Анастрозол в спорте: В спорте Анастрозол (Селана) приобрел огромную популярность

Почему спортсмены принимают Анастрозол? | Дзержинск рф

Анастрозол – это мощное средство, входящее в группу блокаторов ароматазы. Препарат используется для противостояния повышенному уровню женских половых гормонов, которое наблюдается на фоне роста уровня тестостерона и гонадотропина. Это часто случается при приеме спортсменами и бодибилдерами специальных препаратов для роста мышечной массы, увеличения выносливости и физической силы, развития красиво обрисованных мышц.

Назначение Анастрозола

Практически любой курс анаболических стероидов включает в себя средства, способствующие трансформации андрогенов в эстрогены, что существенно снижает эффективность предпринятого воздействия. Такой процесс называется ароматизацией. Он может не только снизить спортивные показатели, но и стать причиной развития более серьезных последствий, например, поражения печени или же формированию молочной железы по женскому типу – гинекомастии.

При введении препаратов для ингибирования ароматазы нужно принимать во внимание, что подобный эффект вызывают далеко не все анаболические стероиды. Например, использовать блокатор ароматазы необходимо при применении таких препаратов, как Тестостерон и Данабол (Метандростенолон), в значительно меньшей степени в этом нуждается Халостин и Болденон.

Дешево приобрести Анастрозол в Алматы можно через сайт нашей компании.

Получаемый эффект

При использовании препарата удается достигнуть следующих результатов:

• Предотвращение развития гинекомастии.
• Повышение уровня анаболических гормонов в крови, усиление эффекта стероидов.
• Улучшение мускулатуры, ее рельефа, рисунка вен и так далее.
• Нормализация артериального давление.
• Снижение подавления оси гипоталамус – гипофиз – яички, что крайне необходимо при прохождении курса анаболических стероидов.

Купить Анастрозол можно в аптеке компании «SportFarm.kz».

Противопоказания и побочные эффекты

Без необходимости и точного расчета дозировки применять Анастрозол не следует. Он может вызвать негативные проявления, связанные со слишком малым количеством эстрогенов в крови:

• Снижение скорости роста мышц.
• Боли в суставах.
• Снижение прочности костей.
• Повышение уровня «плохого» холестерина.
• Падение полового желания.
• Проявления депрессивных состояний.

Наша интернет-аптека в Казахстане предлагает широкий выбор препаратов для спорта и бодибилдинга.

 

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Wednesday, 7 August, 2019 — 22:23. Возрастное ограничение 18+

эффекты, дозировки, курс, побочные действия

Анастрозол представляет собой препарат группы ингибиторов ароматазы, используемый в бодибилдинге в качестве средства предотвращения ароматозного эффекта (конвертация тестостерона в эстрогены) при приеме анаболических стероидов.

Анастрозол продается также под следующими названиями: Эгистразол, Анастрозол Каби, Селана.

Альтернативные препараты: Летрозол, Экземестан (Аромазин).

Эффекты Анастрозола

• Снижение уровня эстрогенов
• Повышение уровня анаболических гормонов
• Профилактика гинекомастии
• Улучшение качества мышц (за счет снижения действия женских гормонов)
• Профилактика гипертонии
• Уменьшения эстрогенного подавления оси гипоталамус-гипофиз-яички

Дозировки и курс приема Анастрозола

• Для профилактики (в бодибилдинге): по 0,5 мг через день.
• Для лечения гинекомастии: по 1 мг каждый день до исчезновения симптомов (далее по 0,5 мг через день).

Оптимальный курс Анастрозола при использовании стероидов:

• При использовании стероидов с коротким полураспадом (тестостерон пропионат, метандростенолон): через 10 дней курса сдать анализа на эстрадиол и принимать по 0,5 мг Анастрозола через день. Далее через 10 дней еще раз сдать анализы на эстрадиол и скорректировать дозировку Анастрозола по их результатам.
• При использовании стероидов с длинными эфирами (энантат, сустанон, ципионат): через 3-4 недели курса сдать анализы на эстрадиол и принимать по 0,5 мг Анастрозола через день. Далее через 10 дней еще раз сдать анализы на эстрадиол и скорректировать дозировку Анастрозола по их результатам.

Дозировку Анастрозола можно также корректировать исходя из субъективных ощущений. Если при приеме наблюдается депрессия, нарушение эрекции, падение либидо, значит, дозировку Анастрозола следует уменьшить.


Побочные эффекты Анастрозола

Превышение дозировок и злоупотребление ингибиторами ароматазы приводит к чрезмерному подавлению выработки эстрогенов и следующим эффектам:

• Торможение роста мышечной массы
• Депрессия
• Падение либидо
• Повышение уровня холестерина
• Боли в суставах
• Снижение прочности костной ткани

Побочные эффекты препарата Анастрозол:

• Приливы
• Сухость слизистых оболочек урогенитальной зоны
• Утончение волос
• Нарушение функции печени
• Появление сыпи, акне
• Анорексия, тошнота, рвота, диарея
• Почечная недостаточность (особо редкие случаи)
• Обострение язвенной болезни

Важно! Перед приемом любых фармакологических препаратов проконсультируйтесь с врачом.

Бывшая пятая ракетка мира провалила допинг-тест из-за визита к родителям :: Теннис :: РБК Спорт

Финалистка «Ролан Гаррос» 2012 года Сара Эррани дисквалифицирована на два месяца за употребление допинга. Международная федерация тенниса (ITF) не стала применять более строгое наказание, так как приняла во внимание обстоятельства спортсменки

Читайте нас в

Новости Новости

Фото: Kika Press/ZUMAPRESS.com

В понедельник, 7 августа, было объявлено, что Сара Эррани сдала положительный допинг-тест на анастрозол, гормональный препарат. Это вещество входит в число запрещенных. ITF провела разбирательство, по итогам которого Эррани была дисквалифицирована на два месяца.

Эррани объяснила, что препарат попал в ее организм вместе с едой, которую она ела в гостях у родителей. После вылета с Открытого чемпионата Австралии в этом году теннисистка провела несколько дней у родителей, и именно в это время к ней пришли допинг-офицеры, взявшие пробу. Эррани объяснила, что ее мать, которая принимает летрозол (препарат используется для лечения рака груди), готовила на том же столе, где ранее лежало лекарство. Остатки препарата могли попасть в еду.

Мать теннисистки Фульвия Эррани подтвердила слова дочери. Она рассказала, что уже более десяти лет принимает лекарство от рака и хранит препарат на кухне. Несколько раз она роняла лекарство на рабочую поверхность, и после этого остатки препарата могли попасть в еду, которую она готовила. В том числе запрещенное вещество могло оказаться и в тортеллини, которые Эррани-старшая приготовила дочери.

Мать теннисистки не обсуждала с семьей подробности лечения, и Сара Эррани не знала, что ее мать принимает летрозол. Фульвия Эррани, в свою очередь, не знала, что летрозол входит в число запрещенных препаратов.

ITF сочла убедительной версию теннисистки, так как количество запрещенного вещества в допинг-пробе было незначительным. Следующая допинг-проба теннисистки, взятая через несколько месяцев (7 июня), дала отрицательный результат. Приняв во внимание эти обстоятельства, ITF дисквалифицировала спортсменку на два месяца. Дисквалификация вступила в силу 3 августа. Результаты теннисистки с 16 февраля по 7 июня были аннулированы.

В текущем рейтинге WTA Эррани занимала 98-е место. Теперь она опустится за пределы первой сотни.

Эррани вышла в финал турнира «Большого шлема» только один раз, в 2012 году в Париже. Тогда итальянка проиграла Марии Шараповой в двух сетах. В рейтинге WTA она поднималась до пятого места.

анастрозол тестостерон

анастрозол тестостерон

Ключевые слова: тестостерон пролактин эстрадиол, купить анастрозол тестостерон, как поднять уровень тестостерона.

анастрозол тестостерон

какие лекарства повышают тестостерон, тестостерон у женщин 2 2, Где в Уфе купить Testonormin, тестостерон депо, гормон роста и тестостерон курс

пониженный тестостерон у женщины отзывы

тестостерон депо Тестостерон – важнейший мужской гормон, который имеет большой ряд функций. Начиная с участия в половом созревании и формировании вторичных половых. Описание курса на массу. Курс Тестотерона Энантат и Деки составляет от 6 до 8 недель. Инъекции Нандролона вводятся по 1 ампуле объемом 200 мг два раза в неделю. Этот препарат обладает выраженным анаболическим. Естественно, тестостерон к занятому ферменту присоединиться уже не может, а без ароматазы реакция. Повторю еще раз: и анастрозол, и экземестан по своему действию от летрозола практически не отличаются. Купить Анастрозол в бодибилдинге. Применение Анастрозола в таблетках на курсе. Ароматизация — превращение тестостерона в эстрадиол (эстроген), либо андростендиона в эстрон. Происходит как естественным. Сравнение воздействия на тестостерон и эстрадиол. Двойное слепое сравнение воздействия кломифена и анастрозола на уровень тестостерона у мужчин, страдающих гипогонадным бесплодием. Источник: The Journal of. Каждый спортсмен бодибилдер хоть раз задумывался о том, есть ли медикаментозные препараты. Анастрозол – относительно новое средство, относящиеся к группе. В его составе содержится одноименный действующий компонент – анастрозол. Привет всем, кто силен духом и телом! Каждый спортсмен желает улучшить свои рекорды в бодибилдинге и редко кто обходится без стероидов. Анастрозол (Anastrozol) – всеми полюбившийся препарат антиэстрогенового воздейстия. На рынке представлено в таблетированной форме, первые упоминания появляются в 95 году, но в Россию оно попало намного позже. Анастрозол представляет собой препарат группы ингибиторов ароматазы, используемый в бодибилдинге в качестве средства предотвращения ароматозного эффекта (конвертация тестостерона в эстрогены) при. гормон роста и тестостерон курс расчет свободного тестостерона каким понизить тестостерон

тестостерон 4 у женщин пониженный тестостерон у женщины отзывы простатит и тестостерон тестостерон пролактин эстрадиол как поднять уровень тестостерона какие лекарства повышают тестостерон тестостерон у женщин 2 2 Где в Уфе купить Testonormin

На выработку тестостерона влияет мощно. Проблема есть. Когда увидел информацию о пластырях Testonormin и искомую траву в их составе – сразу заказал. Остальные компоненты тоже вполне тонизирующие. Месяца 4 использую пластыри с некоторыми перерывами. Всем тем, кто желает избежать гипотестостеронемии, производители советуют приобрести их продукт и проверить его действие на личном опыте. Но, где купить Testonormin, если в аптеках его найти нельзя? Оказывается, что препарат можно заказать только в Интернете. Сегодня наиболее популярен официальный сайт. На нем можно найти полную информацию о средстве, а также заказать его с доставкой в любой регион страны. Цена натуральных пластырей Testonormin для мужской силы не является высокой, поэтому приобрести их может любой человек. Особенно, учитывая тот факт, что на сайте регулярно проводятся акции, благодаря которым продукт стоит дешевле, чем обычно. Производитель указывает, что пока не может рассекретить инновационную формулу. Причина заключается в банальном опасении, что состав стащат конкуренты. Пока что состав защищается законодательством о коммерческой тайне. Это натуральный препарат для повышения уровня тестостерона. Купить его можно без рецепта врача в любой аптеке или же заказать в интернете. Не всегда есть необходимость пить препараты, повышающие тестостерон у мужчин. В некоторых случаях решить проблему можно естественными способами. Препараты тестостерона список самых эффективных медикаментов и БАДов для стимуляции выработки гормона. Главная Здоровье Фармакология. Для лечения нарушений гормонального фона у мужчин используются препараты тестостерона, которые в аптеках представлены таблетками и растворами. Лекарства для повышения тестостерона у мужчин. Инъекции. Таблетки повышающие тестостерон. Трансдермальные медикаменты. Стимуляторы тестостерона. Дополнительные методы. Чем опасно снижение уровня мужского гормона? Перед тем, как приступить к изучению лекарств. Препараты, повышающие тестостерон у мужчин. Какую роль выполняет тестостерон в организме?. Что такое тестостерон? . Аптечные препараты, повышающие тестостерон . Препараты с содержанием гормонов . Как повысить тестостерон: топ методов. Постоянное чувство усталости, провалы в постели, стремительное снижение веса, депрессивное состояние, увеличение грудных желез у представителей мужского пола — эти симптомы являются тревожным сигналом, вызванным. X. При нарушении гормонального фона у мужчин активно применяют препараты для повышения тестостерона Подобные медикаменты выпускаются в разнообразных лекарственных формах: растворы, таблетки. Препараты и лекарства, повышающие тестостерон у мужчин, представлены уколами, БАДами, таблетками, пластырями. Одним из таких является тестостерон, продуцируемый в гипофизе и семенниках у мужчин и в меньшей степени у женщин в яичниках. Препараты для тестостерона у мужчин необходимы для. Препараты для повышения тестостерона у мужчин необходимы для решения серьёзной проблемы со здоровьем. Какие именно они бывают, виды, названия самых известных лекарств, БАД – об этом наша статья. Что такое тестостерон. Это органическое соединение влияет на все функции организма, а его концентрация должна варьировать в пределах 11 – 33 нмоль/л. Допустимые значения свидетельствуют о мужском здоровье. При снижении выработки тестостерона в организме мужчины возникают разнообразные нарушения: от снижения потенции до повышения риска развития диабета.

анастрозол тестостерон

простатит и тестостерон

Мужа особо убеждать не пришлось, ему самому некоторые нюансы были неприятны. Он сам использовал, я не лезла, просто мысль направила и заказала. Остальное комплексное лечение, включая питание, но им не ограничиваясь, уже сама обеспечила. Итогами уже через месяц очень довольна, дома регулярно принимаю благодарности в разной форме. Написать отзыв. Отзывы › Спорт и активный отдых › Спортивное питание › Препараты для повышения уровня тестостерона › Maxler. Бустеры тестостерона – это специальные спортивные добавки, стимулирующие активный мышечный рост, повышают либидо. Кроме того, они корректируют уровень гормонов в организме. Вещества, входящие в их состав, способствуют. тестостероновые бустеры за и против. Тема в разделе Спортивное питание. пью сейчас (где то уже 5 дней) вот эту штуку для повышения уровня тестостерона. БетаЭкдистерон – это растительный экстракт, широко используемый. Лучшие бустеры тестостерона по отзывам спортсменов и экспертов. Рейтинг 2018 года: лучшие тестостероновые бустеры по отзывам спортсменов. Категории: Лучшие бустеры тестостерона на основе трибулуса. Что такое бустеры тестостерона. Что это такое и для чего нужно? В широком понимании, бустер тестостерона — это все. В разрезе повышения уровня Тестостерона работает ровным счетом никак, это вы можете можете видеть по двум графикам, расположенным справа. Бустеры вещь дорогая и неоднозначная. Отзывов в сети практически нет. А я еще молодой и из меня и так хлещит тестостерон, мне такое ни надо. Тестостероновые бустеры – группа биологически активных добавок, предназначенных для восстановления естественного уровня половых гормонов в организме. Препарат употребляется спортсменами для прогресса. анастрозол тестостерон. расчет свободного тестостерона. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. Отзывы о спектакле Тестостерон с сайта Билетер.ру: Елена 19.05.2013 23:05 Сказать, что понравилось это значит ничего ни сказать. Отзывы › В городе › Театры. Спектакль Тестостерон театр Самарская площадь (Россия. Спектакль имеет высокий рейтинг 18+, а значит, подходит не всем. Конечно, это не кино и откровенных сцен тут нет и быть не может, но зато. Лучшие отзывы о спектакле Тестостерон. По словам режиссера спектакля Никиты Гриншпуна, легкий жанр постановки — обманка, за ним скрывается серьезный разговор. Подборки. Все подборки. 4 спектакля, где никто. Лучшие отзывы о спектакле Тестостерон. Забавный спектакль для молодой(НО НЕ ЮНОЙ!!!)аудитории и для продвинутых постарше.Тема вечная. Сижу на спектакле, пишу отзыв. Я очень люблю театр, но сейчас, если честно. Что хотел сказать автор данного произведения? Сижу на спектакле, пишу отзыв. Я очень люблю театр, но сейчас, если честно, мне стыдно на это смотреть. Спектакль Тестостерон (Такой театр): отзывы о спектакле, рецензии и расписание. Описание Похожие спектакли Расписание Отзывы. Тестостерон Очень древнее химическое соединение, которое в неизменной форме. Отзыв: Вчера, 20/06 я ходила на спектакль Тестостерон театра Такой театр в Балтийский дом. В рецензии я прочитала что этот спектакль про мужчин их мысли, поступки, действия, также прочитала о наличии нецензурных. Отзывы о Тестостерон. Оценка редакции. Тестостерон — пьеса, аналогичная лучшим образцам творчества Квартета. Злые и трогательные откровения мужчин удачно вписаны в непритязательный сюжет о расстроившейся свадьбе. Тестостерон. Отзыв о Национальный академический драматический театр им. М. Этот отзыв является субъективным мнением пользователя TripAdvisor, а не компании TripAdvisor LLC. Показать все 18 отзывов. Спектакль Тестостерон в Минске. Место проведения Национальный академический драматический театр им. М.Горького, расписание, отзывы.

СПИСОК ДИСКВАЛИФИЦИРОВАННЫХ СПОРТСМЕНОВ/ПЕРСОНАЛА СПОРТСМЕНОВ

Спортсмен/ Персонал спортсмена	Вид спорта, принадлежность спортсмена	НАДП (пункт)	Субстанция/причина	Санкции	Сроки дисквалификации, аннулирование результатов
Кононов Виктор	Лыжные гонки	2.1 2.2	мельдоний (S4)	Решение НАДА 10.6.1.3 10.13.2.1	2 года с 18.01.2021 по 17.01.2023
Гнедько Екатерина	Легкая атлетика	2.1	LGD-4033 (лигандрол) (S1)	Решение НАДА 10.2.1	4 года с 12.02.2021 по 11.02.2025 +аннулирование результатов соревнований 03.10.2020
Грищенко Кирилл	Борьба греко-римская	2.1	дегидрохлорметилтестостерон (S1)	Решение UWW	4 года с 10.10.2019 по 09.10.2023 +аннулирование результатов соревнований с 30.06.2019 по 10.10.2019
Лихорад Вадим	Тяжелая атлетика	2.1	дегидрохлорметилтестостерон (S1)	Решение IWF (ITA)	4 года с 27.01.2020 по 26.01.2024 +аннулирование результатов соревнований c 05.11.2019 по 27.01.2020
Арзамасова Марина	Легкая атлетика	2.1	LGD-4033 (лигандрол) (S1)	Решение AIU (WA)	4 года с 29.07.2019 по 28.07.2023 +аннулирование результатов соревнований с 29.07.2019 по 22.08.2019
Кошевая Марина	Велоспорт	2.1	5-Метилгексан-2-амин (1,4 диметилпентиламин) (S6.b)	Решение НАДА 10.2.2	2 года с 12.11.2020 по 11.11.2022 +аннулирование результатов соревнований с 23.07.2020 по 26.07.2020
Мудревский Максим	Тяжелая атлетика	2.2	Использование или попытка использования физических или химических манипуляций (М2) / фальсификация или попытка фальсификации любой составляющей допинг-контроля	Решение IWF (ITA)	4 года с 03.08.2020 по 02.08.2024 +аннулирование результатов соревнований 04.03.2016 по 03.08.2020
Михайлов Виталий	Конькобежный спорт	2.1	хигенамин (S3)	Решение CAS	2 года с 30.09.2020 по 29.09.2022 +аннулирование результатов соревнований 02-03.03.2019
Набоков Дмитрий	Легкая атлетика	2.1	фуросемид (S5)	Решение AIU (WA)	2 года с 28.10.2019 по 27.10.2021 +аннулирование результатов соревнований c 09.09.2019 по 28.10.2019
Вежновец Дарья	Тяжелая атлетика	2.1	метенолон (S1)	Решение НАДА 10.2.1	4 года с 22.04.2020 по 21.04.2024
Колб Виктория	Легкая атлетика	2.1	LGD-4033 (лигандрол) (S1)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 30.03.2020 по 29.03.2024 + аннулирование результатов соревнований с 21-22.02.2020
Сивцов Константин	Велоспорт	2.1	эритропоэтин (S2)	Решение UCI	4 года с 05.09.2018 по 04.09.2022 + аннулирование результатов соревнований с 31.07.2018 по 05.09.2018+ финансовые санкции
Колиев Георгий	Борьба вольная	2.1	дегидрохлорметилтестостерон метаболит (S1)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 17.02.2020 по 16.02.2024 + аннулирование результатов соревнований с 13.01.2020
Юзефович Андрей	Пара-таэквондо	2.3	уклонение, отказ или неявка на процедуру сдачи проб	Решение WT	3,5 года с 12.05.2019 по 11.11.2022 + аннулирование результатов соревнований, во время срока дисквалификации, включая ретроактивную дисквалификацию
Стародуб Сергей	Борьба греко-римская	2.1	дегидрохлорметилтестостерон (S1)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 17.01.2020 по 16.01.2024 + аннулирование результатов соревнований с 22.07.2019
Лицкевич Леонид	Пауэрлифтинг	2.1	дегидрохлорметилтестостерон, станозолол (S1)/ нарушение запрета на участие в соревнованиях	Решение НАДА 10.2.1 10.11.3	8 лет с 24.10.2019 по 23.10.2027 + аннулирование результатов соревнований с 15.09.2019
Григоровский Дмитрий	Пляжный футбол/ Мини-футбол	2.1	мельдоний (S4)/ нарушение запрета на участие во время срока дисквалификации	Решение ДАК при НАДА 10.2.1 10.14.3	6 лет c 28.05.2019 по 27.05.2025 +аннулирование результатов соревнований 27.02.2020
Доронин Дмитрий	Бокс	2.1	мельдоний (S4)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года c 22.05.2019 по 21.05.2023 + аннулирование результатов соревнований с 05.04.2019
Соловей Андрей	Борьба греко-римская	2.2	фуросемид (S5)	Решение ДАК при НАДА 10.2.3	4 года c 15.02.2019 по 11.02.2023 + аннулирование результатов соревнований с 12.01.2019
Муравицкий Эдуард	Самбо	2.1	фуросемид (S5)/ нарушение запрета на участие в соревнованиях	Решение FIAS	4 года с 15.03.2019 по 14.03.2023 +аннулирование результатов соревнований 23.02.2019
Тортиков Алексей	Стрельба стендовая	2.1	мельдоний (S4)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года c 12.12.2018 по 11.12.2022 + аннулирование результатов соревнований с 20.10.2018
Тившин Дмитрий	Армрестлинг	2.1	дегидрохлорометилтестостерон метаболит (S1)	Решение WAF	4 года c 31.12.2018 по 31.12.2022 + аннулирование результатов соревнования в Анталии, Турция
Губарь Наталья	Пауэрлифтинг	2.1	дегидрохлорметилтестостерон, станолон, тренболон (S1)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 30.10.2018 по 29.10.2022 + аннулирование результатов соревнований с 22.09.2018
Вишняк Сергей (Тренер)	Тяжелая атлетика	2.8	назначение спортсменам в соревновательный период запрещенной субстанции	Решение ДАК при НАДА 10.3.3	4 года с 06.06.2018 по 05.06.2022
Липский Артем	Гребля академическая	2.1	дегидрохлорметилтестостерон метаболит (S1)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 22.01.2018 по 21.01.2022
Мазурина Анастасия	Легкая атлетика	2.1	метаболиты дегидрохлорметилтестостерона,метандиенона, метенолон и его метаболиты, тренболон и его метаболиты (S1) анастрозол и метаболит тамоксифена (S4)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 22.01.2018 по 21.01.2022
Жук Максим	Таиландский бокс (муай тай)	2.1	торасемид (S5)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 10.08.2017 по 09.08.2021 + аннулирование результатов соревнований с 07.07.17
Пузакова Анастасия	Легкая атлетика	2.1	1-тестостерон и его метаболит (S1)	Решение ДАК при НАДА 10.2.1	4 года с 06.07.2017 по 05.07.2021 + аннулирование с 07.06.17

инструкция, применение, аналоги препарата, состав, показания, противопоказания, побочные действия в справочнике лекарств от УНИАН

Применение Анастрозола

Анастрозол — состав и форма выпуска препарата

Анастрозол: как принимать препарат

Анастрозол — противопоказания, побочные эффекты

Аналоги Анастрозола

Анастрозол является мощным и высокоизбирательным нестероидным ингибитором ароматазы. У женщин в постменопаузном периоде эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферических тканях андростендиона в эстрон с помощью комплекса фермента ароматазы.

Применение Анастрозола

Анастрозол показан для:

• адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузном периоде;
• адъювантного лечения инвазивного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузном периоде, которым было проведено адъювантную терапию тамоксифеном в течение 2-3 лет;
• лечение распространенного рака молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузном периоде.

Анастрозол — состав и форма выпуска препарата

Действующее вещество: anastrozole;

1 таблетка содержит 1 мг анастрозол;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, натрия крахмалгликолят, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромелоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма — таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Анастрозол: как принимать препарат

Анастрозол принимают перорально.

Рекомендуемая доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, составляет 1 таблетку(1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раке молочной железы с положительными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузном периоде рекомендуемая продолжительность адъювантных эндокринного лечения составляет 5 лет.

Анастрозол — противопоказания, побочные эффекты

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к анастрозол или к любой из вспомогательных веществ.
• Период беременности или кормления грудью.

Побочные эффекты.

• Анорексия
• Гиперхолестеринемия
• Гиперкальциемия (с повышением или без повышения уровня паратиреоидного гормона)
• Головная боль
• Сонливость
• Запястный туннельный синдром
• Расстройства чувствительности (включая парестезию, потерю вкуса и изменения вкусовых ощущений)
• Приливы
• Тошнота
• Диарея
• Рвота
• Повышение уровней щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы
• Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и билирубина
• Гепатит
• Сыпь

Аналоги Анастрозола

• Анастрозол-Виста
• Анастрозол-Амакса
• Анатеро
• Эгистрозол
• Фемизет

Источник: Государственный реестр лекарственных средств Украины. Инструкция публикуется с сокращениями исключительно для ознакомления. Перед применением проконсультируйтесь с врачом и внимательно ознакомьтесь с инструкцией. Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.

Косвенный андрогенный допинг путем блокады эстрогенов в спорте

Br J Pharmacol. 2008 июн; 154 (3): 598–605.

DJ Handelsman

¹ ANZAC Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

¹ ANZAC Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney , Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия

Поступила в редакцию 22 ноября 2007 г .; Пересмотрено 5 февраля 2008 г .; Принята в печать 1 апреля 2008 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Андрогены могут увеличивать мышечную массу и силу и остаются наиболее часто употребляемыми и широко доступными препаратами, используемыми в спортивном допинге. Запрет на применение природных или синтетических андрогенов привел к появлению множества стратегий, позволяющих обойти запрет на наиболее эффективные эргогенные агенты для силовых видов спорта. Среди них использовались различные стратегии непрямого андрогенного допинга, направленные на устойчивое повышение уровня эндогенного тестостерона.К ним относится блокада эстрогена лекарствами, которые действуют как антагонисты рецепторов эстрогена (антиэстроген) или ингибиторы ароматазы. Рассмотрены физиологические и фармакологические основы эффектов блокады эстрогенов у мужчин, но не у женщин.

Ключевые слова: эстроген, андроген, спортивный допинг, антиэстроген, ингибитор ароматазы, повышение производительности, элитный спорт, силовой спорт

Андрогенный допинг

В подходящих дозах экзогенные андрогены увеличивают мышечную массу и силу у спортсменов независимо от пола и возраста .В результате в начале 1970-х Международный олимпийский комитет запретил экзогенные андрогены для спортсменов мужского и женского пола, запрет, введенный в настоящее время его Всемирным антидопинговым агентством, которое определяет анализ мочи с использованием масс-спектрометрического обнаружения любых синтетических андрогенов или незаконного приема природных андрогенов. . Тем не менее, андрогены остаются классом эргогенных препаратов, которым в спорте чаще всего злоупотребляют. В 2006 году 34 лаборатории допинг-контроля, аккредитованные Международным антидопинговым агентством, зарегистрировали 4332 положительных результата, из которых 45% были связаны с андрогенами, что в три раза превышает следующую по частоте категорию запрещенных агентов.Исключительно чувствительное обнаружение даже следовых количеств синтетических андрогенов в течение нескольких месяцев после последнего введения создало сильное препятствие для использования этого наиболее эффективного и доступного класса допинговых агентов. Впоследствии были разработаны стратегии обхода запрета на андрогенный допинг с помощью различных методов косвенного андрогенного допинга. Они нацелены на повышение уровня эндогенного тестостерона в надежде, что он будет использовать миотрофические эффекты андрогенов, но в обход санкций на прямой андрогенный допинг.

Косвенный андрогенный допинг

Косвенный андрогенный допинг направлен на стимуляцию биосинтеза и секреции тестостерона, зависимого от лютеинизирующего гормона (ЛГ) клетками Лейдига. Двумя основными способами непрямого применения андрогенного допинга были либо (а) прямая стимуляция путем введения экзогенного ЛГ или хорионического гонадотропина человека, плацентарного гликопротеина и природного аналога ЛГ длительного действия, либо (б) непрямая стимуляция путем увеличения эндогенного ЛГ (Handelsman, 2006). ).

Эндогенная секреция ЛГ строго регулируется гипоталамической секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Keenan et al ., 2006). Отличительной особенностью физиологии ГнРГ является то, что его прерывистая секреция короткими импульсами из гипоталамических нейронов в портальную систему гипофиза необходима и достаточна, чтобы уловить физиологический паттерн уровней ЛГ в крови, обычно очень пульсирующий с пиками с интервалами 60-90 минут (Belchetz и др. ., 1978; Nakai и др. ., 1978). Введение экзогенного ГнРГ любым непульсирующим способом быстро снижает чувствительность гонадотрофов гипофиза и подавляет их секрецию ЛГ, которая восстанавливается только при восстановлении периодического введения ГнРГ (Belchetz et al ., 1978; Nakai et al ., 1978). Следовательно, воспроизведение физиологической пульсации посредством прерывистой доставки коротких всплесков гонадолиберина является непременным условием для поддержания физиологических уровней циркулирующего ЛГ и тестостерона. Например, у мужчин с дефицитом гонадотропина из-за дефицита ГнРГ восстановление физиологического уровня циркулирующего ЛГ и тестостерона достигается только с помощью периодического введения ГнРГ, обычно вводимого с помощью механических насосов, которые носят круглосуточно и доставляют рассчитанные по времени небольшие дозы ГнРГ в дозе 60%. до 90-минутных интервалов (Hoffman and Crowley, 1982; Pitteloud et al ., 2002). Хотя напрямую не тестировалось, это громоздкое лечение, если оно было наложено на нормальную физиологию ГнРГ у эугонадных мужчин, скорее всего, подавит, а не усилит секрецию эндогенного ЛГ и тестостерона. Точно так же устойчивая нефизиологическая стимуляция гонадотрофов гипофиза суперактивными агонистами ГнРГ у пожилых мужчин с раком простаты вызывает временную «вспышку» продолжительностью 5-10 дней, в течение которой ЛГ и тестостерон умеренно повышены (Labrie et al ., 1987; Thompson. и др. ., 1990; Бублей, 2001; Ногучи и др. , 2001; Цусима и др. , 2001; Debruyne et al ., 2006) до начала глубокого и устойчивого ингибирования секреции ЛГ и тестостерона, теперь используется в клинической практике для поддержания медицинской кастрации при гормонозависимом раке (Engel and Schally, 2007). Следовательно, хотя экзогенный ГнРГ и его суперактивные аналоги могут временно повышать уровни эндогенного ЛГ путем прямой стимуляции гонадотрофов гипофиза, такое фармакологическое (непульсирующее) воздействие ГнРГ не может поддерживать супрафизиологические уровни ЛГ и тестостерона у мужчин.ГнРГ и его аналоги не запрещены Всемирным антидопинговым агентством в качестве спортивных допинговых агентов.

Непрямой андрогенный допинг требует устойчивого увеличения эндогенной секреции ЛГ. В свою очередь, этого можно достичь только путем манипулирования физиологическими регуляторными системами, регулирующими пульсирующую секрецию гипоталамического гонадолиберина. Факторы, которые, как известно, усиливают секрецию эндогенного ГнРГ гипоталамуса, включают (а) нейротрансмиттеры, действующие на возбуждающий глутамат, α-аминомасляную кислоту, норадренергические рецепторы, системы галанина и / или NPY, (б) нейропептиды, такие как кисспептин и его аналоги, действующие как агонисты GPR54 (растение 2006) и опиоидные пептиды или аналоги, действующие как антагонисты μ-опиоидов (Cicero et al ., 1979; Delitala et al ., 1983) и (c) блокаторы отрицательной обратной связи по половым стероидам, такие как антиандрогены и блокаторы эстрогенов, такие как антиэстрогены или ингибиторы ароматазы.

Кроме того, хотя препараты, которые резко стимулируют секрецию эндогенного гонадолиберина посредством специфических нейротрансмиттерных или нейропептидных механизмов, могут вызывать кратковременное или временное повышение уровня ЛГ (Mendelson et al ., 1980; Delitala et al ., 1983; Veldhuis et al. al ., 1983; Mauras et al ., 1987; Graves et al ., 1993), эти эффекты со временем ослабевают, поэтому они не поддерживают устойчивое увеличение выработки эндогенного тестостерона. Лекарства из этих категорий, такие как антагонисты μ-опиоидов (налоксон, налтрексон, налмефен), не запрещены Всемирным антидопинговым агентством.

Блокада действия эстрогенов, однако, является одной из форм непрямого андрогенного допинга, которая может стимулировать устойчивое, хотя и умеренное, увеличение эндогенной секреции ЛГ в физиологических пульсирующих паттернах, достаточных для поддержания умеренного увеличения концентрации тестостерона в крови (Handelsman, 2006).В этом обзоре основное внимание будет уделено механизму действия и необходимости выявления и сдерживания блокаторов эстрогенов в качестве спортивных допинговых агентов.

Эндокринная физиология блокады эстрогена

Природные андрогены, тестостерон (Т) и андростендион, являются обязательными предшественниками эстрадиола, основного природного эстрогена. Последний этап превращения андрогенов в эстрогены достигается с помощью стероидогенного фермента ароматазы (CYP19) при удалении метильной группы C19 для преобразования структуры андрогена C19 в структуру C18 с ароматическим A-кольцом.Однако не все природные андрогены ароматизируются, поскольку дигидротестостерон (ДГТ), самый мощный природный андроген, не может быть преобразован в эстроген. Ароматаза сильно экспрессируется в репродуктивных тканях (плацента, яичники, яички, грудь, матка, простата), а также в неклассических тканях-мишенях эстрогена, таких как мозг, кости и жир (Simpson, 2004), причем только низкие уровни экспрессируются в скелетных мышц, так что концентрации эстрадиола в тканях остаются низкими по сравнению с тканями-мишенями эстрогена (Aizawa et al ., 2007). Поскольку ароматизация является необратимой реакцией, не имеющей альтернативного пути, полная блокада ароматазы эффективно отменяет синтез эстрадиола и устраняет эффекты, опосредованные эстрогенными рецепторами (ER).

Действие эстрогенов опосредуется ядерными ER-α и -β, гомологичными, но разными членами суперсемейства стероидных ядерных рецепторов, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции (Mangelsdorf et al ., 1995). ER-α и -β сильно экспрессируются в головном мозге, но гораздо меньше в гладких, сердечных и скелетных мышцах (Katzenellenbogen et al ., 2000; Дальман-Райт, и др., , 2006; Heldring et al ., 2007). В скелетных мышцах экспрессия ER низкая (Lemoine et al ., 2003) и отвечает на мышечную тренировку без каких-либо различий между полами (Wiik et al ., 2005a, 2005b). Скелетные мышцы также экспрессируют отдельные, метаболически активные (но не активируемые эстрогеном) рецепторы, связанные с эстрогеном α, β и γ (Smith and Muscat, 2005). Нет никаких доказательств того, что ER-опосредованное действие эстрадиола вызывает какие-либо прямые миотрофические или эргогенные эффекты у людей (Armstrong et al ., 1996; Ribom et al ., 2002) или животных (McCormick et al ., 2004). В сообщении о том, что замещение эстрогена у женщин в период менопаузы улучшает мышечную силу, также наблюдались эффекты аналогичной степени от упражнений, которые не дополняли эффекты замещения эстрогенов. Это наиболее согласуется с улучшением мышечной силы при замещении эстрогена, что является следствием мотивационного воздействия эстрогена на облегчение симптомов менопаузы и поощрения большего количества физических упражнений, а не прямого воздействия эстрогенов на мышцы (Taaffe et al ., 2005).

Блокада эстрогена снижает действие эстрогена в тканях-мишенях, включая гипоталамус и гипофиз. Отрицательная стероидная обратная связь по эстрогену является критическим компонентом гормональной регуляции функции гонад не только у женщин, но и у мужчин, где она зависит от локальной ароматизации в гипоталамусе (Winters et al ., 1979; Winters and Troen, 1985; Hayes и др. ., 2000, 2001; Шнорр и др. ., 2001). Таким образом, блокирование эстрогенной отрицательной обратной связи воспроизводит эффекты кастрации и вызывает рефлекторное увеличение эпизодической секреции гипоталамического гонадолиберина в портальной системе гипофиза.Это затем увлекает усиленную пульсирующую секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона гонадотрофами гипофиза в кровоток. Реакция гиперсекреции гонадотропинов на блокаду эстрогена качественно одинакова у всех взрослых; однако последующие последствия зависят от пола, функции гонад и возраста. У женщин в пременопаузе с чувствительными яичниками всплеск секреции гонадотропинов увеличивает рост и развитие фолликулов, что приводит к усилению биосинтеза и секреции эстрадиола и овуляции, часто множественной, доминантного фолликула (ов).Это похоже на эффекты экзогенных гонадотропинов, за исключением того, что потолочные эффекты секреции гонадотропинов гипофизом ограничивают степень стимуляции яичников, так что антиэстрогены имеют гораздо более низкий риск гиперстимуляции яичников. Стимуляция овуляции привела к первому клиническому применению антиоэстрогенов, и кломифен использовался в терапевтических целях для индукции овуляции с начала 1960-х годов (Dickey and Holtkamp, ​​1996), оставаясь после 4 десятилетий стандартным лечением первой линии для ановуляторных бесплодных женщин с гипоталамической аменореей (Beck и др. ., 2005). Последствия блокады эстрогена у женщин в пременопаузе могут различаться в зависимости от класса применяемых блокаторов эстрогенов. Все антиоэстрогены (то есть конкурентные антагонисты эстрадиола в ER гипоталамуса и гипофиза) вызывают рефлекторное повышение уровня гонадотропинов и эстрадиола в крови. Напротив, ингибиторы ароматазы, отменяя синтез эстрадиола, дополнительно уменьшают или устраняют рефлекторное повышение уровня эстрадиола в крови с чистыми эффектами, зависящими от баланса между гиперстимуляцией гонадотропина и блокадой синтеза эстрадиола.По этим причинам ингибиторы ароматазы обычно не рекомендуются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе (Smith and Dowsett, 2003).

Однако у женщин с отсутствием функциональных яичников (например, в постменопаузе, после овариэктомии) выброс гонадотропинов, вызванный блокадой эстрогена, не может стимулировать первичные фолликулы, чтобы производить зрелые фолликулы или секрецию эстрогена яичниками. В этих условиях с инактивацией отрицательной обратной связи с обратной связью, блокада эстрогена любым классом препаратов более эффективна для усиления полной отмены эстрогена и облегчения их эффективности при лечении эстроген-зависимого рака не только в груди, но и в матке, яичниках. и опухоли печени (Brueggemeier et al ., 2005). Точно так же низкий уровень эстрогена у женщин в постменопаузе также является подходящей установкой для тканеселективных частичных агонистов эстрогена («специфических модуляторов рецепторов эстрогена») для лечения остеопороза (Riggs and Hartmann, 2003).

У мужчин селективная блокада эстрогенов оказывает меньшее воздействие на периферические ткани, поскольку уровни эстрадиола в циркулирующей крови низкие, сравнимые с показателями у детей и женщин в постменопаузе. Только около 0,3% суточной выработки тестостерона превращается в эстрадиол (Longcope, 1982).Тем не менее, более высокая (~ 100-кратная) молярная активность эстрадиола по сравнению с тестостероном, вместе с сильной экспрессией ароматазы в некоторых тканях, которые локально продуцируют эстрадиол, означает, что ароматизация имеет тканеспецифическое биологическое значение для мужчин. Например, сильная экспрессия ароматазы и местная выработка эстрадиола из тестостерона имеют физиологическое значение для мужского мозга, костей и жира (Murata et al ., 2002). Напротив, другие ткани, такие как мышцы, экспрессируют мало ароматазы или ER-α или -β, и, следовательно, на них мало влияет ароматизация тестостерона (Simpson, 2003, 2004).Следовательно, блокада эстрогена у мужчин вряд ли окажет прямое миотрофическое действие. Напротив, косвенные эффекты центральной блокады эстрогена, вызывающие рефлекторное повышение уровня тестостерона в циркулирующей крови, более актуальны и, возможно, достаточны для проявления миотрофических эффектов. Однако повышение концентрации тестостерона в крови незначительно и намного меньше, чем, например, от инъекций тестостерона. Это особенно важно, потому что величина повышения концентрации тестостерона в крови является допустимой суррогатной переменной для эргогенных эффектов при непрямом андрогенном допинге, независимо от того, включают ли эффекты прямое воздействие на мышцы и / или косвенно через психологическое воздействие на мотивацию (Handelsman, 2006). ).

Клиническая фармакология блокады эстрогена

Лекарства могут блокировать действие эстрогена, блокируя синтез или действие эстрадиола. Первым классом блокаторов эстрогенов были стероидные и нестероидные антиэстрогены, которые блокируют действие ER путем конкурентного связывания с ER-α и / или -β (Jordan, 2007). Впоследствии были разработаны ингибиторы ароматазы для блокирования ферментативного синтеза эстрадиола (Brueggemeier et al ., 2005). Хотя два класса блокаторов эстрогенов различаются по некоторым фармакологическим и клиническим аспектам, с точки зрения спортивного допинга, все антиэстрогены, вероятно, будут иметь сходные эффекты, зависящие от класса и пола, на спортсменов.

Первоначальный класс антиоэстрогенов — это препараты, которые конкурентно связываются с рецепторами эстрогена α и / или β, чтобы блокировать действие эстрогенов. Исходными антиоэстрогенами были нестероидные препараты холоротрианизен (TACE), этамокситрифетол (MER-25), кломифен (Clomid) и тамоксифен (Nolvadex) (Dickey and Holtkamp, ​​1996). Впоследствии были разработаны новые блокаторы рецепторов эстрогена как класс частичных или смешанных аналогов эстрогенов, которые обладают тканеспецифическим агонистическим или антагонистическим действием («специфический модулятор рецептора эстрогена»).Эти агенты демонстрируют смесь свойств агонистов и антагонистов эстрогена, которые различаются между тканями и лекарствами (Jordan, 2007), и предназначены для длительного использования для профилактики или лечения эстроген-зависимых онкологических заболеваний. Например, благоприятный профиль смешанного частичного агониста эстрогена — это лекарство, которое оказывает агонистическое действие эстрогена на костную и сосудистую систему, но является антагонистом эстрогена в груди и матке (Jordan and O’Malley, 2007) и новейшим антиэстрогеном. лекарственные средства имеют различные комбинации этих смешанных свойств агонистов / антагонистов в каждой ткани.К лекарствам этого растущего класса относятся нестероидные препараты ралоксифен (Evista), торемифен (Fariston), дролоксифен (FK-435), лазоксифен ({«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «LY326315», «term_id»: «1257779062», «term_text»: «LY326315»}} LY326315), идоксифен (CB-7432), арзоксифен и базедоксефин, а также фулвестрант, аналог стероидного эстрогена (Faslodex, ICI 182780).

Ингибиторы ароматазы являются более поздней разработкой в ​​области фармакологической блокады эстрогена, направленной на блокирование синтеза эстрадиола, а не действия эстрадиола на ER.Проницательные наблюдения о том, что эффективность аминоглутетимида для лечения распространенного рака груди (Santen et al ., 1977; Smith et al ., 1978) в значительной степени объясняется его блокированием ароматазы (Santen et al ., 1979) обеспечил лидерство в создании нового класса блокаторов эстрогенов. Аминоглутетимид использовался для подавления функции надпочечников в качестве альтернативы адреналэктомии, исторической гормональной терапии гормонально-зависимого рака (Huggins and Bergenstal, 1952).Первоначально разработанный как противосудорожное средство, но от которого отказались из-за побочных эффектов недостаточности надпочечников, аминоглютетимид ингибирует ряд стероидогенных ферментов цитохрома P 450, включая ароматазу. Впоследствии были разработаны более специфические и сильные ингибиторы ароматазы (Brueggemeier et al ., 2005), включая как стероидные, так и нестероидные препараты. Стероидными ингибиторами являются аналоги андростендиона, такие как тестолактон, форместан (лентарон), экземестан (ароматазин) и атаместан, которые необратимо связываются с каталитическим сайтом ароматазы.Нестероидные ингибиторы, которые ингибируют ароматазу путем связывания с ее гемовой группой, включают фадрозол, летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), ворозол (Ривизор) и финразол (MPV-2213). В настоящее время используются ингибиторы ароматазы третьего поколения: тризолы, летрозол и анастрозол, а также экзаместан. Описаны чувствительные масс-спектрометрические методы обнаружения блокаторов эстрогенов обоих классов (Mareck et al ., 2005, 2006; Mazzarino and Botre, 2006; Borges et al ., 2007; Crewe et al ., 2007; Канг и др. ., 2007).

Блокада эстрогена у мужчин

Четко установленных клинических показаний к применению блокаторов эстрогена у мужчин нет. Исторически сложилось так, что антиэстрогены, такие как кломифен и тамоксифен, безуспешно использовались для лечения идиопатического мужского бесплодия (Vandekerckhove et al ., 2000) и больше не рекомендуются (Liu and Handelsman, 2003). В настоящее время признанное использование блокаторов эстрогенов не по назначению разрешено только мужчинам с раком груди (Zabolotny et al ., 2005). Экспериментальные клинические применения эстрогеновой блокады у мужчин включают задержку полового созревания, низкий рост, гинекомастию и рост позвоночника (de Ronde, 2007). Отсутствие убедительных доказательств эффективности и необходимость этих показаний делают маловероятным, что исключения для терапевтического использования блокаторов эстрогенов у мужчин будут оправданы, за исключением исключительных обстоятельств.

Среди лиц, злоупотребляющих андрогенами, антиэстрогены используются для эмпирического лечения гинекомастии, возникающей в результате использования и прекращения приема больших доз ароматизируемых андрогенов.Клиническая эффективность ингибитора ароматазы анастрозола при гинекомастии, подтвержденная анекдотическими (Rhoden and Morgentaler, 2004; Riepe et al ., 2004) или ретроспективными неконтролируемыми (Lawrence et al ., 2004) исследованиями у подростков с пубертатной гинекомастией. не было подтверждено более крупным рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием (Plourde et al ., 2004). Есть более убедительные доказательства того, что блокада эстрогена предотвращает гинекомастию, вызванную недостатком андрогенов, у пожилых мужчин с распространенным раком простаты.На основе четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 654 мужчин (Boccardo et al ., 2005; Perdona et al ., 2005; Saltzstein et al ., 2005; Fradet et al ., 2007) ), тамоксифен эффективен для предотвращения гинекомастии, вызванной антиандрогенной терапией (бикалутамид 150 мг в день ^–1 ) у пожилых мужчин с раком простаты. Эти исследования показывают не только дозозависимые эффекты тамоксифена (Fradet et al ., 2007), но также превосходство в максимальной дозе (20 мг в день ^-1 ) над анастрозолом (1 мг в день ^-1 ). (Боккардо и др. ., 2005; Saltzstein et al ., 2005).

Отсутствие других хорошо зарекомендовавших себя показаний и широкое клиническое использование блокаторов эстрогенов у мужчин означает, что исследований клинической эффективности или безопасности этих препаратов у мужчин мало. Тем не менее, хорошо известно, что блокаторы эстрогенов постоянно повышают концентрацию тестостерона в крови у мужчин до 50%. Например, у нормальных мужчин антиэстрогены, такие как кломифен (Tenover et al ., 1987; Guay et al ., 1995), тамоксифен (Parker et al ., 1986; Maier and Hienert, 1988; Krause et al ., 1992) и ралоксифен (Duschek et al ., 2004; Uebelhart et al ., 2004 ) вызывают рефлекторное повышение секреции гонадотропинов гипофизом и уровня тестостерона в крови. Аналогичное увеличение концентрации тестостерона в крови в диапазоне от 5 до 20 нмоль / л ^-1 сообщается с ингибиторами ароматазы, такими как тестолактон (Clark and Sherins, 1989; Raman and Schlegel, 2002; Zumoff et al ., 2003), экземестан (Mauras et al ., 2003) и анастрозол (Leder and Finkelstein, 2005). Механизм, скорее всего, связан с подавлением андрогенной отрицательной обратной связи на гипоталамус, подобно эффектам антиандрогенов, таких как флутамид (Boccon-Gibod et al ., 1997; Murphy et al ., 2004), бикалутамид ( Tyrrell et al ., 1998, 2006; Boccardo et al ., 2005) или нилутамид (Decensi et al ., 1994), которые все вызывают рефлекторное повышение уровня ЛГ и тестостерона в крови.Для блокаторов эстрогенов общий механизм действия — подавление значительной части гипоталамической отрицательной обратной связи тестостерона, которая происходит из-за ароматизации — делает весьма вероятным, что все блокаторы эстрогена будут иметь одинаковые эффекты для всего класса, пропорциональные их эффективности блокирования эстрогена.

Экспериментальные данные, полученные на мышах с более полной блокадой эстрогена, предполагают, что наблюдаемые клинические эффекты не максимальны, предположительно отражая ограниченную эффективность и полноту блокады эстрогена, производимой доступными лекарствами у мужчин.Например, резкое повышение концентрации тестостерона в крови очевидно у мышей с полной инактивацией ароматазы (McPherson et al ., 2001) или рецепторов эстрогена α (Eddy et al ., 1996), но не β (Sims et al. ., 2002). В моделях нокаута ароматазы и ER-α опосредованное рецептором андрогена воздействие на кость (Sims et al ., 2002), простату (McPherson et al ., 2001) и гладкие мышцы (Ling et al ., 2004; Виллабланка и др. ., 2004), но не сообщается об эффектах на скелетные мышцы. Следовательно, вероятно, что более эффективная блокада эстрогена у мужчин приведет к значительному и устойчивому повышению концентрации тестостерона в крови, возможно, достаточному для получения миотрофических эффектов и эффектов повышения производительности у мужчин, принимающих такие препараты. Следовательно, несмотря на отсутствие прямых эргогенных исследований блокаторов эстрогенов у мужчин, имеющиеся данные служат прочной основой для запрета блокаторов эстрогенов у мужчин в зависимости от класса.Вполне вероятно, что их устойчивое и значительное рефлекторное повышение концентрации тестостерона в крови может быть достаточным для увеличения мышечной массы и силы, если оно будет продолжительным. Хотя проверка пола спортсменок в настоящее время фактически прекращена (Genel and Ljungqvist, 2005), внедрение правил допинга в спорте с учетом гендерных факторов требует, по крайней мере, неформального определения мужского пола. С этой целью мужчина будет определяться как человек, имеющий по крайней мере одно функциональное яичко.

Блокада эстрогенов у женщин

Первоначальным клиническим показанием для блокады эстрогенов было использование антиэстрогенов для индукции овуляции (Dickey and Holtkamp, ​​1996).Первый широко используемый антиэстроген, кломифен, был обнаружен случайно в первые послевоенные десятилетия, золотой век химии стероидов, когда были разработаны оральные контрацептивы. В программе синтеза стероидных аналогов, направленной на разработку новых противовуляционных противозачаточных гормональных препаратов, кломифен был идентифицирован в ряде нестероидных трифенилэтиленовых соединений, включая хлортрианизен и этамокситрифетол (MER-25), а затем и тамоксифен. Вместо подавления овуляции, как у грызунов, кратковременное лечение этими антиэстрогенами вызывало рефлекторное увеличение секреции гонадотропинов гипофизом из-за подавления отрицательной стероидной обратной связи в гипоталамусе.Впервые описанные в 1961 г. (Greenblatt et al ., 1961), овуляция, вызванная кломифеном, у женщин с ановуляторным бесплодием остается стандартной терапией первой линии для лечения ановуляторного женского бесплодия, вызванного синдромом поликистозных яичников и гипоталамической аменореей (степень II по Всемирной организации здравоохранения). последние 4 десятилетия (Hughes et al ., 2000; Beck et al ., 2005). Для индукции овуляции кломифен вводят ежедневно в течение 5 дней в течение ранней фолликулярной фазы менструального цикла, а не постоянно, хотя хранение жировых отложений продлевает период полужизни в кровотоке обоих его биоактивных стереоизомеров (Mikkelson et al ., 1986; Fritz и др. , 1991; Young et al ., 1999). Стимуляция эндогенных гонадотропинов, продуцируемых короткими курсами лечения кломифеном, по-видимому, зависит от класса, поскольку аналогичные эффекты производятся тамоксифеном (Beck et al ., 2005) и ингибиторами ароматазы (Casper and Mitwally, 2006), хотя другие являются используется гораздо реже. Это показание особенно актуально для элитных спортсменок, поскольку интенсивные упражнения, включая спортивные тренировки, могут вызвать гипоталамическую аменорею и ее менее тяжелые, но более частые проявления овуляторной дисфункции (Cannavo et al ., 2001; Nattiv et al ., 2007). Затем может потребоваться лечение кломифеном (или другим блокатором эстрогена), чтобы вызвать овуляцию при ановуляторном бесплодии.

Последние клинические разработки блокады эстрогена касались гормональной химиотерапии эстроген-зависимых опухолей, в первую очередь рака груди (Jordan and Morrow, 1999; Smith and O’Malley, 2004). Частичные или смешанные аналоги эстрогенов, обладающие свойствами агонистов и / или антагонистов эстрогенов, которые различаются между тканями (специфические модуляторы рецепторов эстрогена), были разработаны как для применения в раковых заболеваниях, таких как адъювантное лечение и профилактика рака груди и других эстроген-зависимых опухолей, так и для нераковых приложений, таких как как постменопаузальный остеопороз, так и сердечно-сосудистые заболевания.Более поздним альтернативным подходом к подавлению эстроген-зависимых онкологических заболеваний была разработка блокаторов эстрогенов, основанных на ингибировании ароматазы, последней стероидогенной стадии синтеза эстрадиола (Brueggemeier et al ., 2005).

Поскольку эстрогены, по-видимому, не имеют прямых миотрофических эффектов, единственный вероятный механизм эргогенной блокады эстрогена — это косвенный эффект повышения концентрации эндогенного тестостерона в крови. При этом концентрация тестостерона в крови используется в качестве действительной суррогатной меры для андрогенных эффектов непрямого андрогенного допинга (Handelsman, 2006), после исследований Bhasin et al .(1996, 2001, 2005), показывающие, что тестостерон имеет широкий дозозависимый эффект на мышечную массу и силу (Storer et al ., 2003; Woodhouse et al ., 2003). Однако, в отличие от мужчин, у которых концентрация тестостерона в крови надежно защищена регуляцией с отрицательной обратной связью, у женщин нет известной гомеостатической регуляции с обратной связью их низких концентраций тестостерона в крови. У женщин тестостерон в крови получают из нескольких источников (надпочечников, яичников, внегландулярных), но не ожидается, что блокада эстрогена повлияет на выработку тестостерона надпочечниками или внелезистыми железами, а вклад прямой секреции тестостерона яичниками невелик.Эмпирические данные подтверждают, что блокада эстрогена антиоэстрогенами (Szamel et al ., 1990; Jirecek et al ., 2004; Lofgren et al ., 2004) или ингибиторами ароматазы (Dowsett et al ., 1989, 1990; Iveson et al ., 1993; Johnston et al ., 1994; Svenstrup et al ., 1994; Bajetta et al ., 1999; Tabei et al ., 2002) не увеличивается концентрация тестостерона в крови. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку большинство из них касается пожилых (постменопаузальных) женщин и использует иммуноферментные анализы тестостерона в крови, которые ненадежны для женских образцов (Taieb et al ., 2003; Герольд и Фицджеральд, 2003). Также теоретически возможно, что препараты, блокирующие эстроген, могут обладать некоторой внутренней андрогенной активностью, как и многие прогестины (McRobb et al ., 2008). Однако это маловероятно, поскольку современный доклинический скрининг лекарственных средств исключает андрогенную активность, и нет сообщений об андрогенных эффектах, таких как акне или гирсутизм, вызванных антиоэстрогенами или ингибиторами ароматазы, которые наблюдаются у многих андрогенных прогестинов (Dawood et al ., 1997).

Эффекты прогестинов как потенциальных миотрофических или эргогенных агентов тесно связаны с действием эстрогенов. Широкий спектр синтетических прогестинов обладает андрогенной активностью либо за счет прямого взаимодействия препарата с рецептором андрогенов, либо за счет продукции андрогенных метаболитов in vivo . Возможность эргогенных эффектов, опосредованных рецепторами прогестерона, была увеличена в результате исследования, в котором было обнаружено небольшое влияние на общую функцию мышц у женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие норэтистерон (NET), синтетический 19-норпрогестин (Redman et al ., 2005). Однако NET и его биоактивные метаболиты обладают биоактивностью андрогенов (Perez-Palacios et al ., 1992; McRobb et al ., 2008), так что эргогенные эффекты NET (и / или его метаболитов), если таковые имеются, могут вместо этого представляют опосредованное рецептором андрогена увеличение гемоглобина или миотрофических эффектов. Небольшое исследование, сравнивающее два оральных контрацептива, содержащих два разных прогестина, не обнаружило никаких доказательств андрогенного эффекта прогестинов на максимальную силу ног (Peters and Burrows, 2006).

Таким образом, нет убедительных доказательств того, что блокаторы эстрогенов вызывают какое-либо последовательное, биологически значимое повышение концентрации тестостерона в крови у женщин. В отсутствие прямого тестирования эргогенных или миотрофических свойств использование тестостерона в крови в качестве суррогатного маркера позволяет предположить, что повышение работоспособности, вызванное лекарственными средствами, наиболее маловероятно из-за блокады эстрогена. Также нет никаких оснований полагать, что эстрогены обладают каким-либо другим эргогенным эффектом, будь то непосредственно на мышцы, гемоглобин или косвенно через мотивационные эффекты у здоровых женщин в пременопаузе.Наконец, поскольку эстрогеновая блокада по различным показаниям широко применяется в клинических условиях и не представляет необычных медицинских рисков для спортсменок, нет никаких оснований для запрета блокады эстрогена у спортсменок.

Сокращения

NET	норэтистерон
ТИ	Разрешение на терапевтическое использование

Примечания

Конфликт интересов

Конфликт интересов у автора отсутствует.

Ссылки

• Aizawa K, Iemitsu M, Maeda S, Jesmin S, Otsuki T., Mowa CN, et al. Экспрессия стероидогенных ферментов и синтез половых стероидных гормонов из DHEA в скелетных мышцах крыс. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292: E577 – E584. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг А.Л., Оборн Дж., Коупленд Калифорния, Макферсон МБ, Бэсси Е.Дж., Уоллес, Вашингтон. Влияние заместительной гормональной терапии на работу мышц и баланс у женщин в постменопаузе. Clin Sci (Лондон) 1996; 91: 685–690.[PubMed] [Google Scholar]
• Bajetta E, Zilembo N, Dowsett M, Guillevin L, Di Leo A, Celio L, et al. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое эндокринное исследование, сравнивающее две дозы летрозола у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Eur J Cancer. 1999; 35: 208–213. [PubMed] [Google Scholar]
• Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquhar C, Hughes E. Пероральные антиэстрогены и медицинские добавки для лечения недостаточности фертильности, связанной с ановуляцией. Кокрановская база данных Syst. 2005; 25: CD002249. [PubMed] [Google Scholar]
• Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, Knobil E.Гипофизические реакции на непрерывную и прерывистую доставку гипопталамического гонадотропин-рилизинг-гормона. Наука. 1978; 202: 631–633. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхасин С., Сторер Т.В., Берман Н., Каллегари С., Клевенджер Б., Филлипс Дж. И др. Влияние супрафизиологических доз тестостерона на размер и силу мышц у нормальных мужчин. N Engl J Med. 1996; 335: 1–7. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхасин С., Вудхаус Л., Касабури Р., Сингх А.Б., Бхасин Д., Берман Н. и др. Зависимость реакции от дозы тестостерона у здоровых молодых мужчин.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281: E1172 – E1181. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхасин С., Вудхаус Л., Касабури Р., Сингх А.Б., Мак Р.П., Ли М. и др. Пожилые мужчины так же чувствительны, как и молодые, к анаболическим эффектам различных доз тестостерона на скелетные мышцы. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 678–688. [PubMed] [Google Scholar]
• Боккардо Ф., Рубаготти А., Батталья М., Ди Тонно П., Сельваджи Ф. П., Конти Дж. И др. Оценка тамоксифена и анастрозола в профилактике гинекомастии и боли в груди, вызванной монотерапией рака простаты бикалутамидом.J Clin Oncol. 2005; 23: 808–815. [PubMed] [Google Scholar]
• Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, et al. Сравнение флутамида и орхидэктомии при лечении метастатической карциномы простаты Eur Urol 199732391–395. Обсуждение 395–6 [PubMed] [Google Scholar]
• Borges CR, Miller N, Shelby M, Hansen M, White C., Slawson MH, et al. Анализ сложной подгруппы стероидов и антиэстрогенов, запрещенных Всемирным антидопинговым агентством, с помощью LC-MS-MS. J Anal Toxicol.2007. 31: 125–131. [PubMed] [Google Scholar]
• Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES. Ингибиторы ароматазы в лечении рака груди. Endocr Rev.2005; 26: 331–345. [PubMed] [Google Scholar]
• Бубли Г.Дж. Является ли явление обострения клинически значимым. Урология. 2001; 58: 5–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannavo S, Curto L, Trimarchi F. Женская репродуктивная дисфункция, связанная с физическими упражнениями. J Endocrinol Invest. 2001; 24: 823–832. [PubMed] [Google Scholar]
• Casper RF, Mitwally MF.Обзор: ингибиторы ароматазы для индукции овуляции. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91: 760–771. [PubMed] [Google Scholar]
• Cicero TJ, Schainker BA, Meyer ER. Эндогенные опиоиды участвуют в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-лютеинизирующий гормон и в контроле лютеинизирующего гормона с отрицательной обратной связью тестостерона. Эндокринология. 1979; 104: 1286–1291. [PubMed] [Google Scholar]
• Кларк Р.В., Шеринс Р.Дж. Лечение мужчин с идиопатическим олигозооспермическим бесплодием с помощью ингибитора ароматазы тестолактона.Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с кроссовером. Дж. Андрол. 1989. 10: 240–247. [PubMed] [Google Scholar]
• Crewe HK, Ghobadi C, Gregory A, Rostami-Hodjegan A, Lennard MS. Определение с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии изомеров кломифена в плазме пациентов, проходящих лечение для индукции овуляции. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007; 847: 296–299. [PubMed] [Google Scholar]
• Дальман-Райт К., Кавай В., Фукуа С. А., Джордан В. К., Катценелленбоген Дж. А., Корах К. С. и др.Международный союз фармакологии. LXIV. Рецепторы эстрогенов. Pharmacol Rev.2006; 58: 773–781. [PubMed] [Google Scholar]
• Давуд М.Ю., Обасиолу С.В., Рамос Дж., Хан-Дауд Ф.С. Клинические, эндокринные и метаболические эффекты двух доз гестринона при лечении тазового эндометриоза. Am J Obstet Gynecol. 1997. 176: 387–394. [PubMed] [Google Scholar]
• de Ronde W. Терапевтическое использование ингибиторов ароматазы у мужчин. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007. 14: 235–240. [PubMed] [Google Scholar]
• Дебрюйн Ф., Бхат Дж., Гарник МБ.Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Будущее Онкол. 2006; 2: 677–696. [PubMed] [Google Scholar]
• Decensi A, Torrisi R, Fontana V. Стимуляция эритропоэза нестероидными антиандрогеннилутамидом у мужчин с раком простаты: доказательства агонистического эффекта. Br J Рак. 1994; 69: 617–619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Delitala G, Giusti M, Mazzocchi G, Granziera L, Tarditi W, Giordano G.Участие эндогенных опиатов в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-яички у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57: 1277–1281. [PubMed] [Google Scholar]
• Дики Р.П., Холткамп, DE. Разработка, фармакология и клинический опыт с цитратом кломифена. Обновление Hum Reprod. 1996; 2: 483–506. [PubMed] [Google Scholar]
• Dowsett M, Cunningham DC, Stein RC, Evans S, Dehennin L, Hedley A, et al. Дозозависимые эндокринные эффекты и фармакокинетика перорального и внутримышечного 4-гидроксиандростендиона у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе.Cancer Res. 1989; 49: 1306–1312. [PubMed] [Google Scholar]
• Dowsett M, Stein RC, Mehta A, Coombes RC. Эффективность и селективность нестероидного ингибитора ароматазы CGS 16949A у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 623–634. [PubMed] [Google Scholar]
• Душек Э.Дж., Гурен Л.Дж., Нетеленбос С. Влияние ралоксифена на гонадотропины, половые гормоны, метаболизм костей и липиды у здоровых пожилых мужчин. Eur J Endocrinol. 2004; 150: 539–546. [PubMed] [Google Scholar]
• Eddy EM, Washburn TF, Bunch DO, Goulding EH, Gladen BC, Lubahn DB и др.Целенаправленное нарушение гена рецептора эстрогена у самцов мышей вызывает изменение сперматогенеза и бесплодие. Эндокринология. 1996; 137: 4796–4805. [PubMed] [Google Scholar]
• Энгель Дж. Б., Шалли А. В.. Drug Insight: клиническое применение агонистов и антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007. 3: 157–167. [PubMed] [Google Scholar]
• Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, et al. Тамоксифен как средство профилактики гинекомастии и боли в груди, связанной с монотерапией бикалутамидом 150 мг, у пациентов с раком простаты: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование зависимости реакции от дозы.Eur Urol. 2007. 52: 106–114. [PubMed] [Google Scholar]
• Фриц М.А., Холмс Р.Т., Кинан Э.Дж. Влияние лечения кломифена цитратом на индукцию рецепторов эстрогена и прогестерона эндометрия у женщин. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 177–185. [PubMed] [Google Scholar]
• Дженел М., Люнгквист А. Эссе: Проверка пола спортсменок. Ланцет. 2005; 366 Приложение 1: S41. [PubMed] [Google Scholar]
• Грейвс Г.Р., Кеннеди Т.Г., Вейк РФ, Каспер РФ. Влияние налмефена на пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона и пролактина у мужчин.Hum Reprod. 1993; 8: 1598–1603. [PubMed] [Google Scholar]
• Гринблатт РБ, Барфилд В.Е., Юнгк Е.С., Рэй А.В. Индукция овуляции с помощью MRL / 41. Предварительный отчет. ДЖАМА. 1961; 178: 101–104. [PubMed] [Google Scholar]
• Guay AT, Bansal S, Heatley GJ. Эффект повышения уровня эндогенного тестостерона у импотентов с вторичным гипогонадизмом: двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с цитратом кломифена. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3546–3552. [PubMed] [Google Scholar]
• Handelsman DJ.Клинический обзор: обоснование запрета хорионического гонадотропина человека и блокаторов эстрогенов в спорте. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1646–1653. [PubMed] [Google Scholar]
• Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, Boepple PA, Crowley WF., Jr. Дифференциальная регуляция секреции гонадотропина тестостероном у мужчин: отсутствие отрицательного эффекта обратной связи тестостерона на фолликулостимулирование секреция гормонов. J Clin Endocrinol Metab. 2001. 86: 53–58. [PubMed] [Google Scholar]
• Hayes FJ, Seminara SB, Decruz S, Boepple PA, Crowley WF., Jr Ингибирование ароматазы у мужчин выявляет гипоталамический участок обратной связи с эстрогеном. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 3027–3035. [PubMed] [Google Scholar]
• Хелдринг Н., Пайк А., Андерссон С., Мэтьюз Дж., Ченг Дж., Хартман Дж. И др. Рецепторы эстрогенов: как они сигнализируют и каковы их цели. Physiol Rev.2007; 87: 905–931. [PubMed] [Google Scholar]
• Герольд Д.А., Фитцджеральд Р.Л. Иммуноанализ на тестостерон у женщин: лучше, чем предположение. Clin Chem. 2003. 49: 1250–1251.[PubMed] [Google Scholar]
• Hoffman AR, Crowley WF., Jr. Индукция полового созревания у мужчин путем длительного пульсирующего введения низких доз гонадотропин-рилизинг-гормона. N Engl J Med. 1982; 307: 1237–1241. [PubMed] [Google Scholar]
• Huggins C, Bergenstal DM. Подавление рака молочной железы и простаты человека адреналэктомией. Cancer Res. 1952; 12: 134–141. [PubMed] [Google Scholar]
• Хьюз Э., Коллинз Дж., Вандекеркхов П. Цитрат кломифена для индукции овуляции у женщин с олигоаменореей.Кокрановская база данных Syst Rev.2000; 22: CD000056. [PubMed] [Google Scholar]
• Iveson TJ, Smith IE, Ahern J, Smithers DA, Trunet PF, Dowsett M. Исследование фазы I перорального нестероидного ингибитора ароматазы CGS 20267 у здоровых женщин в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 324–331. [PubMed] [Google Scholar]
• Jirecek S, Lee A, Pavo I, Crans G, Eppel W, Wenzl R. Ралоксифен предотвращает рост лейомиомы матки у женщин в пременопаузе. Fertil Steril. 2004. 81: 132–136. [PubMed] [Google Scholar]
• Джонстон С. Р., Смит И. Е., Дуди Д., Джейкобс С., Робертшоу Х., Доусетт М.Клинические и эндокринные эффекты перорального ингибитора ароматазы ворозола у пациентов в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Cancer Res. 1994; 54: 5875–5881. [PubMed] [Google Scholar]
• Jordan VC. СЭРМ: выполнение обещаний в отношении многофункциональных лекарств. J Natl Cancer Inst. 2007. 99: 350–356. [PubMed] [Google Scholar]
• Джордан В.К., Морроу М. Тамоксифен, ралоксифен и профилактика рака груди. Endocr Rev.1999; 20: 253–278. [PubMed] [Google Scholar]
• Jordan VC, O’Malley BW.Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и антигормональная резистентность при раке молочной железы. J Clin Oncol. 2007. 25: 5815–5824. [PubMed] [Google Scholar]
• Кан MJ, Hwang YH, Lee W., Kim DH. Валидация и применение метода скрининга бета2-агонистов, антиэстрогенных веществ и мезокарба в моче человека с использованием жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2007. 21: 252–264. [PubMed] [Google Scholar]
• Катценелленбоген Б.С., Монтано М.М., Эдигер Т.Р., Сан Дж., Экена К., Лазеннек Г. и др.Рецепторы эстрогенов: селективные лиганды, партнеры и отличительная фармакология. Недавнее обсуждение Prog Horm 200055163–193. 194–5 [PubMed] [Google Scholar]
• Keenan DM, Takahashi PY, Liu PY, Roebuck PD, Nehra AX, Iranmanesh A, и другие. Модель ансамбля мужской гонадной оси: иллюстративное применение у стареющих мужчин. Эндокринология. 2006; 147: 2817–2828. [PubMed] [Google Scholar]
• Краузе В., Холланд-Мориц Х., Шрамм П. Лечение идиопатической олигозооспермии тамоксифеном — рандомизированное контролируемое исследование.Инт Дж. Андрол. 1992; 15: 14–18. [PubMed] [Google Scholar]
• Labrie F, Dupont A, Belanger A, Lachance R. Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получавших агонист лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. J Urol. 1987. 138: 804–806. [PubMed] [Google Scholar]
• Лоуренс С.Е., Фаут К.А., Ветхамуту Дж., Лоусон М.Л. Благоприятные эффекты ралоксифена и тамоксифена при лечении пубертатной гинекомастии. J Pediatr. 2004. 145: 71–76. [PubMed] [Google Scholar]
• Ледер Б.З., Финкельштейн Дж. С..Влияние ингибирования ароматазы на метаболизм костей у пожилых мужчин с гипогонадизмом. Osteoporos Int. 2005; 16: 1487–1494. [PubMed] [Google Scholar]
• Lemoine S, Granier P, Tiffoche C, Rannou-Bekono F, Thieulant ML, Delamarche P. мРНК альфа-рецептора эстрогена в скелетных мышцах человека. Медико-спортивные упражнения. 2003. 35: 439–443. [PubMed] [Google Scholar]
• Линг С., Дай А., Дилли Р.Дж., Джонс М., Симпсон Э., Комесаров П.А. и др. Эндогенный дефицит эстрогена снижает пролиферацию и усиливает гибель гладкомышечных клеток сосудов, связанную с апоптозом: данные, полученные на мышах с нокаутом ароматазы.Тираж. 2004; 109: 537–543. [PubMed] [Google Scholar]
• Лю П.Я., Handelsman DJ. Настоящее и будущее состояние гормонального лечения мужского бесплодия. Обновление Hum Reprod. 2003; 9: 9–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Лофгрен Л., Валлберг Б., Уилкинг Н., Форнандер Т., Рутквист Л. Е., Карлстром К. и др. Тамоксифен и мегестрола ацетат при раке молочной железы в постменопаузе: разные эффекты на белки, андрогены и глюкокортикоиды печени. Med Oncol. 2004; 21: 309–318. [PubMed] [Google Scholar]
• Longcope C.Методы и результаты исследования ароматизации in vivo . Cancer Res. 1982; 42: 3307–3311 с. [PubMed] [Google Scholar]
• Майер У., Хайнерт Г. Тамоксифен и тестолактон в терапии олигозооспермии: результаты рандомизированного исследования. Eur Urol. 1988. 14: 447–449. [PubMed] [Google Scholar]
• Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, et al. Надсемейство ядерных рецепторов: вторая декада. Клетка. 1995; 83: 835–839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Марек У., Гейер Х., Гуддат С., Хенельт Н., Кох А., Колер М. и др.Идентификация ингибиторов ароматазы анастрозола и экземестана в моче человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2006; 20: 1954–1962. [PubMed] [Google Scholar]
• Марек У., Зигмунд Дж., Опферманн Дж., Гейер Х., Тевис М., Шанцер В. Идентификация ингибитора ароматазы летрозола в моче с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометрии. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2005; 19: 3689–3693. [PubMed] [Google Scholar]
• Маурас Н., Лима Дж., Патель Д., Рини А., ди Салле Е., Квок А. и др.Фармакокинетика и определение дозы сильнодействующего ингибитора ароматазы ароматазина (экземестана) у молодых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88: 5951–5956. [PubMed] [Google Scholar]
• Mauras N, Rogol AD, Veldhuis JD. Оценка мгновенной секреторной скорости лютеинизирующего гормона и тестостерона в ответ на селективную блокаду мю-опиатных рецепторов у мальчиков позднего полового созревания. Дж. Андрол. 1987. 8: 203–209. [PubMed] [Google Scholar]
• Mazzarino M, Botre F. Быстрый метод жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии для одновременного обнаружения синтетических глюкокортикоидов, некоторых стимуляторов, антиэстрогенных препаратов и синтетических анаболических стероидов.Масс-спектрометр Rapid Commun. 2006. 20: 3465–3476. [PubMed] [Google Scholar]
• McCormick KM, Burns KL, Piccone CM, Gosselin LE, Brazeau GA. Влияние овариэктомии и эстрогена на функцию скелетных мышц у растущих крыс. J Muscle Res Cell Motil. 2004. 25: 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
• McPherson SJ, Wang H, Jones ME, Pedersen J, Iismaa TP, Wreford N, et al. Повышенный уровень андрогенов и пролактина у мышей с дефицитом ароматазы вызывает увеличение, но не злокачественность предстательной железы.Эндокринология. 2001; 142: 2458–2467. [PubMed] [Google Scholar]
• МакРобб Л., Хандельсман Д., Казлаускас Р., Уилкинсон С., МакЛеод С., Хизер А. Взаимосвязь между структурой и активностью синтетических прогестинов в дрожжевом тесте in vitro. биотест андрогенов J Steroid Biochem Mol Biol 2008 (в печати) [PubMed]
• Mendelson JH, Ellingboe J, Kuehnle JC, Mello NK. Влияние героина и налтрексона на гормоны гипофиза и гонад у человека: взаимодействие эффектов стероидной обратной связи, толерантности и сверхчувствительности.J Pharmacol Exp Ther. 1980; 214: 503–506. [PubMed] [Google Scholar]
• Миккельсон Т.Дж., Кробот П.Д., Кэмерон В.Дж., Диттерт Л.В., Чунги В., Манберг П.Дж. Фармакокинетика однократной дозы цитрата кломифена у здоровых добровольцев. Fertil Steril. 1986; 46: 392–396. [PubMed] [Google Scholar]
• Мурата Ю., Робертсон К.М., Джонс М.Э., Симпсон ER. Эффект дефицита эстрогена у самцов: модель мыши ArKO. Mol Cell Endocrinol. 2002; 193: 7–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Мерфи Дж. К., Сринивас С., Террис М. К..Прием флутамида в дозе 500 мг в день оказывает аналогичное влияние на уровень тестостерона в сыворотке до 750 мг в день. Дж. Андрол. 2004. 25: 630–634. [PubMed] [Google Scholar]
• Nakai Y, Plant TM, Hess DL, Keogh EJ, Knobil E. На сайтах отрицательной и положительной обратной связи действия эстрадиола в контроле секреции гонадотропина у макак-резусов. Эндокринология. 1978; 102: 1008–1014. [PubMed] [Google Scholar]
• Nattiv A, Loucks AB, Manore MM, Sanborn CF, Sundgot-Borgen J, Warren MP. Позиционный стенд Американского колледжа спортивной медицины.Триада спортсменок. Медико-спортивные упражнения. 2007; 39: 1867–1882. [PubMed] [Google Scholar]
• Ногучи К., Уэмура Х., Харада М., Миура Т., Морияма М., Фукуока Х. и др. Ингибирование обострения ПСА у пациентов с раком простаты путем введения флутамида в течение 2 недель до начала лечения агонистом LH-RH с медленным высвобождением. Int J Clin Oncol. 2001; 6: 29–33. [PubMed] [Google Scholar]
• Паркер Л.Н., Грей Д.Р., Лай М.К., Левин Э.Р. Лечение гинекомастии тамоксифеном: двойное слепое перекрестное исследование.Обмен веществ. 1986; 35: 705–708. [PubMed] [Google Scholar]
• Пердона С., Аторино Р., Де Пласидо С., Д’Армиенто М., Галло А., Дамиано Р. и др. Эффективность тамоксифена и лучевой терапии для профилактики и лечения гинекомастии и боли в груди, вызванной бикалутамидом при раке простаты: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Онкол. 2005; 6: 295–300. [PubMed] [Google Scholar]
• Перес-Паласиос Дж., Cerbon MA, Pasapera AM, Castro JI, Enriquez J, Vilchis F, et al. Механизмы гормонального и антигормонального действия противозачаточных прогестинов на молекулярном уровне.J Стероид Biochem Mol Biol. 1992; 41: 479–485. [PubMed] [Google Scholar]
• Питерс С., Берроуз М. Андрогенность прогестина в оральных контрацептивах не влияет на максимальную силу ног. Контрацепция. 2006. 74: 487–491. [PubMed] [Google Scholar]
• Pitteloud N, Hayes FJ, Dwyer A., ​​Boepple PA, Lee H, Crowley WF., Jr. Предикторы исхода долгосрочной терапии ГнРГ у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metabol. 2002; 87: 4128–4136. [PubMed] [Google Scholar]
• Plant TM.Роль KiSS-1 в регуляции полового созревания у высших приматов. Eur J Endocrinol. 2006; 155 Приложение 1: S11 – S16. [PubMed] [Google Scholar]
• Plourde PV, Reiter EO, ​​Jou HC, Desrochers PE, Rubin SD, Bercu BB, et al. Безопасность и эффективность анастрозола для лечения пубертатной гинекомастии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 4428–4433. [PubMed] [Google Scholar]
• Раман Дж. Д., Шлегель П. Н.. Ингибиторы ароматазы при мужском бесплодии.J Urol. 2002. 167: 624–629. [PubMed] [Google Scholar]
• Redman LM, Scroop GC, Westlander G, Norman RJ. Влияние синтетического прогестина на физическую активность молодых женщин, ведущих малоподвижный образ жизни. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3830–3837. [PubMed] [Google Scholar]
• Роден Э.Л., Моргенталер А. Лечение тестостерон-индуцированной гинекомастии ингибитором ароматазы анастрозолом. Int J Impot Res. 2004. 16: 95–97. [PubMed] [Google Scholar]
• Рибом Э.Л., Пиль-Аулин К., Люнгхалл С., Люнггрен О., Нессен Т.Шесть месяцев заместительной гормональной терапии не влияют на мышечную силу у женщин в постменопаузе. Maturitas. 2002. 42: 225–231. [PubMed] [Google Scholar]
• Рипе Ф.Г., Баус I, Уист С., Крон Н., Сиппелл РГ, Партч С.Дж. Лечение пубертатной гинекомастии специфическим ингибитором ароматазы анастрозолом. Horm Res. 2004. 62: 113–118. [PubMed] [Google Scholar]
• Риггс Б.Л., Хартманн Л.С. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — механизмы действия и применение в клинической практике.N Engl J Med. 2003; 348: 618–629. [PubMed] [Google Scholar]
• Зальцштейн Д., Зибер П., Моррис Т., Галло Дж. Профилактика и лечение вызванной бикалутамидом гинекомастии и боли в груди: рандомизированные эндокринологические и клинические исследования тамоксифена и анастрозола. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005. 8: 75–83. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантен Р.Дж., Самойлик Э., Липтон А., Харви Х., Руби Э.Б., Уэллс С.А. и др. Кинетические, гормональные и клинические исследования аминоглютетимида при раке груди.Рак. 1977; 39: 2948–2958. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантен Р.Дж., Велдхуис Дж., Самоджлик Э., Липтон А., Харви Х., Уэллс С.А. Механизм действия аминоглутетимида при раке груди. Ланцет. 1979; 1: 44–45. [PubMed] [Google Scholar]
• Шнорр Дж. А., Брей М. Дж., Вельдхейс Дж. Д. Ароматизация опосредует краткосрочное сдерживание тестостероном 24-часовой эндогенно-стимулируемой и острой экзогенной стимуляции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона экзогенным гонадотропин-рилизинг-гормоном у молодых мужчин.J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2600–2606. [PubMed] [Google Scholar]
• Simpson ER. Источники эстрогена и их значение. J Стероид Biochem Mol Biol. 2003. 86: 225–230. [PubMed] [Google Scholar]
• Simpson ER. Ароматаза: биологическое значение тканеспецифической экспрессии. Semin Reprod Med. 2004; 22: 11–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Симс Н.А., Дюпон С., Краст А., Клеман-Лакруа П., Минет Д., Реш-Ригон М. и др. Удаление рецепторов эстрогена показывает регулирующую роль рецепторов эстрогена-бета в ремоделировании костей у женщин, но не у мужчин.Кость. 2002; 30: 18–25. [PubMed] [Google Scholar]
• Smith AG, Muscat GE. Скелетные мышцы и рецепторы ядерных гормонов: последствия для сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Int J Biochem Cell Biol. 2005; 37: 2047–2063. [PubMed] [Google Scholar]
• Smith CL, O’Malley BW. Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов. Endocr Rev.2004; 25: 45–71. [PubMed] [Google Scholar]
• Смит И.Е., Доусетт М. Ингибиторы ароматазы при раке груди.N Engl J Med. 2003; 348: 2431–2442. [PubMed] [Google Scholar]
• Смит И.Е., Фитцхаррис Б.М., Маккинна Д.А., Фахми Д.Р., Нэш А.Г., Невилл А.М. и др. Аминоглутетимид в лечении метастатической карциномы молочной железы. Ланцет. 1978; 2: 646–649. [PubMed] [Google Scholar]
• Storer TW, Magliano L, Woodhouse L, Lee ML, Dzekov C, Dzekov J, et al. Тестостерон в зависимости от дозы увеличивает максимальную произвольную силу и мощность ног, но не влияет на утомляемость или удельное напряжение. J Clin Endocrinol Metab.2003. 88: 1478–1485. [PubMed] [Google Scholar]
• Свенструп Б., Херрштедт Дж., Бруннер Н., Беннетт П., Вахманн Х., Домберновски П. Уровни половых гормонов у женщин в постменопаузе с прогрессирующим метастатическим раком груди, получавших CGS 169 49A. Eur J Cancer. 1994; 30A: 1254–1258. [PubMed] [Google Scholar]
• Szamel I, Vincze B, Hindy I, Kerpel-Fronius S, Eckhardt S, Maenpaa J, et al. Гормональные эффекты торемифена у больных раком груди. J Steroid Biochem. 1990; 36: 243–247. [PubMed] [Google Scholar]
• Taaffe DR, Sipila S, Cheng S, Puolakka J, Toivanen J, Suominen H.Влияние заместительной гормональной терапии и / или упражнений на ослабление скелетных мышц у женщин в постменопаузе: вмешательство на протяжении года. Clin Physiol Funct Imaging. 2005. 25: 297–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Табей Т., Огита М., Хирата К., Сатоми С., Кимура М., Абэ Р. и др. Ранняя фаза II исследования по подбору доз экземестана у пациенток в постменопаузе с распространенным / рецидивирующим раком груди. Ган То Кагаку Риохо. 2002; 29: 1199–1209. [PubMed] [Google Scholar]
• Тайеб Дж., Матиан Б., Милло Ф., Патрикот М.К., Матье Э., Кейрель Н. и др.Тестостерон измерялся 10 иммуноанализами и газовой хроматографией-масс-спектрометрией с изотопным разбавлением в сыворотках 116 мужчин, женщин и детей. Clin Chem. 2003. 49: 1381–1395. [PubMed] [Google Scholar]
• Теновер Дж. С., Даль К. Д., Сюэ А. Дж., Лим П., Мацумото А. М., Бремнер В. Дж.. Уровни биоактивных и иммунореактивных фолликулостимулирующих гормонов в сыворотке крови и реакция на кломифен у здоровых молодых и пожилых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1987. 64: 1103–1108. [PubMed] [Google Scholar]
• Томпсон И.М., Зейдман Э.Дж., Родригес ФР.Внезапная смерть из-за обострения заболевания при терапии агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона при раке простаты. J Urol. 1990; 144: 1479–1480. [PubMed] [Google Scholar]
• Цусима Т., Насу И., Сайка Т., Маки Ю., Нода М., Суяма Б. и др. Оптимальное время начала приема флутамида для предотвращения обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получающих агонист гонадотропин-рилизинг-гормона. Urol Int. 2001. 66: 135–139. [PubMed] [Google Scholar]
• Tyrrell CJ, Denis L, Newling D, Soloway M, Channer K, Cockshott ID.Касодекс 10–200 мг в день, используется в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным раком простаты. Обзор эффективности, переносимости и фармакокинетики по результатам трех исследований фазы II по определению диапазона доз. Исследовательская группа Casodex. Eur Urol. 1998. 33: 39–53. [PubMed] [Google Scholar]
• Тиррелл С.Дж., Иверсен П., Таммела Т., Андерсон Дж., Бьорк Т., Кайсари А.В. и др. Переносимость, эффективность и фармакокинетика бикалутамида 300, 450 или 600 мг в качестве монотерапии для пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком простаты по сравнению с кастрацией.BJU Int. 2006. 98: 563–572. [PubMed] [Google Scholar]
• Uebelhart B, Herrmann F, Pavo I, Draper MW, Rizzoli R. Лечение ралоксифеном связано с повышенным уровнем эстрадиола в сыворотке и снижением ремоделирования костей у здоровых мужчин среднего возраста с низким уровнем половых гормонов. J Bone Miner Res. 2004; 19: 1518–1524. [PubMed] [Google Scholar]
• Вандекеркхов П., Лилфорд Р., Вейл А., Хьюз Э. Кломифен или тамоксифен при идиопатической олиго / астеноспермии. Кокрановская база данных Syst Rev.2000, с. CD000151.подробности см. в PMID 10796497. [PubMed]
• Велдхейс Дж. Д., Рогол А. Д., Джонсон М. Л.. Эндогенные опиаты модулируют пульсирующую секрецию биологически активного лютеинизирующего гормона у человека. J Clin Invest. 1983; 72: 2031–2040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Villablanca A, Lubahn D, Shelby L, Lloyd K, Barthold S. Восприимчивость к раннему атеросклерозу у самцов мышей опосредуется рецептором эстрогена альфа. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2004. 24: 1055–1061. [PubMed] [Google Scholar]
• Wiik A, Ekman M, Morgan G, Johansson O, Jansson E, Esbjornsson M.Бета-рецептор эстрогена присутствует как в мышечных волокнах, так и в эндотелиальных клетках скелетных мышц человека. Histochem Cell Biol. 2005a; 124: 161–165. [PubMed] [Google Scholar]
• Wiik A, Gustafsson T., Esbjornsson M, Johansson O, Ekman M, Sundberg CJ, et al. Экспрессия рецепторов эстрогена альфа и бета выше в скелетных мышцах людей с высокой выносливостью, чем у умеренно активных мужчин. Acta Physiol Scand. 2005b; 184: 105–112. [PubMed] [Google Scholar]
• Винтерс С.Дж., Яник Дж.Дж., Лорио Д.Л., Шеринс Р.Дж.Исследования роли половых стероидов в контроле с обратной связью концентраций гонадотропинов у мужчин. II. Использование антагониста эстрогена, цитрата кломифена. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 48: 222–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Winters SJ, Troen P. Доказательства роли эндогенного эстрогена в гипоталамическом контроле секреции гонадотропина у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61: 842–845. [PubMed] [Google Scholar]
• Woodhouse LJ, Reisz-Porszasz S, Javanbakht M, Storer TW, Lee M, Zerounian H, et al.Разработка моделей для прогнозирования анаболической реакции на введение тестостерона у здоровых молодых мужчин. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 284: E1009 – E1017. [PubMed] [Google Scholar]
• Young SL, Opsahl MS, Fritz MA. Концентрации энкломифена и зукломифена в сыворотке крови в последовательных циклах терапии цитратом кломифена у женщин с ановуляторным бесплодием. Fertil Steril. 1999; 71: 639–644. [PubMed] [Google Scholar]
• Заболотный Б.П., Залай CV, Метерисян Ш. Успешное использование летрозола при раке груди у мужчин: клинический случай и обзор гормональной терапии рака груди у мужчин.J Surg Oncol. 2005; 90: 26–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Зумофф Б., Миллер Л.К., Штамм Г.В. Устранение гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин с ожирением путем введения ингибитора ароматазы тестолактона. Обмен веществ. 2003. 52: 1126–1128. [PubMed] [Google Scholar]

Косвенный андрогенный допинг путем блокады эстрогена в спорте

Br J Pharmacol. 2008 июн; 154 (3): 598–605.

DJ Handelsman

¹ ANZAC Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

¹ ANZAC Research Institute & Department of Andrology, Concord Hospital, University of Sydney , Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия

Поступила в редакцию 22 ноября 2007 г .; Пересмотрено 5 февраля 2008 г .; Принята в печать 1 апреля 2008 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Андрогены могут увеличивать мышечную массу и силу и остаются наиболее часто употребляемыми и широко доступными препаратами, используемыми в спортивном допинге. Запрет на применение природных или синтетических андрогенов привел к появлению множества стратегий, позволяющих обойти запрет на наиболее эффективные эргогенные агенты для силовых видов спорта. Среди них использовались различные стратегии непрямого андрогенного допинга, направленные на устойчивое повышение уровня эндогенного тестостерона.К ним относится блокада эстрогена лекарствами, которые действуют как антагонисты рецепторов эстрогена (антиэстроген) или ингибиторы ароматазы. Рассмотрены физиологические и фармакологические основы эффектов блокады эстрогенов у мужчин, но не у женщин.

Ключевые слова: эстроген, андроген, спортивный допинг, антиэстроген, ингибитор ароматазы, повышение производительности, элитный спорт, силовой спорт

Андрогенный допинг

В подходящих дозах экзогенные андрогены увеличивают мышечную массу и силу у спортсменов независимо от пола и возраста .В результате в начале 1970-х Международный олимпийский комитет запретил экзогенные андрогены для спортсменов мужского и женского пола, запрет, введенный в настоящее время его Всемирным антидопинговым агентством, которое определяет анализ мочи с использованием масс-спектрометрического обнаружения любых синтетических андрогенов или незаконного приема природных андрогенов. . Тем не менее, андрогены остаются классом эргогенных препаратов, которым в спорте чаще всего злоупотребляют. В 2006 году 34 лаборатории допинг-контроля, аккредитованные Международным антидопинговым агентством, зарегистрировали 4332 положительных результата, из которых 45% были связаны с андрогенами, что в три раза превышает следующую по частоте категорию запрещенных агентов.Исключительно чувствительное обнаружение даже следовых количеств синтетических андрогенов в течение нескольких месяцев после последнего введения создало сильное препятствие для использования этого наиболее эффективного и доступного класса допинговых агентов. Впоследствии были разработаны стратегии обхода запрета на андрогенный допинг с помощью различных методов косвенного андрогенного допинга. Они нацелены на повышение уровня эндогенного тестостерона в надежде, что он будет использовать миотрофические эффекты андрогенов, но в обход санкций на прямой андрогенный допинг.

Косвенный андрогенный допинг

Косвенный андрогенный допинг направлен на стимуляцию биосинтеза и секреции тестостерона, зависимого от лютеинизирующего гормона (ЛГ) клетками Лейдига. Двумя основными способами непрямого применения андрогенного допинга были либо (а) прямая стимуляция путем введения экзогенного ЛГ или хорионического гонадотропина человека, плацентарного гликопротеина и природного аналога ЛГ длительного действия, либо (б) непрямая стимуляция путем увеличения эндогенного ЛГ (Handelsman, 2006). ).

Эндогенная секреция ЛГ строго регулируется гипоталамической секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Keenan et al ., 2006). Отличительной особенностью физиологии ГнРГ является то, что его прерывистая секреция короткими импульсами из гипоталамических нейронов в портальную систему гипофиза необходима и достаточна, чтобы уловить физиологический паттерн уровней ЛГ в крови, обычно очень пульсирующий с пиками с интервалами 60-90 минут (Belchetz и др. ., 1978; Nakai и др. ., 1978). Введение экзогенного ГнРГ любым непульсирующим способом быстро снижает чувствительность гонадотрофов гипофиза и подавляет их секрецию ЛГ, которая восстанавливается только при восстановлении периодического введения ГнРГ (Belchetz et al ., 1978; Nakai et al ., 1978). Следовательно, воспроизведение физиологической пульсации посредством прерывистой доставки коротких всплесков гонадолиберина является непременным условием для поддержания физиологических уровней циркулирующего ЛГ и тестостерона. Например, у мужчин с дефицитом гонадотропина из-за дефицита ГнРГ восстановление физиологического уровня циркулирующего ЛГ и тестостерона достигается только с помощью периодического введения ГнРГ, обычно вводимого с помощью механических насосов, которые носят круглосуточно и доставляют рассчитанные по времени небольшие дозы ГнРГ в дозе 60%. до 90-минутных интервалов (Hoffman and Crowley, 1982; Pitteloud et al ., 2002). Хотя напрямую не тестировалось, это громоздкое лечение, если оно было наложено на нормальную физиологию ГнРГ у эугонадных мужчин, скорее всего, подавит, а не усилит секрецию эндогенного ЛГ и тестостерона. Точно так же устойчивая нефизиологическая стимуляция гонадотрофов гипофиза суперактивными агонистами ГнРГ у пожилых мужчин с раком простаты вызывает временную «вспышку» продолжительностью 5-10 дней, в течение которой ЛГ и тестостерон умеренно повышены (Labrie et al ., 1987; Thompson. и др. ., 1990; Бублей, 2001; Ногучи и др. , 2001; Цусима и др. , 2001; Debruyne et al ., 2006) до начала глубокого и устойчивого ингибирования секреции ЛГ и тестостерона, теперь используется в клинической практике для поддержания медицинской кастрации при гормонозависимом раке (Engel and Schally, 2007). Следовательно, хотя экзогенный ГнРГ и его суперактивные аналоги могут временно повышать уровни эндогенного ЛГ путем прямой стимуляции гонадотрофов гипофиза, такое фармакологическое (непульсирующее) воздействие ГнРГ не может поддерживать супрафизиологические уровни ЛГ и тестостерона у мужчин.ГнРГ и его аналоги не запрещены Всемирным антидопинговым агентством в качестве спортивных допинговых агентов.

Непрямой андрогенный допинг требует устойчивого увеличения эндогенной секреции ЛГ. В свою очередь, этого можно достичь только путем манипулирования физиологическими регуляторными системами, регулирующими пульсирующую секрецию гипоталамического гонадолиберина. Факторы, которые, как известно, усиливают секрецию эндогенного ГнРГ гипоталамуса, включают (а) нейротрансмиттеры, действующие на возбуждающий глутамат, α-аминомасляную кислоту, норадренергические рецепторы, системы галанина и / или NPY, (б) нейропептиды, такие как кисспептин и его аналоги, действующие как агонисты GPR54 (растение 2006) и опиоидные пептиды или аналоги, действующие как антагонисты μ-опиоидов (Cicero et al ., 1979; Delitala et al ., 1983) и (c) блокаторы отрицательной обратной связи по половым стероидам, такие как антиандрогены и блокаторы эстрогенов, такие как антиэстрогены или ингибиторы ароматазы.

Кроме того, хотя препараты, которые резко стимулируют секрецию эндогенного гонадолиберина посредством специфических нейротрансмиттерных или нейропептидных механизмов, могут вызывать кратковременное или временное повышение уровня ЛГ (Mendelson et al ., 1980; Delitala et al ., 1983; Veldhuis et al. al ., 1983; Mauras et al ., 1987; Graves et al ., 1993), эти эффекты со временем ослабевают, поэтому они не поддерживают устойчивое увеличение выработки эндогенного тестостерона. Лекарства из этих категорий, такие как антагонисты μ-опиоидов (налоксон, налтрексон, налмефен), не запрещены Всемирным антидопинговым агентством.

Блокада действия эстрогенов, однако, является одной из форм непрямого андрогенного допинга, которая может стимулировать устойчивое, хотя и умеренное, увеличение эндогенной секреции ЛГ в физиологических пульсирующих паттернах, достаточных для поддержания умеренного увеличения концентрации тестостерона в крови (Handelsman, 2006).В этом обзоре основное внимание будет уделено механизму действия и необходимости выявления и сдерживания блокаторов эстрогенов в качестве спортивных допинговых агентов.

Эндокринная физиология блокады эстрогена

Природные андрогены, тестостерон (Т) и андростендион, являются обязательными предшественниками эстрадиола, основного природного эстрогена. Последний этап превращения андрогенов в эстрогены достигается с помощью стероидогенного фермента ароматазы (CYP19) при удалении метильной группы C19 для преобразования структуры андрогена C19 в структуру C18 с ароматическим A-кольцом.Однако не все природные андрогены ароматизируются, поскольку дигидротестостерон (ДГТ), самый мощный природный андроген, не может быть преобразован в эстроген. Ароматаза сильно экспрессируется в репродуктивных тканях (плацента, яичники, яички, грудь, матка, простата), а также в неклассических тканях-мишенях эстрогена, таких как мозг, кости и жир (Simpson, 2004), причем только низкие уровни экспрессируются в скелетных мышц, так что концентрации эстрадиола в тканях остаются низкими по сравнению с тканями-мишенями эстрогена (Aizawa et al ., 2007). Поскольку ароматизация является необратимой реакцией, не имеющей альтернативного пути, полная блокада ароматазы эффективно отменяет синтез эстрадиола и устраняет эффекты, опосредованные эстрогенными рецепторами (ER).

Действие эстрогенов опосредуется ядерными ER-α и -β, гомологичными, но разными членами суперсемейства стероидных ядерных рецепторов, которые действуют как лиганд-активируемые факторы транскрипции (Mangelsdorf et al ., 1995). ER-α и -β сильно экспрессируются в головном мозге, но гораздо меньше в гладких, сердечных и скелетных мышцах (Katzenellenbogen et al ., 2000; Дальман-Райт, и др., , 2006; Heldring et al ., 2007). В скелетных мышцах экспрессия ER низкая (Lemoine et al ., 2003) и отвечает на мышечную тренировку без каких-либо различий между полами (Wiik et al ., 2005a, 2005b). Скелетные мышцы также экспрессируют отдельные, метаболически активные (но не активируемые эстрогеном) рецепторы, связанные с эстрогеном α, β и γ (Smith and Muscat, 2005). Нет никаких доказательств того, что ER-опосредованное действие эстрадиола вызывает какие-либо прямые миотрофические или эргогенные эффекты у людей (Armstrong et al ., 1996; Ribom et al ., 2002) или животных (McCormick et al ., 2004). В сообщении о том, что замещение эстрогена у женщин в период менопаузы улучшает мышечную силу, также наблюдались эффекты аналогичной степени от упражнений, которые не дополняли эффекты замещения эстрогенов. Это наиболее согласуется с улучшением мышечной силы при замещении эстрогена, что является следствием мотивационного воздействия эстрогена на облегчение симптомов менопаузы и поощрения большего количества физических упражнений, а не прямого воздействия эстрогенов на мышцы (Taaffe et al ., 2005).

Блокада эстрогена снижает действие эстрогена в тканях-мишенях, включая гипоталамус и гипофиз. Отрицательная стероидная обратная связь по эстрогену является критическим компонентом гормональной регуляции функции гонад не только у женщин, но и у мужчин, где она зависит от локальной ароматизации в гипоталамусе (Winters et al ., 1979; Winters and Troen, 1985; Hayes и др. ., 2000, 2001; Шнорр и др. ., 2001). Таким образом, блокирование эстрогенной отрицательной обратной связи воспроизводит эффекты кастрации и вызывает рефлекторное увеличение эпизодической секреции гипоталамического гонадолиберина в портальной системе гипофиза.Это затем увлекает усиленную пульсирующую секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона гонадотрофами гипофиза в кровоток. Реакция гиперсекреции гонадотропинов на блокаду эстрогена качественно одинакова у всех взрослых; однако последующие последствия зависят от пола, функции гонад и возраста. У женщин в пременопаузе с чувствительными яичниками всплеск секреции гонадотропинов увеличивает рост и развитие фолликулов, что приводит к усилению биосинтеза и секреции эстрадиола и овуляции, часто множественной, доминантного фолликула (ов).Это похоже на эффекты экзогенных гонадотропинов, за исключением того, что потолочные эффекты секреции гонадотропинов гипофизом ограничивают степень стимуляции яичников, так что антиэстрогены имеют гораздо более низкий риск гиперстимуляции яичников. Стимуляция овуляции привела к первому клиническому применению антиоэстрогенов, и кломифен использовался в терапевтических целях для индукции овуляции с начала 1960-х годов (Dickey and Holtkamp, ​​1996), оставаясь после 4 десятилетий стандартным лечением первой линии для ановуляторных бесплодных женщин с гипоталамической аменореей (Beck и др. ., 2005). Последствия блокады эстрогена у женщин в пременопаузе могут различаться в зависимости от класса применяемых блокаторов эстрогенов. Все антиоэстрогены (то есть конкурентные антагонисты эстрадиола в ER гипоталамуса и гипофиза) вызывают рефлекторное повышение уровня гонадотропинов и эстрадиола в крови. Напротив, ингибиторы ароматазы, отменяя синтез эстрадиола, дополнительно уменьшают или устраняют рефлекторное повышение уровня эстрадиола в крови с чистыми эффектами, зависящими от баланса между гиперстимуляцией гонадотропина и блокадой синтеза эстрадиола.По этим причинам ингибиторы ароматазы обычно не рекомендуются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе (Smith and Dowsett, 2003).

Однако у женщин с отсутствием функциональных яичников (например, в постменопаузе, после овариэктомии) выброс гонадотропинов, вызванный блокадой эстрогена, не может стимулировать первичные фолликулы, чтобы производить зрелые фолликулы или секрецию эстрогена яичниками. В этих условиях с инактивацией отрицательной обратной связи с обратной связью, блокада эстрогена любым классом препаратов более эффективна для усиления полной отмены эстрогена и облегчения их эффективности при лечении эстроген-зависимого рака не только в груди, но и в матке, яичниках. и опухоли печени (Brueggemeier et al ., 2005). Точно так же низкий уровень эстрогена у женщин в постменопаузе также является подходящей установкой для тканеселективных частичных агонистов эстрогена («специфических модуляторов рецепторов эстрогена») для лечения остеопороза (Riggs and Hartmann, 2003).

У мужчин селективная блокада эстрогенов оказывает меньшее воздействие на периферические ткани, поскольку уровни эстрадиола в циркулирующей крови низкие, сравнимые с показателями у детей и женщин в постменопаузе. Только около 0,3% суточной выработки тестостерона превращается в эстрадиол (Longcope, 1982).Тем не менее, более высокая (~ 100-кратная) молярная активность эстрадиола по сравнению с тестостероном, вместе с сильной экспрессией ароматазы в некоторых тканях, которые локально продуцируют эстрадиол, означает, что ароматизация имеет тканеспецифическое биологическое значение для мужчин. Например, сильная экспрессия ароматазы и местная выработка эстрадиола из тестостерона имеют физиологическое значение для мужского мозга, костей и жира (Murata et al ., 2002). Напротив, другие ткани, такие как мышцы, экспрессируют мало ароматазы или ER-α или -β, и, следовательно, на них мало влияет ароматизация тестостерона (Simpson, 2003, 2004).Следовательно, блокада эстрогена у мужчин вряд ли окажет прямое миотрофическое действие. Напротив, косвенные эффекты центральной блокады эстрогена, вызывающие рефлекторное повышение уровня тестостерона в циркулирующей крови, более актуальны и, возможно, достаточны для проявления миотрофических эффектов. Однако повышение концентрации тестостерона в крови незначительно и намного меньше, чем, например, от инъекций тестостерона. Это особенно важно, потому что величина повышения концентрации тестостерона в крови является допустимой суррогатной переменной для эргогенных эффектов при непрямом андрогенном допинге, независимо от того, включают ли эффекты прямое воздействие на мышцы и / или косвенно через психологическое воздействие на мотивацию (Handelsman, 2006). ).

Клиническая фармакология блокады эстрогена

Лекарства могут блокировать действие эстрогена, блокируя синтез или действие эстрадиола. Первым классом блокаторов эстрогенов были стероидные и нестероидные антиэстрогены, которые блокируют действие ER путем конкурентного связывания с ER-α и / или -β (Jordan, 2007). Впоследствии были разработаны ингибиторы ароматазы для блокирования ферментативного синтеза эстрадиола (Brueggemeier et al ., 2005). Хотя два класса блокаторов эстрогенов различаются по некоторым фармакологическим и клиническим аспектам, с точки зрения спортивного допинга, все антиэстрогены, вероятно, будут иметь сходные эффекты, зависящие от класса и пола, на спортсменов.

Первоначальный класс антиоэстрогенов — это препараты, которые конкурентно связываются с рецепторами эстрогена α и / или β, чтобы блокировать действие эстрогенов. Исходными антиоэстрогенами были нестероидные препараты холоротрианизен (TACE), этамокситрифетол (MER-25), кломифен (Clomid) и тамоксифен (Nolvadex) (Dickey and Holtkamp, ​​1996). Впоследствии были разработаны новые блокаторы рецепторов эстрогена как класс частичных или смешанных аналогов эстрогенов, которые обладают тканеспецифическим агонистическим или антагонистическим действием («специфический модулятор рецептора эстрогена»).Эти агенты демонстрируют смесь свойств агонистов и антагонистов эстрогена, которые различаются между тканями и лекарствами (Jordan, 2007), и предназначены для длительного использования для профилактики или лечения эстроген-зависимых онкологических заболеваний. Например, благоприятный профиль смешанного частичного агониста эстрогена — это лекарство, которое оказывает агонистическое действие эстрогена на костную и сосудистую систему, но является антагонистом эстрогена в груди и матке (Jordan and O’Malley, 2007) и новейшим антиэстрогеном. лекарственные средства имеют различные комбинации этих смешанных свойств агонистов / антагонистов в каждой ткани.К лекарствам этого растущего класса относятся нестероидные препараты ралоксифен (Evista), торемифен (Fariston), дролоксифен (FK-435), лазоксифен ({«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «LY326315», «term_id»: «1257779062», «term_text»: «LY326315»}} LY326315), идоксифен (CB-7432), арзоксифен и базедоксефин, а также фулвестрант, аналог стероидного эстрогена (Faslodex, ICI 182780).

Ингибиторы ароматазы являются более поздней разработкой в ​​области фармакологической блокады эстрогена, направленной на блокирование синтеза эстрадиола, а не действия эстрадиола на ER.Проницательные наблюдения о том, что эффективность аминоглутетимида для лечения распространенного рака груди (Santen et al ., 1977; Smith et al ., 1978) в значительной степени объясняется его блокированием ароматазы (Santen et al ., 1979) обеспечил лидерство в создании нового класса блокаторов эстрогенов. Аминоглутетимид использовался для подавления функции надпочечников в качестве альтернативы адреналэктомии, исторической гормональной терапии гормонально-зависимого рака (Huggins and Bergenstal, 1952).Первоначально разработанный как противосудорожное средство, но от которого отказались из-за побочных эффектов недостаточности надпочечников, аминоглютетимид ингибирует ряд стероидогенных ферментов цитохрома P 450, включая ароматазу. Впоследствии были разработаны более специфические и сильные ингибиторы ароматазы (Brueggemeier et al ., 2005), включая как стероидные, так и нестероидные препараты. Стероидными ингибиторами являются аналоги андростендиона, такие как тестолактон, форместан (лентарон), экземестан (ароматазин) и атаместан, которые необратимо связываются с каталитическим сайтом ароматазы.Нестероидные ингибиторы, которые ингибируют ароматазу путем связывания с ее гемовой группой, включают фадрозол, летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), ворозол (Ривизор) и финразол (MPV-2213). В настоящее время используются ингибиторы ароматазы третьего поколения: тризолы, летрозол и анастрозол, а также экзаместан. Описаны чувствительные масс-спектрометрические методы обнаружения блокаторов эстрогенов обоих классов (Mareck et al ., 2005, 2006; Mazzarino and Botre, 2006; Borges et al ., 2007; Crewe et al ., 2007; Канг и др. ., 2007).

Блокада эстрогена у мужчин

Четко установленных клинических показаний к применению блокаторов эстрогена у мужчин нет. Исторически сложилось так, что антиэстрогены, такие как кломифен и тамоксифен, безуспешно использовались для лечения идиопатического мужского бесплодия (Vandekerckhove et al ., 2000) и больше не рекомендуются (Liu and Handelsman, 2003). В настоящее время признанное использование блокаторов эстрогенов не по назначению разрешено только мужчинам с раком груди (Zabolotny et al ., 2005). Экспериментальные клинические применения эстрогеновой блокады у мужчин включают задержку полового созревания, низкий рост, гинекомастию и рост позвоночника (de Ronde, 2007). Отсутствие убедительных доказательств эффективности и необходимость этих показаний делают маловероятным, что исключения для терапевтического использования блокаторов эстрогенов у мужчин будут оправданы, за исключением исключительных обстоятельств.

Среди лиц, злоупотребляющих андрогенами, антиэстрогены используются для эмпирического лечения гинекомастии, возникающей в результате использования и прекращения приема больших доз ароматизируемых андрогенов.Клиническая эффективность ингибитора ароматазы анастрозола при гинекомастии, подтвержденная анекдотическими (Rhoden and Morgentaler, 2004; Riepe et al ., 2004) или ретроспективными неконтролируемыми (Lawrence et al ., 2004) исследованиями у подростков с пубертатной гинекомастией. не было подтверждено более крупным рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием (Plourde et al ., 2004). Есть более убедительные доказательства того, что блокада эстрогена предотвращает гинекомастию, вызванную недостатком андрогенов, у пожилых мужчин с распространенным раком простаты.На основе четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 654 мужчин (Boccardo et al ., 2005; Perdona et al ., 2005; Saltzstein et al ., 2005; Fradet et al ., 2007) ), тамоксифен эффективен для предотвращения гинекомастии, вызванной антиандрогенной терапией (бикалутамид 150 мг в день ^–1 ) у пожилых мужчин с раком простаты. Эти исследования показывают не только дозозависимые эффекты тамоксифена (Fradet et al ., 2007), но также превосходство в максимальной дозе (20 мг в день ^-1 ) над анастрозолом (1 мг в день ^-1 ). (Боккардо и др. ., 2005; Saltzstein et al ., 2005).

Отсутствие других хорошо зарекомендовавших себя показаний и широкое клиническое использование блокаторов эстрогенов у мужчин означает, что исследований клинической эффективности или безопасности этих препаратов у мужчин мало. Тем не менее, хорошо известно, что блокаторы эстрогенов постоянно повышают концентрацию тестостерона в крови у мужчин до 50%. Например, у нормальных мужчин антиэстрогены, такие как кломифен (Tenover et al ., 1987; Guay et al ., 1995), тамоксифен (Parker et al ., 1986; Maier and Hienert, 1988; Krause et al ., 1992) и ралоксифен (Duschek et al ., 2004; Uebelhart et al ., 2004 ) вызывают рефлекторное повышение секреции гонадотропинов гипофизом и уровня тестостерона в крови. Аналогичное увеличение концентрации тестостерона в крови в диапазоне от 5 до 20 нмоль / л ^-1 сообщается с ингибиторами ароматазы, такими как тестолактон (Clark and Sherins, 1989; Raman and Schlegel, 2002; Zumoff et al ., 2003), экземестан (Mauras et al ., 2003) и анастрозол (Leder and Finkelstein, 2005). Механизм, скорее всего, связан с подавлением андрогенной отрицательной обратной связи на гипоталамус, подобно эффектам антиандрогенов, таких как флутамид (Boccon-Gibod et al ., 1997; Murphy et al ., 2004), бикалутамид ( Tyrrell et al ., 1998, 2006; Boccardo et al ., 2005) или нилутамид (Decensi et al ., 1994), которые все вызывают рефлекторное повышение уровня ЛГ и тестостерона в крови.Для блокаторов эстрогенов общий механизм действия — подавление значительной части гипоталамической отрицательной обратной связи тестостерона, которая происходит из-за ароматизации — делает весьма вероятным, что все блокаторы эстрогена будут иметь одинаковые эффекты для всего класса, пропорциональные их эффективности блокирования эстрогена.

Экспериментальные данные, полученные на мышах с более полной блокадой эстрогена, предполагают, что наблюдаемые клинические эффекты не максимальны, предположительно отражая ограниченную эффективность и полноту блокады эстрогена, производимой доступными лекарствами у мужчин.Например, резкое повышение концентрации тестостерона в крови очевидно у мышей с полной инактивацией ароматазы (McPherson et al ., 2001) или рецепторов эстрогена α (Eddy et al ., 1996), но не β (Sims et al. ., 2002). В моделях нокаута ароматазы и ER-α опосредованное рецептором андрогена воздействие на кость (Sims et al ., 2002), простату (McPherson et al ., 2001) и гладкие мышцы (Ling et al ., 2004; Виллабланка и др. ., 2004), но не сообщается об эффектах на скелетные мышцы. Следовательно, вероятно, что более эффективная блокада эстрогена у мужчин приведет к значительному и устойчивому повышению концентрации тестостерона в крови, возможно, достаточному для получения миотрофических эффектов и эффектов повышения производительности у мужчин, принимающих такие препараты. Следовательно, несмотря на отсутствие прямых эргогенных исследований блокаторов эстрогенов у мужчин, имеющиеся данные служат прочной основой для запрета блокаторов эстрогенов у мужчин в зависимости от класса.Вполне вероятно, что их устойчивое и значительное рефлекторное повышение концентрации тестостерона в крови может быть достаточным для увеличения мышечной массы и силы, если оно будет продолжительным. Хотя проверка пола спортсменок в настоящее время фактически прекращена (Genel and Ljungqvist, 2005), внедрение правил допинга в спорте с учетом гендерных факторов требует, по крайней мере, неформального определения мужского пола. С этой целью мужчина будет определяться как человек, имеющий по крайней мере одно функциональное яичко.

Блокада эстрогенов у женщин

Первоначальным клиническим показанием для блокады эстрогенов было использование антиэстрогенов для индукции овуляции (Dickey and Holtkamp, ​​1996).Первый широко используемый антиэстроген, кломифен, был обнаружен случайно в первые послевоенные десятилетия, золотой век химии стероидов, когда были разработаны оральные контрацептивы. В программе синтеза стероидных аналогов, направленной на разработку новых противовуляционных противозачаточных гормональных препаратов, кломифен был идентифицирован в ряде нестероидных трифенилэтиленовых соединений, включая хлортрианизен и этамокситрифетол (MER-25), а затем и тамоксифен. Вместо подавления овуляции, как у грызунов, кратковременное лечение этими антиэстрогенами вызывало рефлекторное увеличение секреции гонадотропинов гипофизом из-за подавления отрицательной стероидной обратной связи в гипоталамусе.Впервые описанные в 1961 г. (Greenblatt et al ., 1961), овуляция, вызванная кломифеном, у женщин с ановуляторным бесплодием остается стандартной терапией первой линии для лечения ановуляторного женского бесплодия, вызванного синдромом поликистозных яичников и гипоталамической аменореей (степень II по Всемирной организации здравоохранения). последние 4 десятилетия (Hughes et al ., 2000; Beck et al ., 2005). Для индукции овуляции кломифен вводят ежедневно в течение 5 дней в течение ранней фолликулярной фазы менструального цикла, а не постоянно, хотя хранение жировых отложений продлевает период полужизни в кровотоке обоих его биоактивных стереоизомеров (Mikkelson et al ., 1986; Fritz и др. , 1991; Young et al ., 1999). Стимуляция эндогенных гонадотропинов, продуцируемых короткими курсами лечения кломифеном, по-видимому, зависит от класса, поскольку аналогичные эффекты производятся тамоксифеном (Beck et al ., 2005) и ингибиторами ароматазы (Casper and Mitwally, 2006), хотя другие являются используется гораздо реже. Это показание особенно актуально для элитных спортсменок, поскольку интенсивные упражнения, включая спортивные тренировки, могут вызвать гипоталамическую аменорею и ее менее тяжелые, но более частые проявления овуляторной дисфункции (Cannavo et al ., 2001; Nattiv et al ., 2007). Затем может потребоваться лечение кломифеном (или другим блокатором эстрогена), чтобы вызвать овуляцию при ановуляторном бесплодии.

Последние клинические разработки блокады эстрогена касались гормональной химиотерапии эстроген-зависимых опухолей, в первую очередь рака груди (Jordan and Morrow, 1999; Smith and O’Malley, 2004). Частичные или смешанные аналоги эстрогенов, обладающие свойствами агонистов и / или антагонистов эстрогенов, которые различаются между тканями (специфические модуляторы рецепторов эстрогена), были разработаны как для применения в раковых заболеваниях, таких как адъювантное лечение и профилактика рака груди и других эстроген-зависимых опухолей, так и для нераковых приложений, таких как как постменопаузальный остеопороз, так и сердечно-сосудистые заболевания.Более поздним альтернативным подходом к подавлению эстроген-зависимых онкологических заболеваний была разработка блокаторов эстрогенов, основанных на ингибировании ароматазы, последней стероидогенной стадии синтеза эстрадиола (Brueggemeier et al ., 2005).

Поскольку эстрогены, по-видимому, не имеют прямых миотрофических эффектов, единственный вероятный механизм эргогенной блокады эстрогена — это косвенный эффект повышения концентрации эндогенного тестостерона в крови. При этом концентрация тестостерона в крови используется в качестве действительной суррогатной меры для андрогенных эффектов непрямого андрогенного допинга (Handelsman, 2006), после исследований Bhasin et al .(1996, 2001, 2005), показывающие, что тестостерон имеет широкий дозозависимый эффект на мышечную массу и силу (Storer et al ., 2003; Woodhouse et al ., 2003). Однако, в отличие от мужчин, у которых концентрация тестостерона в крови надежно защищена регуляцией с отрицательной обратной связью, у женщин нет известной гомеостатической регуляции с обратной связью их низких концентраций тестостерона в крови. У женщин тестостерон в крови получают из нескольких источников (надпочечников, яичников, внегландулярных), но не ожидается, что блокада эстрогена повлияет на выработку тестостерона надпочечниками или внелезистыми железами, а вклад прямой секреции тестостерона яичниками невелик.Эмпирические данные подтверждают, что блокада эстрогена антиоэстрогенами (Szamel et al ., 1990; Jirecek et al ., 2004; Lofgren et al ., 2004) или ингибиторами ароматазы (Dowsett et al ., 1989, 1990; Iveson et al ., 1993; Johnston et al ., 1994; Svenstrup et al ., 1994; Bajetta et al ., 1999; Tabei et al ., 2002) не увеличивается концентрация тестостерона в крови. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку большинство из них касается пожилых (постменопаузальных) женщин и использует иммуноферментные анализы тестостерона в крови, которые ненадежны для женских образцов (Taieb et al ., 2003; Герольд и Фицджеральд, 2003). Также теоретически возможно, что препараты, блокирующие эстроген, могут обладать некоторой внутренней андрогенной активностью, как и многие прогестины (McRobb et al ., 2008). Однако это маловероятно, поскольку современный доклинический скрининг лекарственных средств исключает андрогенную активность, и нет сообщений об андрогенных эффектах, таких как акне или гирсутизм, вызванных антиоэстрогенами или ингибиторами ароматазы, которые наблюдаются у многих андрогенных прогестинов (Dawood et al ., 1997).

Эффекты прогестинов как потенциальных миотрофических или эргогенных агентов тесно связаны с действием эстрогенов. Широкий спектр синтетических прогестинов обладает андрогенной активностью либо за счет прямого взаимодействия препарата с рецептором андрогенов, либо за счет продукции андрогенных метаболитов in vivo . Возможность эргогенных эффектов, опосредованных рецепторами прогестерона, была увеличена в результате исследования, в котором было обнаружено небольшое влияние на общую функцию мышц у женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие норэтистерон (NET), синтетический 19-норпрогестин (Redman et al ., 2005). Однако NET и его биоактивные метаболиты обладают биоактивностью андрогенов (Perez-Palacios et al ., 1992; McRobb et al ., 2008), так что эргогенные эффекты NET (и / или его метаболитов), если таковые имеются, могут вместо этого представляют опосредованное рецептором андрогена увеличение гемоглобина или миотрофических эффектов. Небольшое исследование, сравнивающее два оральных контрацептива, содержащих два разных прогестина, не обнаружило никаких доказательств андрогенного эффекта прогестинов на максимальную силу ног (Peters and Burrows, 2006).

Таким образом, нет убедительных доказательств того, что блокаторы эстрогенов вызывают какое-либо последовательное, биологически значимое повышение концентрации тестостерона в крови у женщин. В отсутствие прямого тестирования эргогенных или миотрофических свойств использование тестостерона в крови в качестве суррогатного маркера позволяет предположить, что повышение работоспособности, вызванное лекарственными средствами, наиболее маловероятно из-за блокады эстрогена. Также нет никаких оснований полагать, что эстрогены обладают каким-либо другим эргогенным эффектом, будь то непосредственно на мышцы, гемоглобин или косвенно через мотивационные эффекты у здоровых женщин в пременопаузе.Наконец, поскольку эстрогеновая блокада по различным показаниям широко применяется в клинических условиях и не представляет необычных медицинских рисков для спортсменок, нет никаких оснований для запрета блокады эстрогена у спортсменок.

Сокращения

NET	норэтистерон
ТИ	Разрешение на терапевтическое использование

Примечания

Конфликт интересов

Конфликт интересов у автора отсутствует.

Ссылки

• Aizawa K, Iemitsu M, Maeda S, Jesmin S, Otsuki T., Mowa CN, et al. Экспрессия стероидогенных ферментов и синтез половых стероидных гормонов из DHEA в скелетных мышцах крыс. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292: E577 – E584. [PubMed] [Google Scholar]
• Армстронг А.Л., Оборн Дж., Коупленд Калифорния, Макферсон МБ, Бэсси Е.Дж., Уоллес, Вашингтон. Влияние заместительной гормональной терапии на работу мышц и баланс у женщин в постменопаузе. Clin Sci (Лондон) 1996; 91: 685–690.[PubMed] [Google Scholar]
• Bajetta E, Zilembo N, Dowsett M, Guillevin L, Di Leo A, Celio L, et al. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое эндокринное исследование, сравнивающее две дозы летрозола у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Eur J Cancer. 1999; 35: 208–213. [PubMed] [Google Scholar]
• Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquhar C, Hughes E. Пероральные антиэстрогены и медицинские добавки для лечения недостаточности фертильности, связанной с ановуляцией. Кокрановская база данных Syst. 2005; 25: CD002249. [PubMed] [Google Scholar]
• Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, Knobil E.Гипофизические реакции на непрерывную и прерывистую доставку гипопталамического гонадотропин-рилизинг-гормона. Наука. 1978; 202: 631–633. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхасин С., Сторер Т.В., Берман Н., Каллегари С., Клевенджер Б., Филлипс Дж. И др. Влияние супрафизиологических доз тестостерона на размер и силу мышц у нормальных мужчин. N Engl J Med. 1996; 335: 1–7. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхасин С., Вудхаус Л., Касабури Р., Сингх А.Б., Бхасин Д., Берман Н. и др. Зависимость реакции от дозы тестостерона у здоровых молодых мужчин.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281: E1172 – E1181. [PubMed] [Google Scholar]
• Бхасин С., Вудхаус Л., Касабури Р., Сингх А.Б., Мак Р.П., Ли М. и др. Пожилые мужчины так же чувствительны, как и молодые, к анаболическим эффектам различных доз тестостерона на скелетные мышцы. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 678–688. [PubMed] [Google Scholar]
• Боккардо Ф., Рубаготти А., Батталья М., Ди Тонно П., Сельваджи Ф. П., Конти Дж. И др. Оценка тамоксифена и анастрозола в профилактике гинекомастии и боли в груди, вызванной монотерапией рака простаты бикалутамидом.J Clin Oncol. 2005; 23: 808–815. [PubMed] [Google Scholar]
• Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, et al. Сравнение флутамида и орхидэктомии при лечении метастатической карциномы простаты Eur Urol 199732391–395. Обсуждение 395–6 [PubMed] [Google Scholar]
• Borges CR, Miller N, Shelby M, Hansen M, White C., Slawson MH, et al. Анализ сложной подгруппы стероидов и антиэстрогенов, запрещенных Всемирным антидопинговым агентством, с помощью LC-MS-MS. J Anal Toxicol.2007. 31: 125–131. [PubMed] [Google Scholar]
• Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES. Ингибиторы ароматазы в лечении рака груди. Endocr Rev.2005; 26: 331–345. [PubMed] [Google Scholar]
• Бубли Г.Дж. Является ли явление обострения клинически значимым. Урология. 2001; 58: 5–9. [PubMed] [Google Scholar]
• Cannavo S, Curto L, Trimarchi F. Женская репродуктивная дисфункция, связанная с физическими упражнениями. J Endocrinol Invest. 2001; 24: 823–832. [PubMed] [Google Scholar]
• Casper RF, Mitwally MF.Обзор: ингибиторы ароматазы для индукции овуляции. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91: 760–771. [PubMed] [Google Scholar]
• Cicero TJ, Schainker BA, Meyer ER. Эндогенные опиоиды участвуют в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-лютеинизирующий гормон и в контроле лютеинизирующего гормона с отрицательной обратной связью тестостерона. Эндокринология. 1979; 104: 1286–1291. [PubMed] [Google Scholar]
• Кларк Р.В., Шеринс Р.Дж. Лечение мужчин с идиопатическим олигозооспермическим бесплодием с помощью ингибитора ароматазы тестолактона.Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с кроссовером. Дж. Андрол. 1989. 10: 240–247. [PubMed] [Google Scholar]
• Crewe HK, Ghobadi C, Gregory A, Rostami-Hodjegan A, Lennard MS. Определение с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии изомеров кломифена в плазме пациентов, проходящих лечение для индукции овуляции. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007; 847: 296–299. [PubMed] [Google Scholar]
• Дальман-Райт К., Кавай В., Фукуа С. А., Джордан В. К., Катценелленбоген Дж. А., Корах К. С. и др.Международный союз фармакологии. LXIV. Рецепторы эстрогенов. Pharmacol Rev.2006; 58: 773–781. [PubMed] [Google Scholar]
• Давуд М.Ю., Обасиолу С.В., Рамос Дж., Хан-Дауд Ф.С. Клинические, эндокринные и метаболические эффекты двух доз гестринона при лечении тазового эндометриоза. Am J Obstet Gynecol. 1997. 176: 387–394. [PubMed] [Google Scholar]
• de Ronde W. Терапевтическое использование ингибиторов ароматазы у мужчин. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007. 14: 235–240. [PubMed] [Google Scholar]
• Дебрюйн Ф., Бхат Дж., Гарник МБ.Абареликс для инъекционной суспензии: первый в своем классе антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона при раке простаты. Будущее Онкол. 2006; 2: 677–696. [PubMed] [Google Scholar]
• Decensi A, Torrisi R, Fontana V. Стимуляция эритропоэза нестероидными антиандрогеннилутамидом у мужчин с раком простаты: доказательства агонистического эффекта. Br J Рак. 1994; 69: 617–619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Delitala G, Giusti M, Mazzocchi G, Granziera L, Tarditi W, Giordano G.Участие эндогенных опиатов в регуляции оси гипоталамус-гипофиз-яички у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1983; 57: 1277–1281. [PubMed] [Google Scholar]
• Дики Р.П., Холткамп, DE. Разработка, фармакология и клинический опыт с цитратом кломифена. Обновление Hum Reprod. 1996; 2: 483–506. [PubMed] [Google Scholar]
• Dowsett M, Cunningham DC, Stein RC, Evans S, Dehennin L, Hedley A, et al. Дозозависимые эндокринные эффекты и фармакокинетика перорального и внутримышечного 4-гидроксиандростендиона у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе.Cancer Res. 1989; 49: 1306–1312. [PubMed] [Google Scholar]
• Dowsett M, Stein RC, Mehta A, Coombes RC. Эффективность и селективность нестероидного ингибитора ароматазы CGS 16949A у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 623–634. [PubMed] [Google Scholar]
• Душек Э.Дж., Гурен Л.Дж., Нетеленбос С. Влияние ралоксифена на гонадотропины, половые гормоны, метаболизм костей и липиды у здоровых пожилых мужчин. Eur J Endocrinol. 2004; 150: 539–546. [PubMed] [Google Scholar]
• Eddy EM, Washburn TF, Bunch DO, Goulding EH, Gladen BC, Lubahn DB и др.Целенаправленное нарушение гена рецептора эстрогена у самцов мышей вызывает изменение сперматогенеза и бесплодие. Эндокринология. 1996; 137: 4796–4805. [PubMed] [Google Scholar]
• Энгель Дж. Б., Шалли А. В.. Drug Insight: клиническое применение агонистов и антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007. 3: 157–167. [PubMed] [Google Scholar]
• Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, Tammela TL, Nachabe M, Armstrong J, et al. Тамоксифен как средство профилактики гинекомастии и боли в груди, связанной с монотерапией бикалутамидом 150 мг, у пациентов с раком простаты: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование зависимости реакции от дозы.Eur Urol. 2007. 52: 106–114. [PubMed] [Google Scholar]
• Фриц М.А., Холмс Р.Т., Кинан Э.Дж. Влияние лечения кломифена цитратом на индукцию рецепторов эстрогена и прогестерона эндометрия у женщин. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165: 177–185. [PubMed] [Google Scholar]
• Дженел М., Люнгквист А. Эссе: Проверка пола спортсменок. Ланцет. 2005; 366 Приложение 1: S41. [PubMed] [Google Scholar]
• Грейвс Г.Р., Кеннеди Т.Г., Вейк РФ, Каспер РФ. Влияние налмефена на пульсирующую секрецию лютеинизирующего гормона и пролактина у мужчин.Hum Reprod. 1993; 8: 1598–1603. [PubMed] [Google Scholar]
• Гринблатт РБ, Барфилд В.Е., Юнгк Е.С., Рэй А.В. Индукция овуляции с помощью MRL / 41. Предварительный отчет. ДЖАМА. 1961; 178: 101–104. [PubMed] [Google Scholar]
• Guay AT, Bansal S, Heatley GJ. Эффект повышения уровня эндогенного тестостерона у импотентов с вторичным гипогонадизмом: двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с цитратом кломифена. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3546–3552. [PubMed] [Google Scholar]
• Handelsman DJ.Клинический обзор: обоснование запрета хорионического гонадотропина человека и блокаторов эстрогенов в спорте. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1646–1653. [PubMed] [Google Scholar]
• Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB, Boepple PA, Crowley WF., Jr. Дифференциальная регуляция секреции гонадотропина тестостероном у мужчин: отсутствие отрицательного эффекта обратной связи тестостерона на фолликулостимулирование секреция гормонов. J Clin Endocrinol Metab. 2001. 86: 53–58. [PubMed] [Google Scholar]
• Hayes FJ, Seminara SB, Decruz S, Boepple PA, Crowley WF., Jr Ингибирование ароматазы у мужчин выявляет гипоталамический участок обратной связи с эстрогеном. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 3027–3035. [PubMed] [Google Scholar]
• Хелдринг Н., Пайк А., Андерссон С., Мэтьюз Дж., Ченг Дж., Хартман Дж. И др. Рецепторы эстрогенов: как они сигнализируют и каковы их цели. Physiol Rev.2007; 87: 905–931. [PubMed] [Google Scholar]
• Герольд Д.А., Фитцджеральд Р.Л. Иммуноанализ на тестостерон у женщин: лучше, чем предположение. Clin Chem. 2003. 49: 1250–1251.[PubMed] [Google Scholar]
• Hoffman AR, Crowley WF., Jr. Индукция полового созревания у мужчин путем длительного пульсирующего введения низких доз гонадотропин-рилизинг-гормона. N Engl J Med. 1982; 307: 1237–1241. [PubMed] [Google Scholar]
• Huggins C, Bergenstal DM. Подавление рака молочной железы и простаты человека адреналэктомией. Cancer Res. 1952; 12: 134–141. [PubMed] [Google Scholar]
• Хьюз Э., Коллинз Дж., Вандекеркхов П. Цитрат кломифена для индукции овуляции у женщин с олигоаменореей.Кокрановская база данных Syst Rev.2000; 22: CD000056. [PubMed] [Google Scholar]
• Iveson TJ, Smith IE, Ahern J, Smithers DA, Trunet PF, Dowsett M. Исследование фазы I перорального нестероидного ингибитора ароматазы CGS 20267 у здоровых женщин в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 324–331. [PubMed] [Google Scholar]
• Jirecek S, Lee A, Pavo I, Crans G, Eppel W, Wenzl R. Ралоксифен предотвращает рост лейомиомы матки у женщин в пременопаузе. Fertil Steril. 2004. 81: 132–136. [PubMed] [Google Scholar]
• Джонстон С. Р., Смит И. Е., Дуди Д., Джейкобс С., Робертшоу Х., Доусетт М.Клинические и эндокринные эффекты перорального ингибитора ароматазы ворозола у пациентов в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Cancer Res. 1994; 54: 5875–5881. [PubMed] [Google Scholar]
• Jordan VC. СЭРМ: выполнение обещаний в отношении многофункциональных лекарств. J Natl Cancer Inst. 2007. 99: 350–356. [PubMed] [Google Scholar]
• Джордан В.К., Морроу М. Тамоксифен, ралоксифен и профилактика рака груди. Endocr Rev.1999; 20: 253–278. [PubMed] [Google Scholar]
• Jordan VC, O’Malley BW.Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и антигормональная резистентность при раке молочной железы. J Clin Oncol. 2007. 25: 5815–5824. [PubMed] [Google Scholar]
• Кан MJ, Hwang YH, Lee W., Kim DH. Валидация и применение метода скрининга бета2-агонистов, антиэстрогенных веществ и мезокарба в моче человека с использованием жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2007. 21: 252–264. [PubMed] [Google Scholar]
• Катценелленбоген Б.С., Монтано М.М., Эдигер Т.Р., Сан Дж., Экена К., Лазеннек Г. и др.Рецепторы эстрогенов: селективные лиганды, партнеры и отличительная фармакология. Недавнее обсуждение Prog Horm 200055163–193. 194–5 [PubMed] [Google Scholar]
• Keenan DM, Takahashi PY, Liu PY, Roebuck PD, Nehra AX, Iranmanesh A, и другие. Модель ансамбля мужской гонадной оси: иллюстративное применение у стареющих мужчин. Эндокринология. 2006; 147: 2817–2828. [PubMed] [Google Scholar]
• Краузе В., Холланд-Мориц Х., Шрамм П. Лечение идиопатической олигозооспермии тамоксифеном — рандомизированное контролируемое исследование.Инт Дж. Андрол. 1992; 15: 14–18. [PubMed] [Google Scholar]
• Labrie F, Dupont A, Belanger A, Lachance R. Флутамид устраняет риск обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получавших агонист лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона. J Urol. 1987. 138: 804–806. [PubMed] [Google Scholar]
• Лоуренс С.Е., Фаут К.А., Ветхамуту Дж., Лоусон М.Л. Благоприятные эффекты ралоксифена и тамоксифена при лечении пубертатной гинекомастии. J Pediatr. 2004. 145: 71–76. [PubMed] [Google Scholar]
• Ледер Б.З., Финкельштейн Дж. С..Влияние ингибирования ароматазы на метаболизм костей у пожилых мужчин с гипогонадизмом. Osteoporos Int. 2005; 16: 1487–1494. [PubMed] [Google Scholar]
• Lemoine S, Granier P, Tiffoche C, Rannou-Bekono F, Thieulant ML, Delamarche P. мРНК альфа-рецептора эстрогена в скелетных мышцах человека. Медико-спортивные упражнения. 2003. 35: 439–443. [PubMed] [Google Scholar]
• Линг С., Дай А., Дилли Р.Дж., Джонс М., Симпсон Э., Комесаров П.А. и др. Эндогенный дефицит эстрогена снижает пролиферацию и усиливает гибель гладкомышечных клеток сосудов, связанную с апоптозом: данные, полученные на мышах с нокаутом ароматазы.Тираж. 2004; 109: 537–543. [PubMed] [Google Scholar]
• Лю П.Я., Handelsman DJ. Настоящее и будущее состояние гормонального лечения мужского бесплодия. Обновление Hum Reprod. 2003; 9: 9–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Лофгрен Л., Валлберг Б., Уилкинг Н., Форнандер Т., Рутквист Л. Е., Карлстром К. и др. Тамоксифен и мегестрола ацетат при раке молочной железы в постменопаузе: разные эффекты на белки, андрогены и глюкокортикоиды печени. Med Oncol. 2004; 21: 309–318. [PubMed] [Google Scholar]
• Longcope C.Методы и результаты исследования ароматизации in vivo . Cancer Res. 1982; 42: 3307–3311 с. [PubMed] [Google Scholar]
• Майер У., Хайнерт Г. Тамоксифен и тестолактон в терапии олигозооспермии: результаты рандомизированного исследования. Eur Urol. 1988. 14: 447–449. [PubMed] [Google Scholar]
• Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, et al. Надсемейство ядерных рецепторов: вторая декада. Клетка. 1995; 83: 835–839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Марек У., Гейер Х., Гуддат С., Хенельт Н., Кох А., Колер М. и др.Идентификация ингибиторов ароматазы анастрозола и экземестана в моче человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2006; 20: 1954–1962. [PubMed] [Google Scholar]
• Марек У., Зигмунд Дж., Опферманн Дж., Гейер Х., Тевис М., Шанцер В. Идентификация ингибитора ароматазы летрозола в моче с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометрии. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2005; 19: 3689–3693. [PubMed] [Google Scholar]
• Маурас Н., Лима Дж., Патель Д., Рини А., ди Салле Е., Квок А. и др.Фармакокинетика и определение дозы сильнодействующего ингибитора ароматазы ароматазина (экземестана) у молодых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88: 5951–5956. [PubMed] [Google Scholar]
• Mauras N, Rogol AD, Veldhuis JD. Оценка мгновенной секреторной скорости лютеинизирующего гормона и тестостерона в ответ на селективную блокаду мю-опиатных рецепторов у мальчиков позднего полового созревания. Дж. Андрол. 1987. 8: 203–209. [PubMed] [Google Scholar]
• Mazzarino M, Botre F. Быстрый метод жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии для одновременного обнаружения синтетических глюкокортикоидов, некоторых стимуляторов, антиэстрогенных препаратов и синтетических анаболических стероидов.Масс-спектрометр Rapid Commun. 2006. 20: 3465–3476. [PubMed] [Google Scholar]
• McCormick KM, Burns KL, Piccone CM, Gosselin LE, Brazeau GA. Влияние овариэктомии и эстрогена на функцию скелетных мышц у растущих крыс. J Muscle Res Cell Motil. 2004. 25: 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
• McPherson SJ, Wang H, Jones ME, Pedersen J, Iismaa TP, Wreford N, et al. Повышенный уровень андрогенов и пролактина у мышей с дефицитом ароматазы вызывает увеличение, но не злокачественность предстательной железы.Эндокринология. 2001; 142: 2458–2467. [PubMed] [Google Scholar]
• МакРобб Л., Хандельсман Д., Казлаускас Р., Уилкинсон С., МакЛеод С., Хизер А. Взаимосвязь между структурой и активностью синтетических прогестинов в дрожжевом тесте in vitro. биотест андрогенов J Steroid Biochem Mol Biol 2008 (в печати) [PubMed]
• Mendelson JH, Ellingboe J, Kuehnle JC, Mello NK. Влияние героина и налтрексона на гормоны гипофиза и гонад у человека: взаимодействие эффектов стероидной обратной связи, толерантности и сверхчувствительности.J Pharmacol Exp Ther. 1980; 214: 503–506. [PubMed] [Google Scholar]
• Миккельсон Т.Дж., Кробот П.Д., Кэмерон В.Дж., Диттерт Л.В., Чунги В., Манберг П.Дж. Фармакокинетика однократной дозы цитрата кломифена у здоровых добровольцев. Fertil Steril. 1986; 46: 392–396. [PubMed] [Google Scholar]
• Мурата Ю., Робертсон К.М., Джонс М.Э., Симпсон ER. Эффект дефицита эстрогена у самцов: модель мыши ArKO. Mol Cell Endocrinol. 2002; 193: 7–12. [PubMed] [Google Scholar]
• Мерфи Дж. К., Сринивас С., Террис М. К..Прием флутамида в дозе 500 мг в день оказывает аналогичное влияние на уровень тестостерона в сыворотке до 750 мг в день. Дж. Андрол. 2004. 25: 630–634. [PubMed] [Google Scholar]
• Nakai Y, Plant TM, Hess DL, Keogh EJ, Knobil E. На сайтах отрицательной и положительной обратной связи действия эстрадиола в контроле секреции гонадотропина у макак-резусов. Эндокринология. 1978; 102: 1008–1014. [PubMed] [Google Scholar]
• Nattiv A, Loucks AB, Manore MM, Sanborn CF, Sundgot-Borgen J, Warren MP. Позиционный стенд Американского колледжа спортивной медицины.Триада спортсменок. Медико-спортивные упражнения. 2007; 39: 1867–1882. [PubMed] [Google Scholar]
• Ногучи К., Уэмура Х., Харада М., Миура Т., Морияма М., Фукуока Х. и др. Ингибирование обострения ПСА у пациентов с раком простаты путем введения флутамида в течение 2 недель до начала лечения агонистом LH-RH с медленным высвобождением. Int J Clin Oncol. 2001; 6: 29–33. [PubMed] [Google Scholar]
• Паркер Л.Н., Грей Д.Р., Лай М.К., Левин Э.Р. Лечение гинекомастии тамоксифеном: двойное слепое перекрестное исследование.Обмен веществ. 1986; 35: 705–708. [PubMed] [Google Scholar]
• Пердона С., Аторино Р., Де Пласидо С., Д’Армиенто М., Галло А., Дамиано Р. и др. Эффективность тамоксифена и лучевой терапии для профилактики и лечения гинекомастии и боли в груди, вызванной бикалутамидом при раке простаты: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Онкол. 2005; 6: 295–300. [PubMed] [Google Scholar]
• Перес-Паласиос Дж., Cerbon MA, Pasapera AM, Castro JI, Enriquez J, Vilchis F, et al. Механизмы гормонального и антигормонального действия противозачаточных прогестинов на молекулярном уровне.J Стероид Biochem Mol Biol. 1992; 41: 479–485. [PubMed] [Google Scholar]
• Питерс С., Берроуз М. Андрогенность прогестина в оральных контрацептивах не влияет на максимальную силу ног. Контрацепция. 2006. 74: 487–491. [PubMed] [Google Scholar]
• Pitteloud N, Hayes FJ, Dwyer A., ​​Boepple PA, Lee H, Crowley WF., Jr. Предикторы исхода долгосрочной терапии ГнРГ у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metabol. 2002; 87: 4128–4136. [PubMed] [Google Scholar]
• Plant TM.Роль KiSS-1 в регуляции полового созревания у высших приматов. Eur J Endocrinol. 2006; 155 Приложение 1: S11 – S16. [PubMed] [Google Scholar]
• Plourde PV, Reiter EO, ​​Jou HC, Desrochers PE, Rubin SD, Bercu BB, et al. Безопасность и эффективность анастрозола для лечения пубертатной гинекомастии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 4428–4433. [PubMed] [Google Scholar]
• Раман Дж. Д., Шлегель П. Н.. Ингибиторы ароматазы при мужском бесплодии.J Urol. 2002. 167: 624–629. [PubMed] [Google Scholar]
• Redman LM, Scroop GC, Westlander G, Norman RJ. Влияние синтетического прогестина на физическую активность молодых женщин, ведущих малоподвижный образ жизни. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3830–3837. [PubMed] [Google Scholar]
• Роден Э.Л., Моргенталер А. Лечение тестостерон-индуцированной гинекомастии ингибитором ароматазы анастрозолом. Int J Impot Res. 2004. 16: 95–97. [PubMed] [Google Scholar]
• Рибом Э.Л., Пиль-Аулин К., Люнгхалл С., Люнггрен О., Нессен Т.Шесть месяцев заместительной гормональной терапии не влияют на мышечную силу у женщин в постменопаузе. Maturitas. 2002. 42: 225–231. [PubMed] [Google Scholar]
• Рипе Ф.Г., Баус I, Уист С., Крон Н., Сиппелл РГ, Партч С.Дж. Лечение пубертатной гинекомастии специфическим ингибитором ароматазы анастрозолом. Horm Res. 2004. 62: 113–118. [PubMed] [Google Scholar]
• Риггс Б.Л., Хартманн Л.С. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — механизмы действия и применение в клинической практике.N Engl J Med. 2003; 348: 618–629. [PubMed] [Google Scholar]
• Зальцштейн Д., Зибер П., Моррис Т., Галло Дж. Профилактика и лечение вызванной бикалутамидом гинекомастии и боли в груди: рандомизированные эндокринологические и клинические исследования тамоксифена и анастрозола. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005. 8: 75–83. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантен Р.Дж., Самойлик Э., Липтон А., Харви Х., Руби Э.Б., Уэллс С.А. и др. Кинетические, гормональные и клинические исследования аминоглютетимида при раке груди.Рак. 1977; 39: 2948–2958. [PubMed] [Google Scholar]
• Сантен Р.Дж., Велдхуис Дж., Самоджлик Э., Липтон А., Харви Х., Уэллс С.А. Механизм действия аминоглутетимида при раке груди. Ланцет. 1979; 1: 44–45. [PubMed] [Google Scholar]
• Шнорр Дж. А., Брей М. Дж., Вельдхейс Дж. Д. Ароматизация опосредует краткосрочное сдерживание тестостероном 24-часовой эндогенно-стимулируемой и острой экзогенной стимуляции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона экзогенным гонадотропин-рилизинг-гормоном у молодых мужчин.J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2600–2606. [PubMed] [Google Scholar]
• Simpson ER. Источники эстрогена и их значение. J Стероид Biochem Mol Biol. 2003. 86: 225–230. [PubMed] [Google Scholar]
• Simpson ER. Ароматаза: биологическое значение тканеспецифической экспрессии. Semin Reprod Med. 2004; 22: 11–23. [PubMed] [Google Scholar]
• Симс Н.А., Дюпон С., Краст А., Клеман-Лакруа П., Минет Д., Реш-Ригон М. и др. Удаление рецепторов эстрогена показывает регулирующую роль рецепторов эстрогена-бета в ремоделировании костей у женщин, но не у мужчин.Кость. 2002; 30: 18–25. [PubMed] [Google Scholar]
• Smith AG, Muscat GE. Скелетные мышцы и рецепторы ядерных гормонов: последствия для сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Int J Biochem Cell Biol. 2005; 37: 2047–2063. [PubMed] [Google Scholar]
• Smith CL, O’Malley BW. Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов. Endocr Rev.2004; 25: 45–71. [PubMed] [Google Scholar]
• Смит И.Е., Доусетт М. Ингибиторы ароматазы при раке груди.N Engl J Med. 2003; 348: 2431–2442. [PubMed] [Google Scholar]
• Смит И.Е., Фитцхаррис Б.М., Маккинна Д.А., Фахми Д.Р., Нэш А.Г., Невилл А.М. и др. Аминоглутетимид в лечении метастатической карциномы молочной железы. Ланцет. 1978; 2: 646–649. [PubMed] [Google Scholar]
• Storer TW, Magliano L, Woodhouse L, Lee ML, Dzekov C, Dzekov J, et al. Тестостерон в зависимости от дозы увеличивает максимальную произвольную силу и мощность ног, но не влияет на утомляемость или удельное напряжение. J Clin Endocrinol Metab.2003. 88: 1478–1485. [PubMed] [Google Scholar]
• Свенструп Б., Херрштедт Дж., Бруннер Н., Беннетт П., Вахманн Х., Домберновски П. Уровни половых гормонов у женщин в постменопаузе с прогрессирующим метастатическим раком груди, получавших CGS 169 49A. Eur J Cancer. 1994; 30A: 1254–1258. [PubMed] [Google Scholar]
• Szamel I, Vincze B, Hindy I, Kerpel-Fronius S, Eckhardt S, Maenpaa J, et al. Гормональные эффекты торемифена у больных раком груди. J Steroid Biochem. 1990; 36: 243–247. [PubMed] [Google Scholar]
• Taaffe DR, Sipila S, Cheng S, Puolakka J, Toivanen J, Suominen H.Влияние заместительной гормональной терапии и / или упражнений на ослабление скелетных мышц у женщин в постменопаузе: вмешательство на протяжении года. Clin Physiol Funct Imaging. 2005. 25: 297–304. [PubMed] [Google Scholar]
• Табей Т., Огита М., Хирата К., Сатоми С., Кимура М., Абэ Р. и др. Ранняя фаза II исследования по подбору доз экземестана у пациенток в постменопаузе с распространенным / рецидивирующим раком груди. Ган То Кагаку Риохо. 2002; 29: 1199–1209. [PubMed] [Google Scholar]
• Тайеб Дж., Матиан Б., Милло Ф., Патрикот М.К., Матье Э., Кейрель Н. и др.Тестостерон измерялся 10 иммуноанализами и газовой хроматографией-масс-спектрометрией с изотопным разбавлением в сыворотках 116 мужчин, женщин и детей. Clin Chem. 2003. 49: 1381–1395. [PubMed] [Google Scholar]
• Теновер Дж. С., Даль К. Д., Сюэ А. Дж., Лим П., Мацумото А. М., Бремнер В. Дж.. Уровни биоактивных и иммунореактивных фолликулостимулирующих гормонов в сыворотке крови и реакция на кломифен у здоровых молодых и пожилых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1987. 64: 1103–1108. [PubMed] [Google Scholar]
• Томпсон И.М., Зейдман Э.Дж., Родригес ФР.Внезапная смерть из-за обострения заболевания при терапии агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона при раке простаты. J Urol. 1990; 144: 1479–1480. [PubMed] [Google Scholar]
• Цусима Т., Насу И., Сайка Т., Маки Ю., Нода М., Суяма Б. и др. Оптимальное время начала приема флутамида для предотвращения обострения заболевания у пациентов с раком простаты, получающих агонист гонадотропин-рилизинг-гормона. Urol Int. 2001. 66: 135–139. [PubMed] [Google Scholar]
• Tyrrell CJ, Denis L, Newling D, Soloway M, Channer K, Cockshott ID.Касодекс 10–200 мг в день, используется в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным раком простаты. Обзор эффективности, переносимости и фармакокинетики по результатам трех исследований фазы II по определению диапазона доз. Исследовательская группа Casodex. Eur Urol. 1998. 33: 39–53. [PubMed] [Google Scholar]
• Тиррелл С.Дж., Иверсен П., Таммела Т., Андерсон Дж., Бьорк Т., Кайсари А.В. и др. Переносимость, эффективность и фармакокинетика бикалутамида 300, 450 или 600 мг в качестве монотерапии для пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком простаты по сравнению с кастрацией.BJU Int. 2006. 98: 563–572. [PubMed] [Google Scholar]
• Uebelhart B, Herrmann F, Pavo I, Draper MW, Rizzoli R. Лечение ралоксифеном связано с повышенным уровнем эстрадиола в сыворотке и снижением ремоделирования костей у здоровых мужчин среднего возраста с низким уровнем половых гормонов. J Bone Miner Res. 2004; 19: 1518–1524. [PubMed] [Google Scholar]
• Вандекеркхов П., Лилфорд Р., Вейл А., Хьюз Э. Кломифен или тамоксифен при идиопатической олиго / астеноспермии. Кокрановская база данных Syst Rev.2000, с. CD000151.подробности см. в PMID 10796497. [PubMed]
• Велдхейс Дж. Д., Рогол А. Д., Джонсон М. Л.. Эндогенные опиаты модулируют пульсирующую секрецию биологически активного лютеинизирующего гормона у человека. J Clin Invest. 1983; 72: 2031–2040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Villablanca A, Lubahn D, Shelby L, Lloyd K, Barthold S. Восприимчивость к раннему атеросклерозу у самцов мышей опосредуется рецептором эстрогена альфа. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2004. 24: 1055–1061. [PubMed] [Google Scholar]
• Wiik A, Ekman M, Morgan G, Johansson O, Jansson E, Esbjornsson M.Бета-рецептор эстрогена присутствует как в мышечных волокнах, так и в эндотелиальных клетках скелетных мышц человека. Histochem Cell Biol. 2005a; 124: 161–165. [PubMed] [Google Scholar]
• Wiik A, Gustafsson T., Esbjornsson M, Johansson O, Ekman M, Sundberg CJ, et al. Экспрессия рецепторов эстрогена альфа и бета выше в скелетных мышцах людей с высокой выносливостью, чем у умеренно активных мужчин. Acta Physiol Scand. 2005b; 184: 105–112. [PubMed] [Google Scholar]
• Винтерс С.Дж., Яник Дж.Дж., Лорио Д.Л., Шеринс Р.Дж.Исследования роли половых стероидов в контроле с обратной связью концентраций гонадотропинов у мужчин. II. Использование антагониста эстрогена, цитрата кломифена. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 48: 222–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Winters SJ, Troen P. Доказательства роли эндогенного эстрогена в гипоталамическом контроле секреции гонадотропина у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61: 842–845. [PubMed] [Google Scholar]
• Woodhouse LJ, Reisz-Porszasz S, Javanbakht M, Storer TW, Lee M, Zerounian H, et al.Разработка моделей для прогнозирования анаболической реакции на введение тестостерона у здоровых молодых мужчин. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 284: E1009 – E1017. [PubMed] [Google Scholar]
• Young SL, Opsahl MS, Fritz MA. Концентрации энкломифена и зукломифена в сыворотке крови в последовательных циклах терапии цитратом кломифена у женщин с ановуляторным бесплодием. Fertil Steril. 1999; 71: 639–644. [PubMed] [Google Scholar]
• Заболотный Б.П., Залай CV, Метерисян Ш. Успешное использование летрозола при раке груди у мужчин: клинический случай и обзор гормональной терапии рака груди у мужчин.J Surg Oncol. 2005; 90: 26–30. [PubMed] [Google Scholar]
• Зумофф Б., Миллер Л.К., Штамм Г.В. Устранение гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин с ожирением путем введения ингибитора ароматазы тестолактона. Обмен веществ. 2003. 52: 1126–1128. [PubMed] [Google Scholar]

Косвенный андрогенный допинг путем блокады эстрогена в спорте

Допинг определяется как использование веществ или методов для незаконного улучшения спортивных результатов. Принимая во внимание относительно высокую распространенность использования и плейотропное действие допинговых веществ, вполне вероятно, что хроническое воздействие может увеличить риск потенциальных долгосрочных осложнений, включая остеопороз, который является частым побочным эффектом многих веществ, также используемых в качестве допинговые агенты.Тем не менее, за исключением спортсменов, использующих анаболические андрогенные агенты, которые демонстрируют повышенное содержание и плотность костной ткани и чрезвычайно низкую частоту переломов, переходящую в повышенный остеопороз и частоту переломов бедра или позвонков, при отмене у спортсменов проводились скудные исследования с использованием допинга в настоящее время или в прошлом. И наоборот, было доказано, что другие широко используемые допинговые вещества отрицательно влияют на состояние костей при различных патологических состояниях, которые могут использоваться в качестве суррогатной модели допинга у спортсменов.В частности, использование ингибиторов ароматазы для лечения гипогонадизма с поздним началом у пожилых мужчин может представлять собой подходящую модель для описания потенциальных неблагоприятных воздействий на кости ингибиторов ароматазы, используемых в качестве препаратов, повышающих производительность, хотя имеются частично противоречивые доказательства относительно воздействия на здоровье костей. Более убедительной является модель женщин с раком груди, которым вводили ингибиторы ароматазы, демонстрирующая повышенную резорбцию костной ткани, снижение минеральной плотности костной ткани в шейке бедренной кости и поясничном отделе позвоночника и повышенный риск переломов, хотя эти эффекты кажутся обратимыми при прекращении лечения. .Избыток гормона роста у пациентов с акромегалией, приводящий к изменению микроструктуры губчатой ​​кости, может быть ответственным за связанное поражение костей, представленное остеопорозом, артралгией и остеоартритом, и связано с повышенным риском переломов позвонков у пациентов с акромегалией по сравнению с население в целом, с небольшим преобладанием мужчин. Более того, прямое действие гормона роста на метаболизм костей подтверждается тем фактом, что костные маркеры значительно выше у здоровых добровольцев, получавших гормон роста, и эффективно измеряются в крови как маркер злоупотребления гормоном роста у спортсменов.Косвенные данные исследований с участием субъектов, использующих агонисты β2-адренорецепторов для лечения респираторных заболеваний или блокаторы β-адренорецепторов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также сообщения о повышенном или пониженном риске переломов, соответственно, предполагают, что агонисты β2-адренергических рецепторов могут снижать остеобластические свойства. активность и увеличение резорбции костной ткани. Наконец, глюкокортикоидный допинг, который хорошо моделируется использованием глюкокортикоидов в качестве противовоспалительной или иммуносепрессивной терапии и гиперкортизолизмом при синдроме Кушинга, также может определять ухудшение состояния костей, что подтверждается остеопенией, остеопорозом и переломами скелета, которые часто возникают. сообщается как о сопутствующих заболеваниях и снижении минеральной плотности костной ткани, которая успешно улучшается после ремиссии гиперкортизолизма.

Анастрозол — обзор | ScienceDirect Topics

5.9.4 Текущие методы лечения

Текущие противораковые методы лечения рака груди можно разделить на две основные категории: местная терапия (хирургия, лучевая терапия) и систематическая терапия (химиотерапия, гормональная терапия и иммунотерапия).

Хирургия и лучевая терапия воздействуют на пораженный участок и часто используются в сочетании с другими видами лечения. Хотя операция работает, пытаясь удалить все раковые клетки, этого часто бывает недостаточно; примерно 70% больных с диагностированным раком будут получать лучевую терапию (Martin, 2001).Лучевая терапия вызывает апоптоз в раковых и нормальных клетках, фокусируя пучок ионизирующего излучения (ИК) на конкретную опухоль, и препятствует клеточному делению клеток, вызывая окислительный стресс и повреждение ДНК. Было показано, что раковые клетки более восприимчивы к апоптозу и непоправимым повреждениям ДНК после обработки ИР, чем нормальные клетки (McLachlan-Burgess et al., 2006), но причина этого остается неизвестной. Лучевая терапия часто приводит к резким побочным эффектам из-за большого количества нормальных клеток, которые приобретают повреждения ДНК и окислительный стресс.Кроме того, повреждение ДНК, которое не восстанавливается в нормальных клетках, может привести к образованию вторичного рака.

Химиотерапевтические агенты, такие как агенты нацеливания на ДНК (такие как антиметаболиты, алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы) или агенты нацеливания на микротрубочки (например, барвинок и таксаны), индуцируют апоптоз в раковых клетках, воздействуя на быстро делящиеся клетки. В среднем наблюдается существенное снижение апоптоза через 3 месяца после начала химиотерапии (Dowsett et al., 1999).Изменения в апоптотическом аппарате раковых клеток снижают способность раковых клеток подвергаться апоптозу, что может играть роль в устойчивости к химиотерапии (Simstein et al., 2003). Кроме того, эти методы лечения часто генотоксичны для наших нормальных клеток, вызывая тяжелые побочные эффекты и вторичный рак.

Современные гормональные препараты включают: антиэстрогены (тамоксифен), ингибиторы ароматазы (анастрозол и летрозол) и агонисты гормона высвобождения лютеинизирующего гормона (гозерелин).Антиэстрогеновая терапия широко используется в терапии рака груди. Тамоксифен и другие антиэстрогены конкурируют с эстрогенами за связывание с ER на клетках рака груди и тем самым блокируют способность эстрогена активировать транскрипцию в этих клетках. Кроме того, исследователи обнаружили, что тамоксифен запускает апоптоз клеток рака груди двумя разными путями: ER-зависимым и ER-независимым. В то время как оба пути приводят к проницаемости митохондриальной мембраны, один путь ведет к активации каспазы-9 и каспазы-3, а другой — нет (Obrero et al., 2002). Существует несколько серьезных побочных эффектов, связанных с долгосрочным использованием тамоксифена, включая повышение частоты рака эндометрия, тромбоэмболических событий и развитие резистентности (Baum, 2005). Предотвращая выработку эстрогена, ER-положительный рак с меньшей вероятностью будет расти. После менопаузы другие стероидные гормоны (в первую очередь андрогены) превращаются в эстроген периферической ароматазой. Ингибиторы ароматазы действуют, блокируя выработку эстрогена у женщин в постменопаузе, тем самым ограничивая рост опухолей рецепторов эстрогена (Jones and Buzdar, 2004).Агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона временно останавливают работу яичников. Если у человека еще не наступила менопауза и его рак является ER-положительным, абляция яичников останавливает выработку яичниками эстрогена, который обеспечивает дальнейший рост (Jones and Buzdar, 2004).

Терапевтическое моноклональное антитело трастузумаб (Герцептин) связывается с протеином, способствующим росту, HER-2, который чрезмерно экспрессируется на поверхности многих видов рака молочной железы. Герцептин вызывает ингибирование роста в дополнение к подавлению HER-2, ингибированию прогрессирования клеточного цикла в результате индукции p27, ингибированию ангиогенеза и индукции иммунного ответа (Duffy, 2005).Однако преимущества терапии Герцептином, по-видимому, имеют ограниченное применение; даже в отобранной группе пациентов с очень высокими уровнями сверхэкспрессии HER-2 скорость ответа от этого высокоспецифичного целевого агента ограничена по величине и продолжительности (Albanell and Baselga, 2001).

Хотя определенный успех был достигнут благодаря нацеливанию на ДНК или сверхэкспрессированные рецепторы в раковых клетках, часто развивается устойчивость к лечению. Кроме того, резкие побочные эффекты, возникающие в результате повреждения нормальных клеток, и появление вторичного рака делают эти методы лечения рискованными и часто невыносимыми.

Фактор некроза опухоли, TNF- α , представляет собой цитокин, который естественным образом секретируется клетками иммунной системы, и было обнаружено, что он избирательно цитотоксичен для раковых клеток. Хотя серьезные побочные эффекты возникают в результате систематического использования TNF- α в качестве химиотерапии, было обнаружено, что члены семейства TNF, такие как TRAIL, минимизируют токсичность и усиливают индуцированный химиотерапией апоптоз. Текущее исследование in vitro и показало, что эти препараты являются многообещающей перспективной терапией рака груди, особенно в сочетании с классическими химиотерапевтическими препаратами (Simstein et al., 2003).

Упражнения помогают облегчить побочные эффекты ингибитора ароматазы

Многие исследования показали, что упражнения, здоровое питание и консультирование могут помочь женщинам чувствовать себя лучше физически и эмоционально как во время, так и после лечения рака груди.

Исследование показало, что упражнения ослабляют некоторые побочные эффекты, которые могут быть вызваны ингибиторами ароматазы, в частности увеличение веса, что улучшает состав тела.

Исследование было опубликовано онлайн в декабре.27, 2017 журнал Ожирение . Прочтите аннотацию к статье «Влияние физических упражнений на состав тела и минеральную плотность костей у выживших после рака груди, принимающих ингибиторы ароматазы».

После операции женщины, у которых диагностирован рак груди, положительный по рецепторам гормонов, обычно принимают препараты гормональной терапии, чтобы снизить риск рецидива рака. Лекарства для гормональной терапии действуют двумя способами:

• за счет снижения количества эстрогена в организме
• , блокируя действие эстрогена на клетки рака груди

Есть несколько видов препаратов для гормональной терапии.Тамоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), является одним из самых известных. Тамоксифен можно использовать для лечения женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. В начале 2000-х годов ингибиторы ароматазы:

• Аримидекс (химическое название: анастрозол)
• Аромазин (химическое название: экземестан)
• Фемара (химическое название: летрозол)

оказались более эффективными в снижении риска рецидивов у женщин в постменопаузе и в настоящее время используются чаще, чем тамоксифен, для лечения женщин, переживших менопаузу.Ингибиторы ароматазы обычно не используются для снижения риска рецидива у женщин в пременопаузе.

Гормональная терапия обычно назначается в течение 5-10 лет после операции.

Тем не менее, многие женщины — примерно от 25% до 40% — которым назначают гормональную терапию для снижения риска рецидива после операции, либо не начинают принимать лекарство, либо прекращают прием его раньше, во многих случаях из-за побочных эффектов.

Увеличение веса, боли в суставах и скованность, а также потеря плотности костей — все это побочные эффекты ингибиторов ароматазы.

Если врачи смогут найти способ ослабить некоторые побочные эффекты, вызываемые ингибиторами ароматазы, возможно, что больше женщин будут придерживаться своих планов лечения и принимать лекарства столько, сколько им прописано.

Это исследование, называемое «Гормональные и физические упражнения» (HOPE), включало 121 женщину в постменопаузе с диагнозом I-III стадии рака груди, положительной по рецепторам гормонов, которые принимали ингибитор ароматазы не менее 6 месяцев. В начале учебы все женщины не занимались физическими упражнениями, хотя физически могли заниматься.

В среднем женщины в исследовании были около 60 лет, имели избыточный вес, неактивны и принимали ингибитор ароматазы около 1,5 лет.

Исследователи случайным образом разделили женщин на две группы:

• Одна группа (61 женщина) участвовала в годичной программе упражнений; эти женщины выполняли силовые тренировки под присмотром 2 раза в неделю, а также 2,5 часа аэробных упражнений средней интенсивности, таких как быстрая ходьба.
• Другая группа (60 женщин) получала обычную помощь после назначения ингибитора ароматазы: рекомендации выполнять упражнения и есть здоровую пищу, а также ежемесячные звонки, чтобы спросить женщин, принимают ли они ингибитор ароматазы в соответствии с предписаниями.

Результаты этого исследования, представленные в 2013 году, показали, что у женщин, участвовавших в программе упражнений, боли в суставах на 20–30% меньше, чем у женщин, которые не занимались физическими упражнениями.

В этом анализе исследователи изучали состав тела, включая индекс массы тела (ИМТ), процентное содержание жира в организме, безжировую массу тела и минеральную плотность костей.

Был измерен состав тела:

• непосредственно перед началом исследования
• через 6 месяцев после начала исследования
• 1 год после начала исследования

По сравнению с женщинами из группы обычного ухода, женщины из группы физических упражнений:

• имели большую мышечную массу
• потеряли больше жира
• имели большее снижение ИМТ

Все эти различия были статистически значимыми, что означает, что они, вероятно, были связаны с различием в упражнениях, а не просто случайно.

Через год не было различий в минеральной плотности костной ткани между двумя группами.

«Мы заметили снижение процента жира и индекса массы тела, а также значительное увеличение мышечной массы», — сказала Гвендолин Томас, доцент кафедры физических упражнений Сиракузского университета и один из авторов исследования. «Эти изменения имеют клинические преимущества, но также предполагают, что упражнения следует назначать в сочетании с ИА, как часть регулярного режима лечения.

«В повседневной жизни существует множество препятствий для занятий спортом», — продолжила она. «Мы можем сказать нашим пациентам, что им нужно заниматься спортом, но помощь им в достижении их целей — это то, в чем мы [как ученые, занимающиеся физическими упражнениями] должны работать лучше».

Следующим проектом Томаса будет помощь выжившим после рака груди в достижении их физических целей. Она набирает участников для другого исследования, целью которого является разработка фитнес-приложения для людей, переживших рак груди.

Хотя побочные эффекты гормональной терапии могут вызывать беспокойство, они омрачены тем фактом, что рак груди, положительный по рецепторам гормонов, может вернуться.Гормональная терапия после операции снижает этот риск. Если после операции вам прописали гормональную терапию, помните об этом.

Есть шаги, которые вы можете предпринять, чтобы избавиться от любых препятствий, мешающих вам сделать все возможное, чтобы снизить риск рецидива. Если побочные эффекты представляют для вас серьезную проблему, поговорите со своим врачом о том, как с ними справиться. Вы также можете перейти на другую гормональную терапию.

Если вы в настоящее время принимаете ингибитор ароматазы, постарайтесь сделать упражнения частью своего распорядка дня.Думайте о физических упражнениях как о еще одной важной части вашего общего плана лечения, которая поможет вам выздороветь и сохранить здоровье. Если вы никогда раньше не тренировались, первое, что вам нужно сделать, это поговорить со своим врачом и, возможно, сертифицированным фитнес-тренером о безопасном и разумном плане, разработанном специально для вас, ваших потребностей и физических возможностей. Также неплохо поговорить со своим врачом о здоровом весе для вашего возраста, роста, типа телосложения и уровня активности.

Вы можете начать постепенно, возможно, ходить по 15 минут в день, а затем постепенно увеличивать количество времени, которое вы проводите, а также уровень интенсивности каждой тренировки.Вам могут потребоваться месяцы, чтобы работать до 150 минут в неделю, но это нормально.

Если вы не знаете, с чего начать, вы можете посетить тренажерный зал или записаться на прием к сертифицированному личному тренеру, чтобы узнать о различных типах упражнений. Некоторые люди предпочитают заниматься дома с видеокассетами или DVD. Другие находят большую радость в садоводстве или строительстве, а не в организованных упражнениях. Некоторым людям нравится быть частью команды и играть в футбол или бейсбол. Прогулка или пробежка с другом — отличный способ пообщаться и получить пользу от упражнений.Танцы под отличную музыку — отличное упражнение. Имея так много разных способов передвижения, вы обязательно найдете способ упражнений, который соответствует вашей личности и расписанию. Если вы найдете одно или несколько упражнений, которые, по вашему мнению, будут веселыми, а не скучными, у вас гораздо больше шансов придерживаться их.

В разделе упражнений Breastcancer.org вы можете узнать о:

• преимущества упражнений
• вида упражнений
• когда можно и нельзя тренироваться во время лечения
• как безопасно тренироваться
• советов по поиску трейнера

---

Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

---

Опубликовано 26 января 2017 г. 9:41

Упражнения во время и после гормональной терапии

Leer esta página en español

Гормональные терапевтические препараты лечат рак молочной железы, положительный по рецепторам гормонов, путем снижения количества эстрогена в организме или путем блокирования действия эстрогена на клетки рака молочной железы.Большинство женщин принимают гормональную терапию в течение 5 лет, но некоторым может потребоваться больше времени. Тамоксифен (торговая марка: Nolvadex) — одно из широко используемых препаратов для гормональной терапии. Ингибиторы ароматазы:

• Аримидекс (химическое название: анастрозол)
• Аромазин (химическое название: экземестан)
• Фемара (химическое название: летрозол)

— еще одна группа препаратов для гормональной терапии, которые широко используются для лечения женщин в постменопаузе.

Приливы и ночная потливость являются побочными эффектами как тамоксифена, так и ингибиторов ароматазы, хотя они чаще встречаются при приеме тамоксифена.Боль в суставах — более частый побочный эффект ингибиторов ароматазы. В редких случаях лечение тамоксифеном или ингибитором ароматазы может привести к образованию опасных тромбов. Это осложнение чаще встречается при приеме тамоксифена. Кроме того, ингибиторы ароматазы могут ослабить кости и повысить вероятность перелома костей у женщин.

Исследования показывают, что упражнения могут помочь облегчить некоторые побочные эффекты гормональной терапии, включая боль в суставах от ингибиторов ароматазы.

Когда можно заниматься спортом?

Во время: Да.Сначала убедитесь, что у вас все в порядке с врачом. Также рекомендуется посетить физиотерапевта, хорошо обученного диагностике лимфедемы, для структурной оценки, прежде чем начинать тренировку (если вы не сделали этого после операции). Помимо поиска лимфедемы, физиотерапевт может проверить наличие любых других проблем, не связанных с раком груди, которые могут ограничить вашу способность заниматься спортом. Узнайте, как найти терапевта по лечению лимфедемы.

Во многих случаях вы принимаете гормональную терапию после операции. Некоторые женщины могут принимать его одновременно с лучевой терапией, химиотерапией или таргетной терапией.Если вы принимаете гормональную терапию после операции, убедитесь, что у вас достаточно времени для восстановления после операции. См. Рекомендации по упражнениям после операции для получения дополнительной информации.

Если вы принимаете гормональную терапию одновременно с химиотерапией или лучевой терапией, соблюдайте следующие меры предосторожности:

• Если вы испытываете сильную усталость, анемию (низкое количество эритроцитов) или нарушение мышечной координации (атаксия). ), не занимайтесь спортом.
• Если ваша иммунная система ослаблена и количество лейкоцитов у вас низкое (ниже 3500 лейкоцитов на микролитр крови), избегайте общественных тренажерных залов, студий йоги и других общественных мест, пока количество лейкоцитов не станет безопасным. .
• Если у вас есть невропатия в руках или ногах (боль или онемение в результате повреждения периферических нервов) в результате химиотерапии, убедитесь, что вы принимаете меры, чтобы снизить риск падения или травмы.
• Если ваш риск сломать кость выше среднего (из-за химиотерапии или ингибитора ароматазы), вам, возможно, придется снизить интенсивность и продолжительность тренировки. Поговорите со своим врачом о упражнениях, которые вы планируете делать. Вы также можете поговорить с физиотерапевтом или сертифицированным тренером, имеющим опыт работы с людьми, пережившими рак груди.
• Если вы проходили химиотерапию или таргетную терапию, которая может вызвать повреждение сердца, обязательно спросите своего врача или кардиолога, как долго могут длиться любые побочные эффекты, и какие модификации упражнений, если таковые имеются, подходят вам. Также неплохо спросить своего врача, какой уровень интенсивности подходит для ваших тренировок и когда вы можете его увеличить.

Если вы принимаете какие-либо гормональные терапевтические препараты для лечения рака груди, который распространился на другую часть тела вдали от груди (метастатический рак груди), особенно рака, распространившегося на кости, у вас может быть более высокий риск сломать кость.Кроме того, если вы принимаете какой-либо из ингибиторов ароматазы, у вас также может быть повышенный риск сломать кость. В обоих случаях вам, возможно, придется снизить интенсивность и продолжительность тренировки. Поговорите со своим врачом о упражнениях, которые вы планируете делать. Вы также можете поговорить с физиотерапевтом или сертифицированным тренером, имеющим опыт работы с людьми, пережившими рак груди.

Некоторые исследования показывают, что некоторые женщины, принимающие гормональную терапию, могут упасть с большей вероятностью, чем другие женщины их возраста.Примите меры предосторожности, чтобы не пораниться, например наденьте прочную спортивную обувь и тренируйтесь на мягком коврике. Вы можете захотеть иметь с собой страхующего, когда будете тренироваться. Упражнения помогают улучшить баланс, укрепляя мышцы.

Другие меры предосторожности: Если у вас одышка, боль или стеснение в груди, немедленно прекратите тренировку. Расскажите своему врачу, что произошло, и поработайте с ним или с ней, чтобы разработать план движений, который подходит именно вам.

Если у вас есть какие-либо изменения в руке, кисти, туловище, груди или плече, включая отек, прекратите выполнять упражнения для верхней части тела и обратитесь к врачу или специалисту по лимфедеме. Если после лечения рака груди у вас диагностировали лимфедему, перед тренировкой следует соблюдать меры предосторожности. Эти меры предосторожности включают ношение хорошо подогнанной компрессионной одежды или, возможно, защитных перчаток. Узнайте больше о физических упражнениях и лимфедеме в разделе «Лимфедема».

После: Да.Убедитесь, что ваш врач в порядке, чтобы начать.

Если у вас лимфедема или вы подвержены высокому риску заболевания, продолжайте следить за любыми изменениями в вашей руке, кисти, туловище, груди или плече. Если вы что-то заметили, прекратите делать упражнения для верхней части тела и обратитесь к врачу или специалисту по лимфедеме. Опять же, если вам поставили диагноз лимфедема, меры предосторожности включают ношение хорошо подогнанной компрессионной одежды и, возможно, защитных перчаток. Узнайте больше в разделе «Лимфедема».

---

Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

---

Последнее изменение 26 января 2014 г., 21:00

Побочные эффекты анастрозола (Аримидекс)

Как и любой другой препарат, анастрозол может вызывать побочные эффекты.Все по-разному реагируют на лекарства, и у некоторых людей побочных эффектов больше, чем у других.

Общие побочные эффекты анастрозола включают:

Другие побочные эффекты анастрозола включают:

Как справиться с побочными эффектами анастрозола

У многих людей побочные эффекты уменьшаются в течение первых нескольких месяцев после начала лечения. Однако у некоторых людей они могут причинять страдания и нарушать повседневную жизнь.

Если у вас есть какие-либо побочные эффекты, вне зависимости от того, указаны они здесь или нет, обратитесь к своему терапевту или терапевту.Они могут предложить способы облегчить ваши симптомы.

Ваш специалист может предложить перейти на другой ингибитор ароматазы, такой как летрозол или экземестан, или другое гормональное лечение, поскольку некоторые женщины лучше переносят другой препарат.

Ваша медсестра, занимающаяся грудным вскармливанием, также может предложить помощь и поддержку.

Общие побочные эффекты

Боль или боль в суставах и мышцах

Боль или боль в суставах и мышцах часто бывает легкой и временной, хотя для некоторых людей она более сильная и продолжительная.

Обычно можно облегчить легкое обезболивание, например парацетамол, или противовоспалительный препарат, например ибупрофен. Прежде чем использовать противовоспалительное обезболивающее, спросите своего врача о правильной дозе, как долго вы должны его использовать и о любых возможных побочных эффектах, особенно если у вас язва желудка или астма.

Упражнения, которые мягко растягивают суставы или укрепляют мышцы, чтобы лучше поддерживать суставы, например, йога или пилатес, могут помочь улучшить ваши симптомы.Физиотерапевт также может посоветовать упражнения, которые помогут. Если у вас вторичный рак груди, посоветуйтесь со своим специалистом, прежде чем начинать какие-либо новые упражнения.

Если боль сильная, ваш специалист может направить вас к ревматологу (врачу, который особенно интересуется болями в суставах и мышцах). Также может быть полезно обратиться к специалисту по обезболиванию в клинике боли.

Некоторым людям помогает переход на другую гормональную терапию. Например, можно переключиться на другой ингибитор ароматазы, чтобы увидеть, уменьшится ли ваша боль, или некоторым людям может быть предложено лекарство тамоксифен в качестве альтернативы.

Симптомы менопаузы

У вас могут быть симптомы менопаузы, такие как приливы, потливость, нарушение сна, раздражение влагалища, такое как сухость и зуд, а также снижение либидо (половое влечение). Многие люди считают, что со временем симптомы улучшаются.

Узнайте больше о симптомах менопаузы, сексе и близости.

Плохое настроение и депрессия

Некоторые люди чувствуют себя подавленными или подавленными. Может быть трудно понять, связано ли это с приемом лекарств или другими причинами, такими как симптомы менопаузы или с диагностикой рака.

Поговорите со своим терапевтом или лечащей бригадой о том, как справиться с изменением настроения. Некоторым людям помогают советы или внимательность. Другие считают, что упражнения улучшают их настроение. Ваш терапевт или специалист может направить вас на консультацию или порекомендовать вам принять антидепрессант.

Ваша медсестра, занимающаяся грудным вскармливанием, также может предложить поддержку или рассказать вам об услугах поддержки в вашем районе.

Сложность сна

Если у вас проблемы со сном (бессонница), могут помочь некоторые простые вещи, такие как ограничение кофеина днем ​​и вечером, обеспечение темноты и тишины в комнате, а также ежедневный отход ко сну и подъем в установленное время.

Также могут быть полезны упражнения на расслабление. Существуют компакт-диски, подкасты и приложения для телефона, которые помогут вам освоить эти методы.

Если ваша бессонница не проходит, ваш терапевт может прописать вам что-нибудь, чтобы помочь вам уснуть.

Усталость (сильная усталость)

Исследования показывают, что физическая активность помогает снять усталость. Узнайте больше об усталости и о том, как с ней бороться.

Некоторым людям полезны и дополнительные методы лечения.

Некоторые люди сообщают о сонливости при приеме анастрозола.

Остеопороз (истончение кости)

Анастрозол снижает количество эстрогена в организме. Недостаток эстрогена со временем может вызвать остеопороз.

Ваш специалист иногда проверяет прочность и толщину вашей кости (плотность кости) с помощью сканирования до или вскоре после того, как вы начнете принимать анастрозол.

Плотность костной ткани можно проверять каждые два-три года, пока вы принимаете анастрозол, в зависимости от результатов первоначального сканирования или наличия каких-либо опасений у вашего специалиста.

Чтобы сохранить здоровье костей, вы можете увеличить потребление кальция и витамина D. Большинство людей делают это, принимая пищевые добавки. Вы также можете есть больше продуктов, богатых кальцием, таких как молоко, сыр, йогурт и злаки.

Что касается витамина D, вы можете увеличить количество потребляемой жирной рыбы, грибов и яиц.

Отказ от курения и регулярные упражнения с отягощениями также могут помочь сохранить прочность ваших костей.

Узнайте больше об уходе за своими костями.

Если ваши кости уже начинают проявлять признаки истончения или если у вас уже есть остеопороз, вам могут назначить другое лекарство для увеличения плотности и прочности костей. Обычно это из группы препаратов, называемых бисфосфонатами. Если вас это беспокоит, возможно, вам будет полезно поговорить со своим специалистом.

Другие побочные эффекты

Головные боли, тошнота и рвота

Анастрозол иногда может вызывать головные боли, тошноту и рвоту. Как правило, со временем они улучшаются или с ними становится легче справляться.Легкое обезболивающее, например парацетамол, может помочь при головных болях. Прием анастрозола во время еды или после нее может помочь уменьшить тошноту.

Высокий холестерин

Анастрозол может вызывать повышение уровня холестерина в крови, хотя обычно это не требует лечения. Если у вас в анамнезе был высокий уровень холестерина, вы можете обсудить это со своим специалистом или терапевтом.

Потеря аппетита

Если вы потеряли аппетит, можно принимать таблетку во время еды.Вы можете обнаружить, что частые приемы пищи небольшими порциями или перекусы помогают поддерживать нормальное потребление пищи. Если вам сложно поддерживать нормальный вес, попросите своего терапевта или специалиста направить вас к диетологу.

Узнайте больше о диете и лечении рака груди.

Запор или диарея

Если у вас запор или диарея, важно пить достаточно жидкости. При запоре может помочь поддержание активности и диета с высоким содержанием клетчатки.

Ваш терапевт или специалист также может прописать лекарство от запора или диареи.

Синдром запястного канала

Синдром запястного канала вызывает боль, покалывание, похолодание или слабость в руке. Поговорите со своим терапевтом или специалистом, если у вас есть какие-либо из этих симптомов.

Изменения волос и кожи

При приеме анастрозола у вас может наблюдаться выпадение или истончение волос. Однако после прекращения приема анастрозола ваши волосы должны вернуться в их состояние, в котором они были до лечения. Небольшое количество женщин замечают увеличение пуховых волос на лице.

Некоторые люди также сообщают о кожной сыпи.

Вагинальное кровотечение

Вагинальное кровотечение может возникнуть в первые несколько недель после начала приема анастрозола. Чаще всего это происходит при переходе с одной гормональной терапии на другую. Если кровотечение продолжается более нескольких дней, сообщите об этом своему специалисту.

Изменения печени

Иногда анастрозол может вызывать изменения в работе печени.

No related posts.