.

Тамоксифен можно использовать несколькими способами:

• У женщин с высоким риском рака груди тамоксифен может использоваться для снижения риска развития рака груди.
• Для женщин, перенесших операцию по сохранению груди по поводу протоковой карциномы in situ (DCIS), положительной по рецепторам гормонов, прием тамоксифена в течение 5 лет снижает вероятность рецидива DCIS. Это также снижает вероятность инвазивного рака груди в обеих молочных железах.
• Для женщин с инвазивным раком молочной железы с положительным рецептором гормонов, подвергшихся хирургическому вмешательству, тамоксифен может помочь снизить вероятность рецидива рака и повысить шансы прожить дольше.Это также может снизить риск возникновения нового рака другой груди. Тамоксифен можно начать либо после операции (адъювантная терапия), либо перед операцией (неоадъювантная терапия), и обычно его принимают в течение 5-10 лет. Этот препарат используется в основном для женщин с ранней стадией рака груди, которые еще не прошли менопаузу. (Если у вас менопауза, вместо них обычно используются ингибиторы ароматазы.)
• Для женщин с гормонально-положительным раком груди, который распространился на другие части тела, тамоксифен часто может помочь замедлить или остановить рост рака и даже уменьшить количество опухолей.

Торемифен (Фарестон) — еще один SERM, который работает аналогичным образом, но используется реже и одобрен только для лечения метастатического рака груди у женщин в постменопаузе. Это вряд ли сработает, если тамоксифен уже использовался и перестал работать. Эти препараты представляют собой таблетки, принимаемые внутрь.

Побочные эффекты SERM

Наиболее частыми побочными эффектами тамоксифена и торемифена являются:

• Приливы
• Сухость или выделения из влагалища

У некоторых женщин с раком, распространившимся на кости, может быть обострение опухоли с болью в костях.Обычно он быстро уменьшается, но в некоторых редких случаях у женщины может также развиться высокий уровень кальция в крови, который трудно контролировать. Если это произойдет, возможно, потребуется на время прекратить лечение.

Редкие, но возможны и более серьезные побочные эффекты:

• Если женщина пережила менопаузу, SERM могут повысить ее риск развития рака матки . Немедленно сообщите своему врачу о любом необычном вагинальном кровотечении (распространенном симптоме этого рака).Большинство маточных кровотечений возникает не из-за рака, но этот симптом всегда требует немедленного внимания.
• Сгустки крови — еще один необычный, но серьезный побочный эффект. Обычно они образуются в ногах (так называемый тромбоз глубоких вен , или ТГВ), но иногда кусок сгустка в ноге может оторваться и в конечном итоге заблокировать артерию в легких (тромбоэмболия легочной артерии , или PE). Немедленно позвоните своему врачу или медсестре, если у вас появятся боль, покраснение или отек в голени (голени), одышка или боль в груди, потому что это могут быть симптомы ТГВ или ТЭЛА.
• Редко тамоксифен был связан с инсультами у женщин в постменопаузе, поэтому сообщите своему врачу, если у вас сильные головные боли, спутанность сознания или проблемы с речью или движением.

В зависимости от менопаузального статуса женщины тамоксифен может по-разному влиять на кости. У женщин в пременопаузе тамоксифен может вызывать некоторое истончение костей, но у женщин в постменопаузе он часто в некоторой степени укрепляет кости. Польза от приема этих препаратов перевешивает риски почти для всех женщин с раком груди, положительным по рецепторам гормонов.

Фулвестрант (Фаслодекс)

Фулвестрант — это лекарство, которое блокирует и повреждает рецепторы эстрогена. Этот препарат не является SERM — он действует как антиэстроген во всем организме. Он известен как селективный разрушитель рецепторов эстрогена (SERD) . Фулвестрант в настоящее время одобрен для использования только у женщин в постменопаузе. Иногда он используется «не по назначению» у женщин в пременопаузе, часто в сочетании с агонистом высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) для выключения яичников (см. Раздел «Абляция яичников» ниже).

Выдается фулвестрант:

• Только для лечения запущенного рака груди, который не лечился другой гормональной терапией.
• В одиночку для лечения запущенного рака груди после того, как перестали работать другие гормональные препараты (например, тамоксифен и часто ингибитор ароматазы).
• В комбинации с ингибитором CDK 4/6 или ингибитором PI3K для лечения метастатического рака груди в качестве начальной гормональной терапии или после того, как были опробованы другие гормональные препараты.

Вводится инъекциями в ягодицы. В первый месяц уколы делаются с интервалом в 2 недели. После этого их дают раз в месяц.

Побочные действия фулвестранта

Общие краткосрочные побочные эффекты могут включать:

• Приливы и / или ночная потливость
• Головная боль
• Легкая тошнота
• Боль в костях
• Боль в месте укола

Средства, снижающие уровень эстрогена

Некоторые гормональные препараты снижают уровень эстрогена.Поскольку эстроген стимулирует рост рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов, снижение уровня эстрогена может помочь замедлить рост рака или предотвратить его повторное появление.

Ингибиторы ароматазы (AI)

Ингибиторы ароматазы (AI) — это препараты, останавливающие выработку эстрогена. До наступления менопаузы большая часть эстрогена вырабатывается яичниками. Но у женщин, у которых яичники не работают из-за менопаузы или определенных методов лечения, небольшое количество эстрогена все еще вырабатывается в жировой ткани с помощью фермента (называемого ароматазой).ИИ работают, блокируя выработку эстрогена ароматазой.

Эти препараты полезны для женщин, прошедших менопаузу, хотя они также могут использоваться у женщин в пременопаузе в сочетании с подавлением функции яичников (см. Ниже).

Эти ИИ работают примерно одинаково хорошо при лечении рака груди:

• Летрозол (Фемара)
• Анастрозол (Аримидекс)
• Экземестан (Аромазин)

Эти препараты представляют собой таблетки, которые принимают ежедневно.

Использование в адъювантной терапии: После операции можно назначить гормональную терапию, чтобы снизить риск рецидива рака. Было показано, что прием ИИ, как отдельно, так и после тамоксифена, работает лучше, чем прием только тамоксифена в течение 5 лет.

Известно, что эти схемы терапии могут быть полезными:

• Тамоксифен в течение 2–3 лет с последующим ИИ для завершения 5–10-летнего курса лечения
• ИИ в течение 2–3 лет с последующим приемом тамоксифена до завершения 5-летнего курса лечения
• Тамоксифен в течение 5 лет, затем ИИ в течение 5 лет
• ИИ на 5-10 лет
• Для женщин, которые не могут принимать ИИ, тамоксифен в течение 5-10 лет является вариантом.

Для большинства женщин в постменопаузе раковых опухолей, положительных по рецепторам гормонов, большинство врачей рекомендуют принимать ИИ в какой-то момент во время адъювантной терапии.В настоящее время стандартным лечением является прием этих препаратов в течение примерно 5 лет или чередование с тамоксифеном в общей сложности не менее 5 лет, или прием последовательно с тамоксифеном в течение не менее 3 лет. Женщинам с более высоким риском рецидива может быть рекомендован ИИ в течение 10 лет. Тамоксифен — вариант для некоторых женщин, которые не могут принимать ИИ. Прием тамоксифена в течение 10 лет считается более эффективным, чем прием в течение 5 лет, но вы и ваш врач определите лучший график лечения для вас.

Если у вас рак груди на ранней стадии и не прошли менопаузу, на момент постановки диагноза вам впервые поставили диагноз, ваш врач может порекомендовать сначала принять тамоксифен, а затем принять ИИ, если у вас наступит менопауза во время лечения. Другой вариант — принять препарат, называемый аналогом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который выключает яичники вместе с ИИ. ИИ не следует принимать отдельно для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что это небезопасно и может повышать уровень гормонов.

Если рак возвращается или распространился: ИИ также можно использовать для лечения более запущенных гормон-положительных форм рака молочной железы, особенно у женщин в постменопаузе. Часто они продолжаются до тех пор, пока они приносят пользу.

Возможные побочные эффекты ИИ: ИИ, как правило, имеют меньше серьезных побочных эффектов, чем тамоксифен. Они не вызывают рака матки и очень редко вызывают образование тромбов. Однако они могут вызывать мышечную боль и скованность суставов и / или боль .Боль в суставах может быть похожа на ощущение артрита в нескольких суставах одновременно. Переход на другой ИИ может улучшить этот побочный эффект, но из-за этого некоторые женщины прекратили лечение. Если это произойдет, большинство врачей рекомендуют использовать тамоксифен для завершения 5-10-летнего курса гормонального лечения.

Поскольку ИИ резко снижают уровень эстрогена у женщин после менопаузы, они также могут вызывать истончение костей , что иногда приводит к остеопорозу и даже переломам.Если вы принимаете ИИ, вам могут проверить плотность вашей костной ткани, а также вам могут назначить лекарства, такие как бисфосфонаты (например, золедроновая кислота) или деносумаб (Xgeva, Prolia), для укрепления ваших костей.

Подавление яичников

У женщин в пременопаузе удаление или закрытие яичников (подавление яичников), которые являются основным источником эстрогена, эффективно делает их постменопаузальными. Это может позволить использовать некоторые другие гормональные терапии, такие как AI.

Есть несколько способов удаления или закрытия яичников для лечения рака груди:

• Овариэктомия: Операция по удалению яичников.Это форма постоянной абляции яичников.
• Аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ): Эти препараты используются чаще, чем овариэктомия. Они останавливают сигнал, который организм посылает яичникам для выработки эстрогена, который вызывает временную менопаузу. Обычные препараты ЛГРГ включают гозерелин (Золадекс) и лейпролид (Лупрон). Их можно использовать отдельно или с другими гормональными препаратами (тамоксифен, ингибиторы ароматазы, фулвестрант) в качестве гормональной терапии у женщин в пременопаузе.
• Химиотерапевтические препараты: Некоторые химиотерапевтические препараты могут повредить яичники у женщин в пременопаузе, поэтому они больше не вырабатывают эстроген. У некоторых женщин функция яичников может восстановиться спустя месяцы или годы, но у других повреждение яичников необратимо и приводит к менопаузе.

Все эти методы могут вызывать симптомы менопаузы, включая приливы, ночную потливость, сухость влагалища и перепады настроения.

Менее распространенные виды гормональной терапии

Некоторые другие виды гормональной терапии, которые использовались чаще в прошлом, но редко применяются сейчас, включают:

• Мегестрола ацетат (Megace), прогестероноподобный препарат
• Андрогены (мужские гормоны)
• Высокие дозы эстрогена

Это могут быть варианты, если другие формы гормональной терапии больше не работают, но они часто могут вызывать побочные эффекты.