Анастрозол или тамоксифен что лучше: 40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

40 съезд Американского общества клинической онкологии (ASCO)

5-8 июня 2004 года, Новый Орлеан, США

ASCO 2004: рак молочной железы

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Ингибиторы ароматазы.

В гормонотерапии рака молочной железы происходит «ползучая революция»: прежний фаворит тамоксифен повсеместно уступает дорогу целому семейству ингибиторов ароматазы. Первоначально летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс) продемонстрировали свое преимущество над тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами эстрогенов [1-3]. На съезде ASCO впервые были представлены результаты сравнения третьего представителя из группы ингибиторов ароматазы – экземестана с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Экземестан (Аромазин), в отличие от анастрозола и летрозола, относится к группе необратимых стероидных ингибиторов ароматазы. В исследовании EORTC 382 больные получали тамоксифен или экземестан в дозе 25 мг ежедневно постоянно до признаков прогрессирования заболевания [4]. Основным критерием эффективности был показатель времени до прогрессирования. При среднем сроке наблюдения 29 месяцев медиана времени до прогрессировании составила 9,9 мес. в группе экземестана и 5,8 мес. в группе тамоксифена (р.=0.03 Wilcoxon test). У больных принимавших экземестан достоверно чаще наблюдали объективные противоопухолевые эффекты (46% и 31%). Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о преимуществе назначения экземестана (как и других ингибиторов ароматазы) при проведении первой линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов.

Cameron и соавторы попытались сравнить эффективность экземестана и анастрозола при лечении 121 больной метастатическим раком молочной железы с метастазами в висцеральные органы (печень, легкие) [5]. Результаты исследования представлены в таблице 1 и свидетельствуют о равной эффективности сравниваемых препаратов.

Таблица 1.
Результаты сравнения экземестана и анастрозола.

	Экземестан	Анастрозол
Число больных	61	60
ПР + ЧР	25%	25%
ПР + ЧР + стабилизация	38%	38%
Медиана времени до прогрессирования	4.0 мес.	4.5 мес.

ПР – полная регрессия, ЧР – частичная регрессия.

Доказав свое преимущество при проведении первой линии, ингибиторы ароматазы перенесли соревнование на этап проведения адъювантной терапии. В исследовании ATAC анастрозол 1 мг ежедневно в течение 5 лет сравнивали с тамоксифеном 20 мг ежедневно в течение 5 лет при проведении адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов [6]. При среднем сроке наблюдения 48 месяцев в группе анастрозола достоверно снижена частота прогрессирования от рака молочной железы на 17% по сравнению с тамоксифеном. Это снижение произошло как за счет уменьшения частоты отдаленных метастазов, так и частоты возникновения контрлатерального рака молочной железы. Короткий срок наблюдения не позволяет оценить влияние анастрозола на общую выживаемость.

Другим перспективным подходом является последовательное назначение тамоксифена и ингибиторов ароматазы у больных с отсутствием менструальной функции и положительными рецепторами. В исследовании МА17 больные, закончившие прием тамоксифена в течение 5 лет, рандомизировались в группу плацебо или летрозола в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 5 лет [7]. При среднем сроке наблюдения 2,4 года исследование было прекращено в связи с достижением статистически достоверной разницы в 4-летней безрецидивной выживаемости между группами плацебо и летрозола, которая составила 87% и 93% соответственно. На съезде ASCO были представлены последние сведения об отдаленных результатах исследования МА 17 [8]. При сроке наблюдения почти 3 года 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 94,7% в группе летрозола и 89,8% в группе плацебо (р.=0.00004). Уменьшение частоты рецидивов наблюдается независимо от наличия или отсутствия метастазов в подмышечные лимфоузлы. При анализе общей выживаемости отмечено достоверное ее улучшение в группе больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Небольшое число смертельных исходов в группе больных без метастазов в подмышечные лимфоузлы не позволяет проводить сравнение выживаемости.

В итальянском исследовании после 2-3 лет приема тамоксифена больные рандомизировались в группу продолжения приема тамоксифена (общая продолжительность терапии 5 лет) или им назначали анастрозол в дозе 1 мг ежедневно в течение 2-3 лет [9]. Переключение с тамоксифена на анастрозол достоверно улучшило результаты 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с приемом тамоксифена только. Подобный дизайн исследования был использован для сравнения приема тамоксифена в течение 5 лет и последовательного назначения тамоксифена в течение 2-3 лет и экземестана в дозе 25 мг ежедневно в течение 2-3 лет [10]. В исследование было включено 2362 больные, у которых при сроке наблюдения 30 месяцев отмечено достоверное улучшение 3-летней безрецидивной выживаемости в группе экземестана по сравнению с тамоксифеном: 91,5% и 86,8% соответственно (р.=0.00005). Уменьшение частоты прогрессирования заболевания в группе экземестана произошло как за счет уменьшения частоты отдаленных метастазов, так и возникновения контрлатерального рака молочной железы. Переносимость двух препаратов была хорошей с большей частотой артралгии и диареи в группе экземестана, маточных кровотечений и тромбоэмболий в группе тамоксифена.

Таким образом, складывается впечатление о целесообразности использования ингибиторов ароматазы при проведении адъювантной гормонотерапии у больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов. Остается непонятным, какая стратегия имеет преимущество: назначение ингибиторов ароматазы только (как в исследовании ATAC) или последовательное назначение тамоксифена с последующим переходом (через 3 года? через 5 лет?) к ингибиторам ароматазы (как долго принимать?). Уже сегодня представляется оправданным всем больным раком молочной железы в постменопаузе, особенно с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы, после 3-5 лет приема тамоксифена рекомендовать прием ингибиторов ароматазы в течение как минимум 2-3 лет.

При длительном назначении больным операбельным раком молочной железы ингибиторов ароматазы должны учитываться отдаленные последствия приема этих препаратов. Ингибиторы ароматазы существенным образом снижают эндогенный уровень эстрогенов в различных тканях, что может способствовать уменьшению плотности костной ткани с развитием остеопороза и увеличению содержания липидов и холестерина в крови с последующим увеличением риска развития атеросклероза, стенокардии и инфарктов миокарда. В исследовании ATAC прием анастрозола сочетался со снижением плотности костной ткани и большой частотой патологических переломов в сравнении с группой тамоксифена [11]. На ASCO были представлены результаты влияния экземестана на плотность костной ткани и уровень липидов в крови по сравнению с больными, получавшими тамоксифен [12, 13]. При наблюдении в течение 2 лет снижение плотности костной ткани на фоне приема экземестана и тамоксифена были одинаковыми, частота патологических переломов костей таза вследствие остеопороза была выше в группе экземестана, частота переломов тел позвонков одинаковой в обеих группах. Прием экземестана приводил к уменьшению содержания липопротеинов высокой плотности и холестерина в крови, не влиял на концентрацию других фракций липидов, параметров свертывающей системы крови и не повышал риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Следует продолжить изучение последствий длительного приема ингибиторов ароматазы (создается впечатление, что стероидный ингибитор экземестан в меньшей степени оказывает негативное влияние на плотность костной ткани и концентрацию холестерина в крови, чем нестероидные ингибиторы анастрозол и летрозол), однако результаты проведенных сегодня исследований свидетельствуют, что их частота не является серьезным аргументов против назначения этих препаратов адъювантно.

Предоперационная терапия.

Ингибиторы ароматазы стали использоваться при проведении предоперационной терапии. Известно, что эффективность предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами гораздо ниже, чем у больных с отрицательными рецепторами. Так, частота морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли после предоперационной химиотерапии среди больных с положительными и отрицательными рецепторами составила 5% и 21% соответственно [14]. Поэтому оправданным выглядит исследование Семиглазова и соавторов, которые рандомизировали больных операбельным раком молочной железы в постменопаузе с положительными рецепторами стероидных гормонов либо в группу химиотерапии комбинацией доксорубицин+паклитаксел 4 курса, либо назначали в течение 3 месяцев анастрозол или экземестан [15]. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Результаты сравнения химиотерапии и ингибиторов ароматазы в качестве предоперационного лечения

	Химиотерапия	Анастрозол	Экземестан
Число больных	62	32	29
Полная регрессия	76%	76%	81%
Морфологически полная регрессия	7%	3%	7%

Несмотря на высокие цифры клинически полных регрессий при проведении предоперационной химиотерапии, только у 7% больных это подтверждается морфологическим исследованием. Непосредственная противоопухолевая эффективность ингибиторов ароматазы была сопоставимой с эффективностью химиотерапии. При среднем сроке наблюдения 30 месяцев частота местных рецидивов составила 3,2% в группе химиотерапии и 3,4 % в группе гормонотерапии. Поскольку только морфологически полные регрессии опухоли после проведенной предоперационной терапии улучшают прогноз больных, можно сделать вывод о недостаточной эффективности, как предоперационной химиотерапии, так и гормонотерапии у больных в менопаузе с положительными рецепторами. Для них предпочтительнее всего выполнение оперативного вмешательства на первом этапе с последующим проведением адъювантной терапии.

Buzdar и соавторы продемонстрировали, что добавление трастузумаба (Герцептина) при проведении предоперационной химиотерапии у больных с гиперэкспрессией HER2 достоверно увеличивает частоту морфологически полных регрессий [16]. Все больные с гиперэкспрессией получали предоперационную химиотерапию, включающую паклитаксел 225 мг/м² каждые 3 недели 4 курса и комбинацию FEC (500/50/500 мг/м²) каждые 3 недели 4 курса. Часть больных одновременно получала трастузумаб (4 мг/кг 1 неделя, затем 2 мг/кг еженедельно) в течение 24 недель. Частота морфологически полных регрессий в группе химиотерапии составила 25%, в группе химиотерапии+трастузумаб 67% (р.=0.02). Частота кардиотоксичности была одинаковой в обеих группах. Авторы вправе ожидать существенного улучшения отдаленных результатов в группе химиотерапии и трастузумаба после получения столь высокой частоты морфологически полных регрессий.

Диссеминированный рак.

Известно, что трастузумаб рекомендуется только больным с гиперэкспрессией, определяемой иммуногистохимически (3+) или флюоресцентной гибридизацией (FISH — определяется количество экспрессируемых генов HER2). Однако, у большинства больных опухолевые клетки рака молочной железы имеют рецепторы HER2 в небольших количествах. Будет ли полезно назначение им трастузумаба? Seidman и соавторы больным метастатическим раком молочной железы с нормальным содержанием HER2 на мембранах опухолевых клеток (иммуногистохимически 0, 1+, 2+) получали паклитаксел с трастузумабом или без него [17]. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Эффективность трастузумаба у больных с отсутствием гиперэкспресии HER2.

	Паклитакселl	Паклитаксел + трастузумаб	Р.
Число больных	111	112
Объективный эффект	29%	35%	0.34
Время до прогрессирования	6 мес.	7 мес.	0.09
Продолжительность жизни	20 мес.	22 мес.	0.67

Полученные данные убедительно свидетельствуют еще раз, что больным с отсутствием гиперэкспрессии HER2 назначение трастузумаба не улучшает результаты проводимой химиотерапии. Гемцитабин (Гемзар) зарегистрирован для лечения больных раком молочной железы на основании результатов исследования, представленных Albain и соавторами [18]. В рамках этого исследования 529 больных метастатическим раком молочной железы в качестве первой линии химиотерапии получали только паклитаксел в дозе 175 мг/м² каждые 3 нед. либо комбинацию паклитаксела 175 мг/м² 1 день и гемцитабин 1250 мг/м² 1 и 8 дни каждые 3 нед. до признаков прогрессирования заболевания. Большинство больных ранее получали антрациклины в качестве адъювантной или предоперационной терапии. Результаты исследования представлены в таблице 4 и свидетельствуют, что добавление гемцитабина к паклитакселу при проведении первой линии химиотерапии достоверно удлиняет время до прогрессирования и продолжительность жизни на 2,3 и 2,7 месяцев соответственно.

Таблица 4.
Результаты сравнения паклитаксела и комбинации паклитаксел+гемцитабин у больных метастатическим раком молочной железы.

	Паклитаксел+ гемцитабин	Паклитаксел
Число больных	267	262
Объективный эффект	41%	22%
Время до прогрессирования	5. 2 мес.	2.9 мес.
Продолжительность жизни	18.5 мес.	15.8 мес.
1-годичная выживаемость	71%	60%

Принимая во внимание умеренный выигрыш и усиление токсичности от назначения комбинации, представляется более перспективным последовательное назначение двух препаратов.

Хирургическое лечение.

Выполнение подмышечной лимфаденэктомии сопровождается мучительными для женщин послеоперационными осложнениями: ограничение в подвижности и болезненность при движении в руке на стороне операции, лимфостаз, нарушения кожной чувствительности. Можно ли избежать выполнения лимфаденэктомии у больных с отсутствием увеличенных лимфоузлов в подмышечной области? В исследование включались больные старше 60 лет с операбельным раком молочной железы и отсутствием увеличенных подмышечных лимфоузлов [19]. Удаление опухоли (лампэктомия или мастэктомия) с одновременной подмышечной лимфаденэктомией выполнена 234 больным, у 239 больных проведено только удаление опухоли. Все больные с положительными рецепторами эстрогенов в опухоли получали тамоксифен. Средний возраст больных составил 74 года, у 80% опухоль была рецептороположительна. Мастэктомия была выполнена у 45% больных, лампэктомия с последующей лучевой терапией или без нее у 33% и 22% соответственно. При медиане наблюдения 6 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе подмышечной лимфаденэктомии составила 71% и 70% без нее, 5-летняя общая выживаемость 78% и 80% соответственно. В группе без выполнения лимфаденэтомии отмечено лучшее качество жизни, лучшая подвижность руки со стороны операции, меньшая частота лимфостаза. Авторы делают вывод о возможности отказа от выполнения подмышечной лимфаденэктомии у больных старше 60 лет без увеличения подмышечных лимфоузлов.

Литература.

1. Nabholtz J.M., Buzdar A., Pollak M. et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 3758–3767.[Abstract/Free Full Text]

2. Bonneterre J., Thurlimann B., Robertson J.F. et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 3748–3757.[Abstract/Free Full Text]

3. Mouridsen H., Gershanovich M., Sun Y. et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol. 2001, 19: 2596–2606.[Abstract/Free Full Text]

4. Paridaens R., Therasse P., Dirix L., et al. First line hormonal treatment (HT) for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in postmenopausal patients (pts) — a randomized phase III trial of the EORTC breast group. Proc. ASCO 2004, 23: 6 (abstract 515).

5. Cameron D.A., Winer E., Campos S., Guastalla J.P. A comparative study of exemestane versus anastrozole in post-menopausal breast cancer subjects with visceral disease. Proc. ASCO 2004, 23: 34 (abstract 628).

6. Buzdar A. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer—updated efficacy results based on a median follow-up of 47 months. ATAC Trialist Group. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, December 2002.

7. Goss P.E., Ingle J.N., Martino S. et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 2003, 349: 1793–1802.[Abstract/Free Full Text]

8. Goss P.E. NCIC CTG MA.17 final analysis of updated data: a placebo-controlled trial of letrozole following tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal women with early stage breast cancer. In: Best of Oncology/Society Abstracts. Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8, 2004; New Orleans, Louisiana. Special Session.

9. Boccardo F., Rubagotti A., Amoroso D. et al. Anastrozole appears to be superior totamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer. Res. Treat. 2003, 82: suppl 1:S6.

10. Coombes R.C., Hall E., Gibson L.G. et al. A Randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004, 350: 1081-1092.

11. Howell A. on behalf of the ATAC Trialists’ Group. Effect of anastrozole on bone mineral density: 2-year results of the «Arimidex» (anastrozole), tamoxifen, alone or in combination (ATAC) trial. Breast Can. Res. Treat. 2003, 82(suppl 1): S27 (abstract 129).

12. Lonning P.E., Geisler J., Krag L.E. et al. Effect of exemestane on bone: a randomized placebo controlled study in postmenopausal women with early breast cancer at low risk. Proc ASCO 2004, 23: 6 (abstract 518).

13. Krag L.E., Geisler J., Lonning P.E. et al. Lipid and coagulation profile in postmenopausal women with early breast cancer at low risk treated with exemestane: a randomized, placebo-controlled study. Proc. ASCO 2004, 23: 39 (abstract 650).

14. Buzdar A.U., Valero V., Theriault R.L. et al. Pathological complete response to chemotherapy is related to hormone receptor status. Breast Can. Res. Treatment 2003, 82(suppl 1): S69 (abstract 302).

15. Semiglazov V. F., Semiglazov V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer. Proc. ASCO 2004, 23:7 (abstract 519).

16. Buzdar A.U., Hunt K., Smith T. et al. Significantly higher pathological complete remission rate following neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and anthracycline containing chemotherapy: initial results of a randomized trial in operable breast cancer with HER2 positive disease. Proc. ASCO 2004, 23: 7 (abstract 520).

17. Seidman A.D., Berry D., Cirrincionie C. et al. CALGB 9840: phase III study of weekly paclitaxel via 1-hour infusion versus standard 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer, with trastuzumab for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. Proc. ASCO 2004; 23(suppl): 14 (abstract 512).

18. Albain K.S., Nag S., Calderillo-Ruiz G. et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel vs. paclitaxel as frontline therapy for metastatic breast cancer: first report of overall survival. Proc. ASCO 2004, 23: 5 (abstract 510).

19. Holmberg S.B., Crivellary D., Zahrie D. et al. A randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in older (>60 years) with breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group trial 10-93. Proc. ASCO 2004, 23: 4 (abstract 505).

Эндокринотерапия рака молочной железы: преодоление резистентности uMEDp

Новые подходы к эндокринотерапии рака молочной железы предполагают прежде всего использование нового класса лекарственных средств, в частности фулвестранта (Фазлодекс®). Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. С учетом того что подавляющее большинство пациенток с рецептор-положительными опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®).

Таблица. Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы (летрозол, эксеместан, анастрозол) у постменопаузальных больных PMЖ, ER+/PR+, T3N0-2,T4N0-1M0 (n = 53)

Адъювантное лечение тамоксифеном

Результаты ранних, относительно небольших клинических исследований, посвященных оценке пятилетнего лечения тамоксифеном, оказались противоречивыми [1–4]. Комбинированный анализ, включавший 1588 пациентов, не показал статистически значимого преимущества десятилетнего лечения тамоксифеном над пятилетним. В самом крупном исследовании NSABP-14 участвовало 1100 пациентов, находившихся в ремиссии после пятилетнего лечения тамоксифеном. Пациенты были рандомизированы на две группы: в одной (группа тамоксифена) продолжали терапию еще пять лет, в другой (группа плацебо) лечение было прекращено. Результаты показали только значительное нарастание побочных токсических эффектов у пациентов группы тамоксифена [1, 5]. За семь лет наблюдения показатель безрецидивной выживаемости составил 82% в группе плацебо и 78% в группе тамоксифена (р = 0,03).

Предположение о том, что пролонгированное (более пяти лет) лечение тамоксифеном характеризуется нарастанием побочных эффектов, подтверждено экспериментальными данными. В ряде случаев отмечался агонистический, а не антагонистический эффект на рост рака молочной железы [6, 7]. Именно поэтому продолжительное время врачи-онкологи полагали, что пятилетняя адъювантная терапия тамоксифеном оптимальна.

Несмотря на проведение других, более крупных классических исследований [8, 9], Национальный онкологический институт США (National Cancer Institute – NCI) заявил, что «имеются все доказательства, что пятилетнее лечение тамоксифеном может считаться стандартом адъювантного лечения женщин любого возраста с инвазивным гормон-рецептор-положительным раком молочной железы» [10].

После публикации результатов крупных исследований к вопросу о продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном стали подходить иначе.

В международном исследовании ATLAS свыше 12 000 больных ранним раком молочной железы (РМЖ), завершивших пятилетнее лечение тамоксифеном, были рандомизированы на две группы – группу тамоксифена и группу плацебо. Пациентки первой группы продолжили лечение тамоксифеном до десяти лет, пациентки второй прекратили лечение [11]. Результаты терапии 6846 женщин с известными ER+ (эстроген-рецепторы) показали, что десятилетнее лечение тамоксифеном сокращает риск рецидива и смертности от РМЖ на 1/3 (р = 0,01) и смертности от всех причин на 1/2 (р = 0,01) по сравнению с пятилетним лечением.

Представляется, что польза от такого лечения имеет накопительное свойство и проявляется позднее. В первые пять лет продолженной терапии тамоксифеном наблюдалось умеренное сокращение частоты рецидива заболевания по сравнению с более выраженной отсроченной пользой (carryover benefit) на протяжении следующих пяти лет после десятилетнего лечения тамоксифеном.

Снижение смертности от РМЖ стало заметным по завершении десятилетнего лечения тамоксифеном: сначала благодаря отсроченной пользе после первых пяти лет лечения, а затем благодаря дополнительной пользе после последующего пятилетнего лечения. В целом установлено снижение относительного риска рецидива заболевания на 39%, риска смертности от РМЖ на 30%, риска смертности от всех причин на 48% (р

Среди наиболее существенных побочных эффектов при десятилетнем лечении отмечалось увеличение риска рака эндометрия (относительный риск (ОР) 1,74) и эмболии легких (ОР 1,87). Вопреки ожиданиям нарастания частоты инсультов не наблюдалось. Зафиксировано снижение частоты ишемии миокарда (ОР 0,76). В целом польза от длительного (продленного) применения тамоксифена существенно выше рисков побочных эффектов.

В исследовании aTTom с аналогичным дизайном участвовали 6953 британские женщины. Пациентки одной группы после пятилетней терапии тамоксифеном продолжили ее еще в течение пяти лет, пациентки другой приостановили терапию [12]. Результаты aTTom усилили достижения программы ATLAS. Частота рецидива заболевания составила 16,7% в группе десятилетнего лечения тамоксифеном и 19,3% в группе пятилетнего лечения.

Как и в исследовании ATLAS, имел место зависимый от времени риск сокращения рецидива при десятилетнем лечении тамоксифеном (ОР 0,99–0,75). Более продолжительное лечение сокращало также риск смертности от РМЖ на 14% (ОР 1,05 в период от пяти до девяти лет и ОР 0,86 в последующие годы).

Наиболее серьезным побочным эффектом длительного лечения тамоксифеном стало нарастание частоты рака эндометрия: 102 случая при десятилетнем лечении и 45 случаев при пятилетнем лечении (ОР 2,2), 37 (1,1%) и 20 (0,6%) соответственно случаев смерти от рака эндометрия (р = 0,002). Польза тамоксифена в исследовании aTTom скорее всего значительнее, чем сообщалось, поскольку у 61% пациентов был неизвестен статус ER. Установлено, что 20% пациентов имели ER-негативный статус (не чувствительны к тамоксифену).

Комбинированный анализ результатов проектов aTTom и международного проекта ATLAS показал статистически значимое снижение частоты рецидивов и смертности от РМЖ, а также улучшение показателей общей выживаемости (р = 0,005).

Таким образом, при ER+ продолжение терапии тамоксифеном от пяти до десяти лет сопровождается уменьшением частоты рецидивирования на седьмом году. Снижение смертности от РМЖ наблюдается после десяти лет терапии.

Сравнивая показатели смертности при пятилетнем применении тамоксифена и показатели контрольной группы (без тамоксифена) и экстраполируя их на результаты десятилетнего лечения тамоксифеном, можно предположить, что длительная терапия снижает смертность от РМЖ на 1/3 (33%) в первые десять лет от установления диагноза и на 1/2 (50%) впоследствии.

Альтернативой тамоксифену является селективный модулятор рецепторов эстрогена торемифен. Об адекватности замены тамоксифена торемифеном в адъювантной терапии свидетельствует как минимум сопоставимая клиническая эффективность, продемонстрированная в крупных клинических исследованиях. Кроме того, проведенный метаанализ исследований FBCG и IBSSG выявил статистически значимое преимущество торемифена в безрецидивной выживаемости (р = 0,037) у больных с доказанным позитивным ER-статусом.

Важные данные, потенциально влияющие на выбор варианта адъювантного лечения, были получены при сравнительном анализе частоты развития осложнений при длительном применении тамоксифена и торемифена. Проведенный анализ продемонстрировал значимое снижение частоты развития пролиферативных изменений эндометрия и развития тромбозов, включая случаи тромбоэмболии легочной артерии. В отличие от пациентов, применявших тамоксифен, пациенты, получавшие торемифен, в 1,5 раза реже отказывались от лечения, что косвенно свидетельствовало о его меньшем влиянии на качество жизни. Последнее с учетом современных тенденций к продлению периода адъювантной терапии до десяти лет представляется актуальным.

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы

Разработка ингибиторов ароматазы рассматривалась как альтернатива терапии тамоксифеном с целью предотвращения синтеза эндогенных эстрогенов у женщин в пост- и пременопаузальном периоде, у которых супрессирована (подавлена) овариальная функция [13, 15].

Как оказалось, ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, эксеместан) превосходят по эффективности тамоксифен в адъювантной эндокринотерапии и считаются предпочтительным стандартом адъювантной терапии у женщин в постменопаузальном периоде с ER+ РМЖ [15–17].

Продленная (продолженная) адъювантная терапия ингибиторами ароматазы после пяти лет лечения тамоксифеном

Как и тамоксифен, ингибиторы ароматазы обычно назначают в течение пяти лет. В ходе крупнейшего клинического исследования NCIC CTG MA.17 сравнивали эффективность пятилетнего лечения летрозолом с таковой плацебо после завершения стандартного (4–6 лет) адъювантного лечения тамоксифеном у женщин в постменопаузальном периоде с продолжающейся ремиссией [18].

При среднем периоде наблюдения 2,4 года отмечалось значительное снижение риска рецидива у принимавших летрозол (ОР 0,57; p = 0,00008). После этого срока исследование стало открытым, что позволило пациенткам контрольной группы перейти на прием летрозола. При среднем периоде наблюдения 30 месяцев относительное сокращение риска рецидива составило 42% при лечении летрозолом [19]. Летрозол статистически значимо сокращал риск возникновения отдаленных метастазов у больных с метастазами и без метастазов в лимфоузлах и значительно (на 39%) улучшал общую выживаемость у больных с метастазами в лимфоузлах.

Групповой анализ MA.17 показал, что летрозол оказывает одинаково благоприятный эффект как в более старших возрастных группах (> 70 лет), так и в более молодых (

Важно, что 877 женщин пременопаузального возраста при первичном диагнозе и начале терапии тамоксифеном характеризовались более выраженным улучшением безрецидивной выживаемости на фоне применения летрозола (ОР 0,26), чем остальные 4289 женщин постменопаузального возраста в начале терапии тамоксифеном (ОР 0,67; p = 0,03) [20]. Поэтому пременопаузальные пациентки, перешедшие к завершению адъювантного лечения тамоксифеном в категорию постменопаузальных, существенно выигрывают от продленной эндокринотерапии.

Оптимальная продолжительность применения ингибиторов ароматазы остается неясной. Специальный анализ свидетельствует о том, что показатель ОР в отношении безрецидивной (DFS) и безметастатической (DDFS), но не общей (OS) выживаемости продолжает опускаться за пределы 48 месяцев лечения. Следовательно, польза летрозола возрастает при более длительном лечении [21].

Таким образом, терапия ингибиторами ароматазы даже более чем через семь лет после установления диагноза продолжает снижать риск поздних рецидивов при ER+ РМЖ.

Побочные эффекты продленной адъювантной терапии ингибиторами ароматазы

Оценка качества жизни 3612 пациенток из проекта МА.17 показала, что у принимавших летрозол чаще возникали осложнения, такие как приливы, отсутствие аппетита, артралгии, миалгии, алопеция. В общей популяции больных (5187 женщин) лечение переносилось хорошо; 4,5% пациенток, получавших летрозол, выбыли из исследования из-за токсичности (3,6% пациенток из группы плацебо) (р = 0,019). В целом пожилые пациентки (≥ 70 лет) прекращали лечение чаще (на 24%), чем более молодые [22].

Сравнение летрозола и плацебо не показало отличий в частоте сердечно-сосудистых осложнений и гиперхолестеринемии [19].

Увеличенный риск остеопороза как результат глубокого подавления продукции эстрогенов и ускорение костной резорбции также наблюдались в иcследовании МА.17 у женщин, получавших летрозол (8,1%) (6% в группе плацебо) (p = 0,003). Однако статистически значимого увеличения частоты переломов костей не наблюдалось (5,3 против 4,6%; р = 0,25) [23].

Чистые антиэстрогены (фулвестрант) в лечении рака молочной железы

Несмотря на несомненно высокую эффективность тамоксифена и ингибиторов ароматазы, необходимо исследовать другие препараты, которые не уступали бы им в эффективности и в то же время не вызывали нежелательных побочных эффектов.

Элиминация частичных свойств агониста эстрогенов остается важной составляющей при разработке новых препаратов для гормонотерапии РМЖ. Специфический антиэстроген, характеризующийся высокой тропностью к рецепторам эстрогенов и одновременно лишенный свойств агониста, может иметь существенные преимущества перед тамоксифеном при лечении эстроген-зависимых заболеваний. Поиск таких средств увенчался открытием нескольких препаратов с более или менее приемлемым эффектом на доклинической фазе. Среди них препарат ICI 182,780, или фулвестрант, который был избран для дальнейшей разработки в клинических условиях в силу уникального фармакологического профиля и перспективы улучшения результатов лечения эстроген-чувствительных форм РМЖ. Фулвестрант (Фазлодекс^®), будучи стероидным производным, способен полностью блокировать трофическое действие эстрадиола на матку, не обладает какой-либо эстрогенной активностью. Именно поэтому его назвали чистым антиэстрогеном.

Частичный эффект тамоксифена как агониста эстрогенов объясняется тем, что один из доменов в комплексе «тамоксифен – рецептор эстрогенов» остается активным, благодаря чему сохраняется способность к активации транскрипции и соответственно пролиферации эпителиальных клеток. В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидных антиэстрогенов) фулвестрант (Фазлодекс^®) полностью лишает рецепторы эстрогенов способности активировать и ингибировать транскрипцию.

Множественные изменения в функции рецепторов эстрогенов из-за воздействия фулвестранта приводят в конечном итоге к блокаде действия эстрогенов. Вследствие разрегуляции рецепторов эстрогенов транскрипция ER-регулирующих генов также оказывается подавленной. В исследованиях у животных показано, что при опухолях молочной железы связывающая способность фулвестранта по отношению к рецепторам эстрогенов приблизительно в 100 раз выше, чем у тамоксифена [24].

В нескольких исследованиях было показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии in vitro остаются чувствительными к ингибирующему их рост фулвестранту. Кроме того, подтвердилось, что один из вариантов резистентности к тамоксифену связан с его частичной активностью как агониста эстрогенов. Как продемонстрировали результаты дальнейших исследований in vivo, резистентные к тамоксифену опухоли после его длительного применения остаются чувствительными к препарату фулвестрант. Исследования у животных показали также, что фулвестрант (Фазлодекс^®) блокирует активность тамоксифена в отношении эндометрия. Фазлодекс^® не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает приливов, нередко наблюдаемых на фоне применения других антиэстрогенов.

Было проведено два крупных клинических исследования фазы III фулвестранта (Фазлодекс^®) в дозе 250 мг ежемесячно и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных больных с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема тамоксифена (вторая линия эндокринотерапии). В американском исследовании № 0021 период от рандомизации до прогрессирования составил 19,3 месяца у получавших фулвестрант и 10,5 месяца (в два раза короче) у принимавших анастрозол.

Клинический благоприятный эффект (полный ответ + частичный ответ + стабилизация более 24 недель) достигал 42,3% при лечении фулвестрантом и заметно меньше (36,1%) при терапии анастрозолом [25]. Фулвестрант вводили в дозе 250 мг внутримышечно один раз в четыре недели, анастрозол применялся ежедневно перорально по 1 мг.

В европейском исследовании № 0021 установлена небольшая разница в частоте общего клинического эффекта фулвестранта (36,9%) и анастрозола (29,7%). Схожими были также частота клинического улучшения и продолжительность времени от рандомизации до прогрессирования.

При комбинированном анализе американского и европейского проектов, включавших 428 больных, принимавших фулвестрант в дозе 250 мг, и 423 больных, получавших анастрозол, отмечалась схожая эффективность. В то же время зарегистрирован более продолжительный период ремиссии в группе фулвестранта [26].

Основываясь на данных непосредственной эффективности фулвестранта и анастрозола, A. Howell (2003) провел анализ общей выживаемости [27]. Медиана времени наблюдения составила 27 месяцев. При использовании обоих препаратов наблюдалась относительно продолжительная выживаемость: 20% больных продолжают жить спустя пять лет после рандомизации. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 27,4 месяца в группе анастрозола и 27,7 месяца в группе фулвестранта в дозе 250 мг. Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, вызывал значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол. В целом фулвестрант в дозе 250 мг ежемесячно оказался высокоэффективным у больных с распространенным РМЖ, резистентным к тамоксифену. По крайней мере фулвестрант так же эффективен, как и анастрозол, при заболевании, прогрессирующем во время терапии классическими антиэстрогенами (так называемыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов). Для фулвестранта в дозе 250 мг характерна более длительная продолжительность ответа (ремиссии), чем для анастрозола.

Во второй линии эндокринотерапии общая выживаемость у принимавших фулвестрант в дозе 250 мг сравнима с аналогичным показателем при терапии нестероидными и стероидными ингибиторами ароматазы. Обычно фулвестрант используется в дозе 250 мг ежемесячно. Правда, появляется все больше данных о том, что более высокие, а также изменяющиеся и нагрузочные дозы наиболее эффективны.

В клиническом исследовании «Фазлодекс 0020» показано, что стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается через 3–6 месяцев лечения при ежемесячном введении 250 мг препарата. При использовании принципа нагрузочных доз стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается уже через месяц [28].

В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III CONFIRM с участием 736 больных оценивали эффективность фулвестранта в дозе 250 мг каждые 28 дней и в дозе 500 мг в 1-й, 14-й, 28-й дни от начала лечения и далее каждые 28 дней. В исследование включали пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе после прогрессирования на фоне гормональной терапии первой линии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы [29]. 42,5% больных фулвестрант назначали после ингибитора ароматазы, 57,5% – после тамоксифена.

Согласно результатам исследования, риск прогрессирования или смерти при использовании 500 мг фулвестранта оказался статистически значимо ниже на 20% по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68–0,94; p = 0,006). Медианы выживаемости без прогрессирования составили 6,5 и 5,5 месяца в группах 500 и 250 мг фулвестранта соответственно. Доля пациенток с клиническим ответом на терапию фулвестрантом составила 45,6% при дозе 500 мг и 39,6% при дозе 250 мг (p = 0,1).

К моменту проведения первичного анализа общей выживаемости умерли примерно 50% больных. При анализе была выявлена тенденция к снижению риска смерти на фоне применения фулвестранта в дозе 500 мг (по сравнению с дозой 250 мг). В дальнейшем было принято решение провести повторный анализ общей выживаемости к моменту, когда произойдет 75% событий. При повторном анализе риск смерти при использовании фулвестранта в дозе 500 мг оказался на 19% ниже по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69–0,96; p = 0,02 без коррекции на множественность анализов) [30].

Применение фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с 250 мг не приводило к увеличению частоты или выраженности нежелательных явлений, а также не меняло результатов оценки качества жизни больных.

Фулвестрант (Фазлодекс^®) детально изучен в первой линии эндокринотерапии. В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 587 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ER+ опухолями у 78% пациентов, показана схожая эффективность фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно и тамоксифена (объективный ответ – 33,2 и 31,1% соответственно) [31]. В группе фулвестранта реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций при введении фулвестранта отмечалась у 2,9% пациентов.

В рандомизированном исследовании фазы II FIRST с участием 205 больных сравнивали эффективность фулвестранта в дозе 500 мг ежемесячно с таковой анастрозола в качестве гормональной терапии первой линии у пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе. Группы не отличались по первичной конечной точке – доле больных с клинической эффективностью (72,5% в группе фулвестранта 500 мг и 67% в группе анастрозола), а также по доле больных с объективным ответом на терапию (36 и 35,5% соответственно) [32].

Между тем применение фулвестранта в дозе 500 мг сопровождалось снижением риска прогрессирования на 36% по сравнению с анастрозолом (ОР прогрессирования 0,64; 95% ДИ 0,46–0,90; p = 0,01). Медиана времени до прогрессирования в группе фулвестранта в дозе 500 мг составила 23,4 месяца, в группе анастрозола – 13,1 месяца [33].

Риск смерти на фоне терапии фулвестрантом в дозе 500 мг также оказался на 30% ниже, чем при использовании анастрозола (ОР смерти 0,70; 95% ДИ 0,50–0,98; p = 0,041; медианы общей выживаемости 54,1 месяца в группе фулвестранта в дозе 500 мг и 48,4 месяца в группе анастрозола) [34].

В настоящее время проводится исследование фазы III FALCON, посвященное оценке эффективности фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в качестве терапии первой линии у больных ER+ распространенным РМЖ в постменопаузе.

Отсутствие перекрестной резистентности и различный механизм действия фулвестранта, тамоксифена и нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозола, летрозола) создают уникальные возможности для широкого применения чистых антиэстрогенов у больных РМЖ. Доказано, что пациентки, отвечающие на терапию фулвестрантом, сохраняют чувствительность к последующей эндокринотерапии мегестрол-ацетатом и ингибиторами ароматазы. Клиническая эффективность при этом достигает 46% [35].

В то же время больные, прогрессирующие после применения нестероидных ингибиторов ароматазы, могут быть чувствительны к фулвестранту (Фазлодекс^®) и эксеместану.

Принимая во внимание, что подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+ (прогестерон)) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс^®). Выполнено по крайней мере два клинических исследования фулвестранта во второй или третьей линии у постменопаузальных больных с развившейся резистентностью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Благоприятный клинический эффект в работе N.M. Perry [36] наблюдался у 28,4% больных, в исследовании J.N. Ingle [37] – у 32,5% пациентов.

Фулвестрант в предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии рака молочной железы

Недостаточная эффективность цитотоксической химиотерапии при гормонозависимых (ER+/PR+) опухолях побудила к проведению клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова впервые в клинической онкологии было проведено прямое сравнение предоперационной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастрозол, эксеместан) и химиотерапии (антрациклины + таксаны), показавшее преимущество эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ [38, 39].

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ включают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс^®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сейчас фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) ER. В экспериментальных моделях фулвестрант не характеризуется свойствами частичного агониста эстрогенов, присущими тамоксифену. В доклинических исследованиях на модели человеческого РМЖ фулвестрант продемонстрировал больший потенциал, чем тамоксифен, в подавлении роста опухоли и оказался эффективным в подавлении роста опухолей, резистентных к тамоксифену. У постменопаузальных больных РМЖ предоперационное введение фулвестранта (50, 125 или 250 мг внутримышечно) за 14–21 день до операции вызывало дозозависимое сокращение экспрессии обоих рецепторов стероидных гормонов (ER и PR). Лечение тамоксифеном в стандартной дозе (20 мг ежедневно) вызывало увеличение экспрессии рецепторов PR, что подтверждает его частичную активность как агониста эстрогенов.

В мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях по оценке тамоксифена и фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве первой линии гормонотерапии распространенных и метастатических форм РМЖ не выявлено статистически значимых отличий в отношении времени до прогрессирования (6,8 и 8,3 месяца соответственно; р = 0,88) [40].

Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с таковой ингибиторов ароматазы представлена в таблице.

В ходе двух рандомизированных исследований сравнивали эффективность фулвестранта с таковой анастрозола у 851 больной с распространенным РМЖ после предшествующей эндокринотерапии. Эффективность фулвестранта 250 мг внутримышечно один раз в месяц была сопоставимой или чуть выше, чем у анастрозола, с приемлемым профилем побочных событий [25].

В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова продолжается исследование «Неоадъювантная эндокринотерапия фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ».

Частота общего объективного ответа на неоадъювантную эндокринотерапию составила 61,5% у получавших фулвестрант и 67,5% у принимавших ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан) (р = 0,5). Ни по одному из показателей клинического ответа на предоперационное лечение (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) не выявлено статистически значимых отличий между фулвестрантом и ингибиторами ароматазы.

Новым подходом к повышению эффективности является применение комбинированной эндокринотерапии. В экспериментах у животных выявлено замедление развития резистентности к ингибиторам ароматазы при добавлении фулвестранта по сравнению с лечением только ингибиторами ароматазы [41].

Конкуренция фулвестранта и циркулирующего эстрадиола за связывание с основной мишенью (рецепторами эстрогенов) облегчается ингибиторами ароматазы в пользу фулвестранта. При этом величина эффекта фулвестранта характеризуется дозозависимой кривой [42].

Начат ряд клинических испытаний фаз II–III применения комбинированной терапии «фулвестрант + анастрозол» в неоадъювантном лечении («Фулвестрант 0057») и при лечении метастатических форм РМЖ (клинические исследования FACT, SWOG-0226, SOFEA).

Не исключено, что фулвестрант станет более подходящим агентом для эффективной терапии РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб. Уже имеются результаты доклинических исследований воздействия фулвестранта и тамоксифена на опухоли, экспрессирующие HER2 [43]. Рост HER2-негативных опухолей заметно подавлялся как тамоксифеном, так и фулвестрантом.

Опухоли, сверхэкспрессирующие HER2, как правило, были резистентны к тамоксифену, но чувствительны к фулвестранту. Чувствительность к тамоксифену восстанавливалась при его комбинации с трастузумабом. Однако комбинация «фулвестрант + трастузумаб» характеризовалась более выраженным противоопухолевым эффектом.

Клинические наблюдения у больных распространенным РМЖ с высокой экспрессией HER2 свидетельствуют о том, что фулвестрант и в монотерапии (без трастузумаба) обеспечивает клиническое благополучие у 40% больных, получавших в первой и второй линиях другие виды лечения [44].

Успехи предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии, достигнутые за последние несколько лет, связаны прежде всего с появлением нового класса препаратов (ингибиторов ароматазы третьего поколения и Фазлодекса), пониманием патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования РМЖ и причин резистентности к отдельным видам эндокринотерапии. Дальнейший прогресс эндокринотерапии связан с новыми комбинациями лекарственных препаратов (например, Фазлодекс^® и ингибитор ароматазы), уточнением дозозависимых эффектов, добавлением к эндокринотерапии таргетных препаратов.

Резистентность к эндокринотерапии и способы ее преодоления

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6.

Разработка ингибиторов mTOR (эверолимус), избирательных ингибиторов СDK4 и 6 (палбоциклиб), успешно исследованных в фазе II клинических исследований, связана с преодолением резистентности к эндокринотерапии ER+ РМЖ.

В последние годы все более широкое признание получает представление о том, что в процессе опухолевой прогрессии при РМЖ особое значение имеет комплексное взаимодействие между рецепторами стероидных гормонов и рецепторами факторов роста. Считается, что это взаимодействие (cross-talk) является основной причиной развития резистентности РМЖ к эндокринотерапии. Поскольку среди рецепторов различных факторов роста для РМЖ наиболее важны рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в первую очередь HER2, повышенное внимание уделяется оценке эффективности совместного применения препаратов эндокринотерапии и ингибиторов рецептора EGFR [45–47].

В качестве одного из возможных механизмов развития резистентности к эндокринной терапии у ER+, НЕR2-позитивных клеток РМЖ считается адаптивное увеличение уровня HER2 в ответ на длительное эндокринное воздействие.

На модели клеток РМЖ с приобретенной резистентностью в результате длительного воздействия тамоксифеном показано, что применение двойного ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (лапатиниб) приводит к восстановлению чувствительности клеток к тамоксифену. Этот эффект связывают с реактивацией геномного механизма действия ER вследствие ингибирования взаимной активации ER и НЕR2 [48].

В одном из первых исследований эффективности сочетания препаратов эндокринотерапии и таргетной терапии, включившем 22 больных распространенным НЕR+ РМЖ, которые ранее получали тамоксифен, показано, что комбинация трастузумаба и летрозола достаточно эффективна. Объективный эффект отмечен у 4 (27%) больных. В двух случаях зарегистрирована полная ремиссия. Длительность ремиссий превышала один год, причем у двух больных она продолжалась более двух лет. Медиана времени до прогрессирования оказалась равной 31 неделе. При этом 43% больных прожили без прогрессирования более года [49]. Результаты этого исследования стимулировали проведение сравнительного исследования комбинации трастузумаба и ингибиторов ароматазы.

В мультицентровом клиническом исследовании TAnDEM показано, что комбинация трастузумаба и анастрозола у больных метастатическим РМЖ превосходит по непосредственной эффективности лечение одним анастрозолом. В этом рандомизированном исследовании фазы III участвовало 207 ранее не леченных больных с HER2+ опухолями. Пациентки получали либо анастрозол (1 мг/день), либо комбинацию анастрозола в той же дозе с трастузумабом по 2 мг/кг еженедельно. При оценке длительности периода до прогрессирования зарегистрировано статистически значимое повышение этого показателя при комбинированном лечении – с 3,8 до 5,6 месяца (р = 0,006). Объективный эффект также чаще отмечался при комбинированной терапии в 20,3 и 6,6% случаев соответственно. Однако общая выживаемость в группах статистически не различалась. Исследователи объясняют это тем, что 70% больных в группе анастрозола при прогрессировании начинали получать трастузумаб.

Наиболее значительным клиническим исследованием эффективности сочетания препаратов эндокринотерапиии и таргетного лечения пока остается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование EGF30008, в котором участвовало 212 клиник разных стран. В исследование включено 1286 ранее не леченных больных распространенным РМЖ. Больных рандомизировали на две группы – группу летрозола (2,5 мг/день) и лапатиниба (1500 мг/день) и группу летрозола + плацебо.

Среди больных, включенных в исследование, у 219 были HER+ опухоли. В этой группе объективный эффект при комбинированном лечении отмечался в 37,9% случаев, у больных, получавших летрозол, – в 14,8%. Клинический эффект зарегистрирован у 48,7 и 28,7% больных соответственно (р = 0,003). Медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,0 до 8,2 месяца (p = 0,019). В этой группе наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости больных, получавших комбинированное лечение, причем 41% пациенток были живы к моменту подведения итогов.

В группе больных с HER2-негативными опухолями результаты оказались не столь значительными, но существенными. При сравнении групп больных, равноценных по набору прогностически значимых факторов (общее состояние по ECOG-статусу, предшествующая адъювантная терапия тамоксифеном, распространенность и характер метастатического поражения), также отмечалось статистически значимое увеличение времени до прогрессирования у больных, получавших комбинированное лечение (р = 0,01). Однако непосредственная эффективность лечения в сравниваемых группах была одинаковой.

В другом исследовании показана возможность усиления эффективности летрозола при неоадъювантной терапии при сочетании с ингибитором mTOR. В рандомизированном исследовании фазы II 270 постменопаузальных больных с операбельным РМЖ в течение четырех месяцев до операции получали либо комбинацию летрозола (2,5 мг/день) и нового ингибитора mTOR препарата эверолимус (10 мг/день), либо летрозол и плацебо. Объективный эффект, регистрируемый по уменьшению размеров опухоли по данным пальпации, отмечен в 68,1% случаев при комбинированной терапии против 59,1% в группе монотерапии. При сравнении Ki-67 в биоптатах опухоли, полученных до лечения и на 15-й день терапии, установлено, что существенное уменьшение этого показателя значительно чаще регистрировалось при комбинированной терапии (57 и 30% соответственно). Побочные явления 3–4-й степени чаще развивались у больных, получавших летрозол и эверолимус (22,6 и 3,8% случаев) [50].

Утрата контроля клеточного цикла является характерной особенностью злокачественных новообразований. При многих их видах происходит гиперактивация CDK4 и 6, что влечет за собой потерю контроля над пролиферацией [51, 52]. CDK4 и 6 – ключевые регуляторы клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [53, 54].

CDK4 и 6, активность которых часто возрастает при РМЖ, экспрессирующем ER+, являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ РМЖ [55, 56].

Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4 и 6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1.

Палбоциклиб представляет собой экспериментальный препарат пероральной таргетной терапии, избирательно ингибирующий циклин-зависимые киназы CDK4 и 6, что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток [57].

PALOMA-1 (известно как исследование 1003 и TRIO-18) – исследование фазы II, посвященное оценке выживаемости без прогрессирования (PFS) у женщин в постменопаузе с ER+, HER2-распространенным РМЖ, получавших палбоциклиб (125 мг один раз в сутки в течение трех из четырех недель в виде повторных циклов) в комбинации с летрозолом по сравнению с монотерапией летрозолом (2,5 мг один раз в сутки по непрерывной схеме). В первой части исследования участвовали 66 пациенток с ER+, HER2-распространенным РМЖ. Во вторую часть дополнительно включили 99 пациенток, отобранных на основании наличия опухолевых биомаркеров: амплификации циклина D1 и/или утраты p16. Окончательные результаты исследования PALOMA-1 продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя PFS в группе комбинированной терапии (палбоциклиб + летрозол) как в первой, так и во второй части исследования. PFS включает период времени от рандомизации до момента установления прогрессирования заболевания либо смерти от любых причин.

Исследование PALOMA-1 проводилось в сотрудничестве с исследовательской программой Jonsson Cancer Center’s Revlon/UCLA Women’s Cancer Research Program, осуществляемой под руководством доктора Dennis Slamon. Многоцентровое исследование PALOMA-1 проводилось в 101 центре, расположенном в разных странах мира.

В исследовании PALOMA-1 была достигнута основная цель – статистически значимое увеличение продолжительности периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с монотерапией летрозолом у пациенток в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, экспрессирующим ER+, в отсутствие экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2-). У женщин, получавших комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом, медиана PFS составила 20,2 месяца. Это статистически значимое улучшение по сравнению с данным показателем у женщин, получавших монотерапию летрозолом, – 10,2 месяца (ОР 0,488; 95% ДИ 0,319–0,748; p = 0,0004). Эти данные были представлены на ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2014 г., проходившей в Сан-Диего.

Окончательные результаты оценки дополнительных целей исследования: длительности терапии и частоты клинической пользы – продемонстрировали превосходство комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом над монотерапией летрозолом. В соответствии с протоколом исследования PALOMA-1 была также выполнена начальная оценка общей выживаемости (OS), которая также являлась дополнительной целью исследования. Медиана OS в группе комбинированной терапии составила 37,5 месяца, а в группе пациенток, получавших монотерапию летрозолом, – 33,3 месяца. Различие между группами составило 4,2 месяца (ОР 0,813; 95% ДИ 0,492–1,345). Анализ последующего наблюдения OS будет выполнен после регистрации большего количества дополнительных событий.

Комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом в целом характеризовалась хорошей переносимостью. Профиль безопасности данной комбинации соответствовал ранее опубликованным данным. Наиболее частые нежелательные явления в группе комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом включали нейтропению (снижение количества нейтрофилов), лейкопению (снижение общего количества лейкоцитов), утомляемость и анемию. Нейтропения, наблюдавшаяся в группе комбинированной терапии, была некумулятивной и клинически контролируемой. Случаев фебрильной нейтропении не отмечалось ни в одной группе. Нейтропения представляет собой фармакодинамически обусловленный антипролиферативный побочный эффект палбоциклиба и означает ингибирование CDK4 и связанные с ним эффекты в отношении костного мозга.

В настоящее время начата регистрация палбоциклиба в США и Российской Федерации.

Заключение

Установлено, что применение тамоксифена до десяти лет у пациенток любого возраста с ER+ РМЖ и ингибиторов ароматазы в течение пяти лет после пятилетнего лечения тамоксифеном снижает угрозу рецидива заболевания и смертность от рака молочной железы. Пока нет прямых сравнительных исследований относительной эффективности этих двух долгосрочных видов адъювантной эндокринотерапии, как нет и прямых доказательств продолженной терапии ингибиторами ароматазы более пяти лет, хотя косвенные данные свидетельствуют о возможной пользе такого лечения.

Важной задачей является идентификация пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от долгосрочной (десять лет) эндокринотерапии.

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ подразумевают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс^®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию ER. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сегодня фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) рецепторов эстрогенов.

Подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс^®).

Новым подходом к повышению эффективности эндокринотерапии является применение комбинированной эндокринотерапии (например, фулвестрант + ингибитор ароматазы).

Возможно, фулвестрант станет наиболее подходящим агентом для эффективной терапии HER2-позитивного РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что молекулярный подход, включая платформы генной экспрессии, такие как ROR – PAM50, может добавить ценную прогностическую информацию к классическим клиническим параметрам при планировании системной терапии РМЖ.

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация СDK4 и 6.

Разработанные ингибиторы mTOR (эверолимус), избирательные ингибиторы СDK4 и 6 (палбоциклиб) успешно исследованы в фазе II клинических испытаний.

Гормонотерапия при раке молочных желез или антиэстрогенотерапия при раке груди.

Гормонозависимый рак

Гормонозависимый рак молочной железы — у которого на оболочках клеток (при ИГХ-анализе) обнаружили гормональные рецепторы  (к эстрогенам и/или прогестинам) — то есть выявлено, что женские половые гормоны стимулируют такие клетки к делению.

Назначение лекарств, которые предотвращают взаимодействие гормонов с клетками (за счёт конкурентного взаимодействия с рецепторами или нарушая синтез гормонов) — делает клетки такого рака неделящимися.

Гормонотерапия при раке

Гормонотерапия рака молочной железы (или антигормональная терапия) назначается химиотерапевтом на основании данных иммуногистохимического (ИГХ) исследования опухоли (наличие эстроеновых и/или прогестиновых рецепторов — ER и/или PR, Her2/Neu, Ki 67), и гистологического исследования (размер опухоли и признаки поражения лимфатических узлов метастазами).

Гормоночувствительность

Чувствительность опухоли к гормонам в анализе обозначается либо в баллах (от 0 до 10) или числом (от 0 до 300) или качественно: слабо, умеренно, сильно-чувствительная опухоль. Наличие у опухоли чувствительности к гормонам — хороший признак: есть ещё один способ на неё воздействовать (кроме химиотерапии). При такой опухоли гормональная терапия помогает сдерживать её рост. Выживаемость в группе пациентов с гормон-позитивной опухолью — выше, чем при гормон-негативной опухоли.

В теории, даже если до операции у Вас не были выявлены метастазы опухоли (в костях, лёгких и печени) — гарантировать этого на 100% невозможно. Там могли быть единичные опухолевые клетки, которые просто не видны при УЗИ, рентгенографии, ОСГ, КТ, МРТ, ПЭТ этих органов. Для того, чтобы они не развивались назначается гормонотерапия.

Подробнее о принципах лечения рака молочной железы смотрите ЗДЕСЬ (для специалистов)

Гормонотерапия при раке молочной железы

Зарубежные коллеги для назначения лечения применяют систему Adjuvantonline, тесты Oncotype DX и MammaPrint. В нашей стране использование данных тестов не оплачивается страховыми компаниями, а потому их выполнение может быть организовать только за счёт пациентов (стоимость аналогична той, как если бы Вы оплачивали её за рубежом). Смысл этих тестов в том, что в ряде случаев (когда по стандартам рутинно назначается химиотерапия и гормонотерапия) по результатам генетических тестов лечение может быть изменено за счёт отказа от химиотерапии только в пользу гормонотерапии или наоборот. Так бывает в 1/4 — 1/3 случаев. Подробнее о тестах Oncotype DX и MammaPrint Вы можете прочитать ЗДЕСЬ.

Результаты всех этих тестов позволяют в 1/3 — 1/4 случаев отказаться от традиционно запланированной гормонотерапии в пользу химиотерапии и наоборот.

ENDOPREDICT (ЭНДОПРЕДИКТ)

Недавно в Санкт-Петербурге появилась компания, предлагающая выполнение аналогичного, но более дешёвого аналога анализа Онкотайп-Д-Икс или Мамма-Принт: Genext. Принцип теста аналогичен. Анализы выполняются в Мюнхене. Стоимость — 140 т.р. Для анализа необходимо передать сотруднику компании парафиновый блок опухоли и заключить договор. Тел. 8(965)080-72-77, Андрей Вдовин.

Эстрогеновые рецепторы

Эстрогеновые рецепторы обозначаются ER.

На оболочках некоторых раковых клеток имеются специальные белки — рецепторы. Они могут соединяться с женскими половыми гормонами (циркулирующими в кровотоке эстрогенами). Такое соединение стимулирует опухолевые клетки к делению.

Рецепторы прогестерона

Прогестиновые рецепторы обозначаются PR. Они тоже находятся на оболочках клеток. С ними взаимодействует прогестерон, стимулируя клетки к делению.

Раковые опухоли, возникшие у женщин до наступления менопаузы, на своих оболочках чаще не имеют таких рецепторов (не чувствительны к гормонотерапии: ER-, PR- или 0 баллов), тогда как раковые клетки у женщин в постменопаузе — чаще их имеют (чувствительны к гормонотерапии, например: ER+,PR+ или 8 баллов, 280 или 300). Женские половые гормоны синтезируются не только яичниками женщины, но и надпочечниками, жировой тканью, иногда – самой опухолью. Поэтому женские половые гормоны присутствуют в организме женщины и после прекращения у неё менструальной функции.

Гормональная терапия при раке

Механизм работы препаратов для гормонотерапии при раке молочной железы (антиэстрогенотерапия) — следующий: 

Некоторые препараты для гормонотерапии (Тамоксифен, Торемифен, Флувестрант) соединяются с рецепторами на оболочках опухолевых клеток, опережая их аналогичное соединение с гормонами. Другие препараты (Летрозол, Фемара, Анастрозол, Экземестан, Гозерелин) нарушают синтез женских половых гормонов в организме женщины. В любом случае, не получая гормональную стимуляцию, опухолевая клетка доживает до своей старости и погибает без деления. Поэтому назначение препаратов для гормонотерапии — длительное, а регулярный их приём — обязателен.

Гозерелин

Тамоксифен доказал свою эффективность у женщин с сохранённой менструальной функцией. Другие препараты (ингибиторы ароматазы) — эффективны только при наступившей менопаузе (подтверждается не отсутствием месячных, а анализом крови на гормоны — тест на менопаузу). Если же менопауза не наступила, назначение других препаратов (кроме Тамоксифена) возможно только вместе с «выключением» яичников препаратом Гозерелин или их удалением.

Удаление яичников при раке молочной железы

Удаление яичников при раке молочной железы (аднексэктомия) оправдано при прогрессии онкологического заболевания (показания определяет химиотерапевт). При отсутствии прогрессии, как элемент гормонотерапии, аднексэктомию предлагают в странах, неспособных обеспечить своим гражданам надлежащий уровень современного лекарственного обеспечения: часто это бывает при невозможности предоставить пациенту Гозерелин (Золадекс) на весь курс лечения.

В случаях, когда у пациентки с раком молочной железы имеется сопутствующая гинекологическая патология (гиперплазия эндометрия, миома матки или патология яичников) — иногда, действительно, разумнее выполнить гинекологическую операцию или только аднексэктомию (по согласованию с гинекологом).

Когда начинать гормонотерапию

Гормонотерапию не проводят одновременно с химиотерапией. Дело в том, что и химиотерапия, и лучевая терапия воздействуют только на делящуюся опухолевую клетку, а гормонотерапия делает её неделящейся. Исходя из этого (для того, чтобы достичь максимальной эффективности химиотерапии и лучевой терапии) — гормонотерапию лучше начинать после завершения этих методов лечения.

Где купить препараты для гормонотерапии смотрите ЗДЕСЬ

Никто не собирается гормонотерапией делать из женщины мужчину. Борода и усы у Вас не вырастут, голос не изменится.

Как переносится гормонотерапия при раке

Гормонотерапия по сравнению с химиотерапией переносится совершенно иначе. Неприятные ощущения могут возникать в период адаптации в начале лечения (1 мес), но совсем не обязательно. При гормонотерапии нет проявлений токсичности (тошнота, рвота, кишечные расстройства). Она не требует контроля анализов крови.

Тамоксифен

За изобретение Тамоксифена была присуждена Нобелевская премия. Не стоит отказываться от его приёма, изучив инструкцию — просто этот препарат наиболее изучен.

При приёме Тамоксифена некоторые пациенты отмечали головокружение днём при его утреннем приёме. Однако, при переносе времени приёма на вечер — дневные головокружения исчезали.

Следующая проблема, иногда (а не всегда) сопутствующая приёму Тамоксифена — гиперплазия эндометрия и маточные кровотечения. Но эти кровотечения могут возникать и без Тамоксифена! В конце концов, даже 3 выскабливания при гиперплазии эндометрия и кровотечении, или даже удаление матки, но без отказа от приёма Тамоксифена — принесёт куда больше пользы в уменьшении риска возврата вашей болезни.

К сожалению, опухоль со временем может привыкнуть к назначенному Вам препарату для гормонотерапии и болезнь может вернуться. Если в арсенале у Вас будут ещё другие лекарства — вам назначат их. Если Вы уже всё попробовали — в резерве останется только химиотерапия. Не отказывайтесь самостоятельно от Тамоксифена. Оставьте это в компетенции Вашего врача.

Тамоксифен не желателен при имевших место тромбофлебитах. Если у Вас варикозная болезнь ног — рассмотрите лучше вариант операции (флебэктомия или склерозирование). В конце концов, если сегодня такую операцию Вы перенесёте, то не факт, что вы перенесёте её через несколько лет (а такая необходимость может возникнуть).

Тамоксифен противопоказан при глаукоме. Обязательно скажите своему врачу, если она у Вас есть.

При сопутствующей сердечной патологии частота и степень её усугубления на фоне приёма Тамоксифена была ниже, чем на фоне приёма ингибиторов ароматазы.

У пациенток, которых синтезируется Циклин Д1 — Тамоксифен не «работает».

Анализ на Циклин Д1 можно сдать в лаборатории, тел.8 (812) 439-95-28.

Торемифен

Принципиально — это аналог тамоксифена, но не таблетированный, а в инъекциях — то есть, его невозможно «забыть» принять; он «работает», когда синтезируется Циклин Д1. 

Ингибиторы ароматазы

При Her2/neu позитивных (Her2/neu3+) и гормонопозитивных (ER+ и PR+) опухолях Тамоксифен не показал должной эффективности, по сравнению с ингибиторами ароматазы.

Анастрозол иногда провоцирует обострения ревматоидного артрита. Смена его на Фемару (Летрозол) нивелирует этот побочный эффект. Анастрозол и Фемара провоцируют остеопороз и требуют параллельного назначения препаратов кальция и витамина Д (например, КальцийД3 компании Никомед), равно как и ежегодной контрольной остеосцинтиграфии.

Аналог Летрозола — Лорета (2.5 мг/1 раз в сутки), испанского производства, но гораздо дешевле.

Прогнозы при раке молочной железы СМОТРИТЕ ЗДЕСЬ

Гормонотерапия рака молочной железы (груди) при неудалённой опухоли

Иногда гормонотерапия назначается в неоадьювантном режиме при неудалённой опухоли. На фоне такого лечения положительная динамика — уменьшение опухоли — не должна обольщать пациента в пользу отказа от операции. Эффект гормонотерапии может быть нестойким, и сегодняшние оптимальные условия для операции — завтра могут быть упущены: опухоль может адаптироваться и начать расти на фоне приёма препаратов, а усугубившаяся сопутствующая патология (например — сердца) — уже не позволит выполнить операцию.

Проблемы, с которыми может столкнуться пациент при гормонотерапии рака молочной железы (груди)

Назначение гормонотерапии — не самая простая задача. Главное — не назначайте её себе сами и не выбирайте сами себе препараты. Грамотный химиотерапевт всё равно разбирается в этом лучше чем Вы. Вы должны просто информировать его о всех своих сопутствующих проблемах и довериться его решению.

Для проведения гормонотерапии есть оригинальные препараты и дженерики. Стоимость оригинальных препаратов не всегда неподъёмна. Информация об аптеках, легально продающих препараты для гормонотерапии находится ЗДЕСЬ.

Я был свидетелем фактов, когда в одном онкологическом учреждении Санкт-Петербурга назначение гормонотерапии и перевод пациентов с одного препарата на другой (это называется смена линии гормонотерапии) определялось не медицинскими показаниями (прогрессия заболевания на фоне лечения), а истечением срока годности лекарств, купленных руководителем учреждения без учёта потребности в них (вероятно, мотивированного на покупку другими причинами). Иными словами — пациентам давали только те препараты (бесплатно, по полису ОМС), у которых выходит срок годности (нарушая онкологические правила назначения гормонотерапии). В этом же учреждении (когда руководитель не обеспечил закупку препаратов в должном количестве и когда лекарства для гормонотерапии закончились уже в ноябре) — пациентам в декабре (при выявленных метастазах в кости) не назначали лечение, а рекомендовали пройти дополнительные контрольные обследования через 3 месяца (когда препараты уже появятся по закупкам нового года).

Мы стараемся обеспечить всем нашим пациентам консультацию грамотного химиотерапевта, мотивированного при назначении гормонотерапии только потребностями пациента, а не другими причинами.

Дополнительно о гормонотерапии Вы можете прочитать ЗДЕСЬ.

Если информация нашего сайта была Вам полезна — пожалуйста, оставьте свои отзывы о нём и рекомендации в интернете для других пациентов.

Специалисты Университетского Маммологического Центра регулярно повышают свой профессиональный уровень, посещают отечественные и зарубежные конференции, чтобы быть в курсе всех современных тенденций в онкологии и пластической хирургии.

Автор: Чиж Игорь Александрович
заведующий, кмн, онколог высшей квалификационной категории,
хирург высшей квалификационной категории, пластический хирург

Запишитесь на консультацию по телефону: 8 (812) 939-18-00 или через форму на сайте

«Тамоксифен» или «Анастрозол» — сравнение и что лучше

Каждой восьмой женщине ставят диагноз: рак молочной железы. Один случай на сто, когда заболевание затрагивает мужчин. При своевременной диагностике, комплексном лечении онкология груди поддается лечению.

Среди терапевтических средств применяются антагонисты гормонов: Тамоксифен и Анастрозол. Пациентов интересует какой из них лучше и можно ли заменить один другим.

Тамоксифен

Препарат берет своё начало в Индии/Кипр. Форма производства — круглые, плоские таблетки с фаской. Не имеют оболочки. Цвет различается от белого к желтому. В блистере по 10 таблеток.

Активное вещество препарата — тамоксифен. Таблетки отличаются содержанием данного вещества: 40 мг, 30 мг, 20 мг, 10 мг. Дополняется лактозой, картофельным крахмалом.

Лекарственное средство относится к нестероидам. Оказывает антиэстрогенное действие. Замедляет прогрессирование опухолевых образований.

Всасывание препарата происходит на уровне ЖКТ. Распределяется в течении 4-7 часов. Терапевтический результат достигается через 4-6 недель. Метаболизм осуществляется печенью. Выводится с желчью, мочой.

Совместное применение с эстрогенными стероидами, входящими в гормональные препараты, снижает эффективность обоих. Действие антикоагулянтов кумаринового ряда усиливается от параллельно применения с Тамоксифеном.

Сочетание с цитотоксическими веществами вызывает тромбоэмболические реакции. Бромокриптин повышает концентрацию тамоксифена в крови.

Лекарственный продукт вызывает достаточно много побочных реакций:

• Эндокринная система: приливы, нарушение МЦ, вагинальный зуд, выделения, кровотечения, изменение эндометрия, образование полипов. Пролиферативные изменения провоцируют возникновение эндометриоза, рак эндометрия (редко). Прекращение менструаций, кистозная отечность яичников (пременопауза). Импотенция, либидо (мужчины).
• Система кроветворения: тромбоцитопения/ лейкопения (возможно). Панцитопения/нейтропения (редко).
• Органы зрения: ретинопатия, понижение остроты зрения, помутнение прозрачной наружной оболочки глаза. Опасность развития катаракты/ретинопатии.
• ЖКТ и пищеварение: тошнота (возможно), рвота, анорексия (редко), нарушение стула, ощущение вкуса, инфильтрация печени (жировая), гепатит, панкреатит, холестаз.
• Кожные покровы: увеличение интенсивности роста волос, высыпания.
• Сосудистая система: образование тромбозов, эмболии легочной артерии (редко).

Случаев передозировки препаратом неотмечено.

Анастрозол

Препарат берет свое начало в Республике Молдова. Форма производства — квадратные, плоские, с круглыми краями таблетки. Имеется насечка и гравировка «ВР»и «1». Цвет жёлтый с мраморным оттенком. Блистер по 20 таблеток. Упаковка с 3 блистерами. Существуют и другие производители препарата.

Действующее вещество препарата — анастрозол. В каждой таблетке по 1 мг вещества. Среди вспомогательных — лактоза, краситель желтый и другие химические продукты.

Анастрозол относится к группе антогонистов гормонов, ингибиторам ферментов. Оказывает мощное, высокоизберательное нестероидное ингибирование ароматазы. Терапевтический эффект осуществляется за счет снижения уровня эстрадиола у пациентов с диагнозом рака молочной железы.

Препарат всасывается быстро, на протяжении 2 часов, при условии, что лекарство принято на тощак. Выводится на протяжении 50 часов с мочой.

Не назначают совместно с Тамоксифеном, так как он ослабляет терапевтическое действие Анастрозола. Не совместим с эстрогенами.

Во время лечения есть вероятность побочных эффектов:

1. Половая система: сухость во влагалище.
2. ЖКТ: диарея, тошнота.
3. ССС: приливы (часто).
4. ЦНС: астения, головная боль, сонливость (редко).
5. ОДА: туннельный синдром запястья, артралгия. Риск развития остеопороза, ломкость костей.
6. Кожные покровы: ломкость, истончение волос, высыпания.

Случаи передозировки ограничены.

Что общего между препаратами

Один и другой принадлежат к одной фармакологической группе. Направлены на лечение рака молочной железы. Имеют ряд противопоказаний и вызывают побочные реакции. Не применяются в лечении беременных, кормящих, детей.

В чем отличие?

Разные страны производители, от этого зависит стоимость препаратов. Совершенно разное главное действующее вещество. Поэтому и направленность лечения немного отличается.

Тамоксифен считается более сильным препаратом и оказывает более широкий терапевтический эффект. Пациентами могут быть молодые женщины, мужчины. Препарат помогает при метастазах в лимфоузлах и других органах.

Пациентками Анастрозола становятся женщины в постменопаузе и на ранних стадиях рака. Больным в пременопаузе его не назначают.

Для кого и в какой ситуации подойдет каждый из них

Тамоксифен показан в комплексном лечении для усиления иммунного ответа у пациенток с раком молочной железы, который затронул лимфатические узлы. Показан при раке молочной железы с метастазами (мужчины, женщины).

Не подойдет больным с индивидуальной непереносимостью, тромбоцитопенией, гиперкальциемией, лейкопенией (тяжелая форма). Не назначают в период лактации, при беременности.

Под наблюдением врача препарат назначается пациентам с:

1. Почечной недостаточностью.
2. Сахарным диабетом.
3. Тромбоэмболические нарушениями.
4. Патологиями в офтальмологии.

Женщинам с ненатупившей менопаузой необходимо подобрать не пероральные контрацептивы, так как последние неэффективны при совместном применении с Тамоксифеном.

При терапии препаратом необходимо держать под контролем содержание кальция, тромбоцитов в крови.

Анастрозол назначают при распространенном раке молочной железы (постменопауза). Исключение — естрогеннегативный рак. Показан при инвазионным естрогенпозитивном раке МЖ (ранняя стадия) в момент постменопауза.

Не назначают женщинам в пременопаузе, беременным, кормящим. Не показан при наличии почечной, печеночной недостаточности (тяжелая форма), гиперчувствительности к веществам в составе, детям.

Препарат понижает уровень эстрогена, из-за этого понижается минеральная плотность костей. На это должны обратить внимание женщины в анамнезе с остеопорозом. Препараты не предназначены для самолечения.

Лечение рака молочной железы гормонотерапией

Существует несколько методов гормонотерапии, которые отличаются друг от друга. Эти методы часто применяются при раке молочной железы после оперативного вмешательства и лучевой терапии, чтобы уменьшить риск повторного появления рака. Гормонотерапия обычно используется после химиотерапии. Гормонотерапия эффективна только в случаях, если на поверхности злокачественных клеток находятся рецепторы эстрогенов и протестерона. В этом случае говорят о повышенном содержании эстрогена(ER+)  и протестерона (PR+).

• Методы лечения гормонотерапией
• Тамоксифен
• Ингбиторы фермента ароматазы
• Золадекс (Гозерелин)
• Овариоэктомия (удаление яичников)

Методы лечения гормонотерапией
При выборе метода лечения рака молочной железы учитывают следующие факторы:
— стадия и степень заболевания
— использование других методов лечения
— наличие в раковых клетках белка HER-2
Наиболее широко при гормональной терапии используется препарат Тамоксифен. Было доказано, что он уменьшает риск повторного возникновения заболевания. Недавно была разработана новая группа препаратов, блокирующих активность фермента ароматазы. Как показали результаты исследования, у женщин, принимавших эти препараты вместо тамоксифена, либо после лечения тамоксифеном, риск повторного возникновения заболевания уменьшался. 

Ваш лечащий врач определит наилучший для вас метод лечения гормонотерапией на основе медицинских показаний. Можно порекомендовать следующие методы лечения:
— тамоксифен в течение 5 лет
— ингибитор фермента ароматазы в течение нескольких лет
— тамоксифен в течение 2-3 лет, затем ингибитор фермента ароматазы в течение нескольких лет
— тамоксифен в течение 5 лет, затем ингибитор фермента ароматазы в течение нескольких лет

Тамоксифен
Тамоксифен – препарат из группы антиэстрогенов. Обладает способностью предупреждать присоединение эстрогенов к раковым клеткам молочной железы и их дальнейший рост. Препарат назначается женщинам, у которых ещё не наступила менопауза, но может быть также показан женщинам в период менопаузы. Тамоксифен обычно назначается женщинам в период до начала менопаузы и женщинам с раком молочной железы на очень ранней стадии.
Одно из торговых названий препарата с действующим веществом Тамоксифен – Нолвадекс. Препарат выпускается в форме таблеток.
Побочное действие:
— покраснение и усиленное потоотделение
— увеличение веса (что может быть также следствием наступления менопаузы)
— сухость во влагалище или чрезмерные влагалищные выделения
Эти побочные действия незначительны и со временем могут пройти. Некоторым женщинам побочные действия доставляют неприятности. В этом случае обратитесь к лечащему врачу и посоветуйтесь с ним, какие меры можно предпринять. Вы найдете полезную информацию в нашем разделе «Рак молочной железы и симптомы менопаузы».
У женщин после наступления менопаузы использование Тамоксифен может незначительно повысить риск возникновения рака матки, кровяных сгустков и инсультов. Хотя это звучит угрожающе, подобные побочные действия наблюдаются в редких случаях и, как правило, поддаются лечению и излечиваются полностью. Положительный эффект от применения препарата Тамоксифен, заключающийся в уменьшении риска повторного возникновения рака молочной железы, значительно превышает побочные действия в большинстве случаев.

Ингибиторы ароматазы 
Ингибиторы ароматазы блокируют выработку эстрогенов в тканях организма, сокращая общее содержание эстрогенов в организме. Ингибиторы ароматазы назначаются только женщинам после наступления менопаузы. Наиболее часто применяются анастразол (аримидекс), летрозол (фемара) и экземестан (аромазин).
Для многих женщин в период постменопаузы применение ингибитора ароматазы в комплексном лечении рака молочной железы гормонотерапией оказывает положительный эффект.
Ингибиторы ароматазы, как и другие лекарства, имеет побочное действие. У многих женщин прием препарата не вызывает никаких реакций, у других он может иметь незначительные побочные действия. В отличие от тамоксифен, препарат не повышает риск возникновения сгустков крови и инсультов. Так как ингибиторы ароматазы стали назначать сравнительно недавно, побочные эффекты до сих пор выявлены не были. Однако, согласно некоторым женщинам, препарат вызывает:
— покраснения
— ощущение тошноты
— боль в суставах
— сухость во влагалище
Прием ингибиторов ароматазы в течение длительного периода может привести к хрупкости костей. Ваш лечащий врач должен проводить регулярные обследования костной ткани, и в случае необходимости, рекомендовать вам прием лекарств под названием биофосфонаты для предотвращения хрупкости костей. Можно порекомендовать прием кальция и витамина D. Эти препараты можно приобрести в аптеке. Если у вас остеопороз (потеря костной массы) прием ингибиторов ароматазы вам не подходит. Советуем проконсультироваться в этом случае с врачом.

Золадекс (Гозерелин)
Золадекс – препарат, который подавляет выделения гипофизом ЛГ, является аналогом природного ЛГРГ. Препарат подавляет выработку гормонов, стимулирующих выработку эстрогенов. В итоге препарат уменьшает содержание эстрогенов в организме женщины в период предменопаузы. Однако как только лечение прекращается, препарат начинает действовать с точностью наоборот.
К другим методам сокращения числа эстрогенов в организме относятся удаление яичников (см. Овариоэктомия) и облучение яичников. Ваш лечащий врач должен проинформировать вас обо всех трех видах лечения.
Так как Золадекс вызывает временное состояние менопаузы, его побочные действия схожи с симптомами менопаузы. К ним относятся покраснения, усиленное потоотделение, снижение полового влечения, головные боли, частые смены настроения. Препарат вводится каждый месяц внутримышечно в нижней части брюшной полости.

Овариоэктомия
Овариоэктомия – прекращение выработки яичниками эстрогена после:
— удаление яичников хирургическим способом
— облучения яичников
К сожалению, овариоэктомия вызывает раннее наступление менопаузы, что может стать трагичным событием, особенно в жизни женщины, которая надеялась иметь детей или создать семью. Кроме того, овариоэктомия имеет побочные действия менопаузы, такие как покраснения, сухость кожи, сухость во влагалище, резкая смена настроения. Однако эти симптомы легко поддаются лечению. 

Ингибиторы ароматазы на ранних стадиях рака молочной железы
Здесь представлена информация о приеме ингибиторов ароматазы в качестве лечения рака молочной железы на ранней стадии. Рекомендуется ознакомиться с общей информацией о раке молочной железы.
— ингибиторы ароматазы
— ингибиторы ароматазы и рак молочной железы поздней стадии
— ингибиторы ароматазы и рак молочной железы на ранней стадии
— анастрозол (аримидекс)
— экземестан (аромасин)
— летрозол (фемара)
— характер приема ингибиторов ароматазы
— возможные побочные действия
— какой метод лечения гормонотерапией выбрать
— что нужно помнить об ингибиторах ароматазы
— ссылки

Ингибиторы ароматазы
Ингибиторы ароматазы представляют собой один из методов лечения гормональной терапией, который действует несколько иначе, чем тамоксифен. Чтобы понять, каким образом действуют препараты этой группы, необходимо знать, как вырабатываются эстрогены.
У женщин в предменопаузе эстрогены вырабатываются, главным образом, в яичниках. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются во время процесса, называемого ароматизацией. Это процесс превращения половых гормонов (андрогенов), вырабатываемых в надпочечниках, в эстрогены, процесс, который происходит в жировой клетчатке организма. Этот процесс происходит благодаря ферменту ароматаза.
Ингибиторы ароматазы подавляют процесс ароматизации, сокращая число эстрогенов в организме. Это означает, что рецепторы гормонов менее подвержены деятельности эстрогенов, и в раковые клетки поступает меньше сигналов, стимулирующих их деление. На сегодняшний день ингибиторы ароматазы показаны только при лечении женщин в период постменопаузы, хотя проводятся исследования о целесообразности приема этих препаратов женщинами в период предменопаузы, которые ранее принимали такие препараты, как Золадекс. Ваш лечащий врач может проконсультировать вас в случае необходимости.
Выделяют три вида ингибиторов ароматазы:
— анастрозол
— экземестан
— летрозол

Ингибиторы ароматазы и рак молочной железы поздней стадии
Ингибиторы ароматазы назначались при раке молочной железы поздней стадии (вторичной или при метастазах) с середины 1990ых гг., и их применений признано эффективным. Здесь представлена информация о применении ингибиторов ароматазы при раке ранней стадии. 
 
Ингибиторы ароматазы и рак молочной железы на ранней стадии
Было проведено несколько исследований на эффективность приема ингибиторов ароматазы по сравнению с тамоксифеном, применяемом на ранней стадии рака молочной железы. Результаты исследований оправдали ожидания, и теперь при лечении рака молочной железы на ранней стадии у женщин в период постменопаузы успешно применяют три вида ингибиторов ароматазы.

Анастразол (Аримидекс®)
В ходе исследования, называемого АТАС был сравнен пятилетний курс тамоксифена с пятилетним курсом Аримидекса у женщин после менопаузы с ранним раком груди. С женщинами, принявшими участие в этом исследованиями, применялась радиотерапия и хирургическое вмешательство. Результаты показали, что вероятность рецидива рака груди у женщин, принимающих Аримидекс, меньше, чем у принимающих тамоксифен. Результаты также показали, что у женщин, принимающих Аримидекс, было меньше побочных эффектов, чем у принимающих тамоксифен.
Некоторые исследования затрагивали результаты перехода на курс Аримидекса после двух-, трехлетнего курса тамоксифена. Недавнее рассмотрение результатов трех главных исследований показало, что у женщин, перешедших на Аримидекс, шанс рецидива рака меньше, а шансы выжить – больше. Авторы исследования предполагают, что врачи должны рассмотреть возможность перехода женщин после менопаузы на анастрозол после двух- или трехлетнего курса тамоксифена.
Аримидекс обычно не вызывает побочных эффектов, однако долгосрочной проблемой является возможное утончение костных тканей (остеопороз). По этой причине женщинам рекомендуется регулярно делать рентгеновские снимки, чтобы проверить плотность костей – ваш врач скажет вам, если это будет необходимо. Важно, чтобы женщины, принимающие данный препарат, убедились, что в их пище содержится достаточно кальция и витамина D.

Экземестан (Аромазин®) 
Объектом международного исследования Экземестана стали женщины, которых лечили медицинским препаратом тамоксифен на ранних стадиях рака молочной железы в течение двух лет. Целью исследования было выявить, будет ли лечение более эффективным, если после 2-3 лет приёма тамоксифена начать принимать Аромазин, или, наоборот, эффективнее будет продолжать лечение тамоксифеном в течение 5 лет.
Результаты исследования показали, что при переходе на Аромазин после двух-трёх лет лечения тамоксифеном  не только уменьшается риск повторного возникновения раковых опухолей, но и понижается смертность пациенток в тех случаях, когда реакция их раковой опухоли на гормональные препараты оказывалась положительной. Несмотря на то, что данные результаты представляют большой интерес, не следует думать, что все женщины, принимающие в данный момент тамоксифен должны после двух-трёх лет данного лечения перейти на Аромазин. Необходимы дальнейшие исследования препарата и, кроме того, он обладает рядом побочных эффектов.

Летрозол (Фемара®)
В 2003 году были опубликованы предварительные результаты клинического исследования. Постменопаузальные пациентки, завершившие пятилетний курс лечения тамоксифеном от рака молочной железы на ранних стадиях, затем переходили на лечение препаратом Фемара (продолжительностью до пяти лет) или пассивными препаратами (плацебо). Результаты исследования показали, что у пациенток, лечившихся препаратом Фемара, повторные раковые опухоли появлялись реже. Число новых случаев рака молочной железы также уменьшилось.
Испытания были остановлены в связи с выявлением значительного благоприятного эффекта. Всем женщинам, принимавшим пассивные препараты, было предложено перейти на лечение Фемарой (но не все согласились это сделать). В 2006 году был опубликован дальнейший анализ результатов исследования. Он показал, что вероятность повторного появления рака молочной железы у женщин, перешедших с плацебо на лекарство Фемара, была немногим меньше, чем у тех, кто продолжал пользоваться пассивными препаратами. 
Фемару так же можно принимать на ранних стадиях рака молочной железы, чтобы уменьшить раковую опухоль перед операцией. 

Как принимать ингибиторы ароматазы?
 Аримидекс, Аромазин и Фемару принимают в виде таблеток. Идеальной можно считать ситуацию, когда их принимают каждый день примерно в одно и то же время.

Anastrozol kak perspektiva ad\»yuvantnogo lecheniya raka molochnoy zhelezy u bol’nykh v menopauze | Gorbunova

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используехмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы.В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью использования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используе-хмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Механизмом действия анастрозола, как и других ингибиторов ароматазной активности, является блокировка эстрогенозависи-мого роста и деления клеток путем избирательного торможения активности цитохром P-450-зависимого фермента ароматазы. Ароматаза ответственна за превращение андрогенов в эстрогены — основной путь получения эндогенных эстрогенов в постмено-паузальном периоде. Анастрозол вызывает выраженное угнетение ароматазной активности, ведущее к максимальному снижению уровней эстрогенов как в периферической циркуляции, так и в опухоли [1,2]. Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов в менопаузе, теоретически предопределило возможное преимущество этого класса соединений над «золотым» стандартом гормо- нотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. В связи с этим изучение новых ингибиторов ароматазы проводилось в сравнении с тамоксифеном. Возникал вопрос и о перспективе сочетанной гормонотерапии по аналогии с «максимальной андрогенной блокадой» — комбинированной гормонотерапией, применяемой, например, при лечении рака предстательной железы. Дальнейшие исследования позволили ответить на эти вопросы. Сравнительные исследования с тамоксифеном новых ингибиторов ароматазы в качестве 1-й линии лечения распространенного РМЖ у женщин в менопаузе не выявили преимуществ фор-местана [3] и фадрозола [4, 5], однако показали преимущество ле-трозола (фемары) [6], что позволило выдвинуть последний в качестве средства 1-й линии терапии. Анастрозол первоначально был использован в качестве 2-й линии лечения в случае резистентности к тамоксифену. Оказалось, что у этой группы больных препарат в дозе 1 мг в сутки значительно улучшает общую выживаемость при лучшем токсическом профиле по сравнению с мегестрол ацетатом в дозе 160 мг в сутки [7]. Мы также имеем небольшой опыт применения аримидекса в качестве гормонотерапии 2-й линии у женщин в менопаузе у 31 больной с оценкой 28 из них. Объективный эффект (ОЭ) был достигнут у 6 (21,4%) больных. Контроль роста опухоли (ОЭ + стабилизация процесса >6 мес) отмечен у 12 (42,86%) больных. Медиана времени до прогресси-рования у этих больных составила 10,25 мес; у больных с про-грессированием или стабилизацией <6 мес — 2,8 мес; медиана выживаемости — 19,7 мес, т.е. лучше, чем в группе не ответивших на лечение — 15,3 мес. Дальнейшие международные исследования анастрозола были направлены на сравнение его с тамоксифеном в 1-й линии гор- монотерапии. Во 2 больших рандомизированных многоцентровых исследованиях сравнивали эффективность и переносимость анастрозола и тамоксифена. Одно из них было проведено в США и Канаде (Североамериканское исследование), другое — в странах Европы, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и Южной Африке (Tamoxifen vs Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability [TARGET] Trial). В первом из них североамериканском исследовании [8] при изучении у 353 больных РМЖ в постменопаузе анастрозол по 1 мг per os в день оказался столь же эффективным, как и тамокси-фен по 20 мг per os в день — 21 и 17% соответственно. Другие показатели оказались лучше у анастрозола: его клиническая значимость (сумма процентов полной ремиссии — ПР и частичной ремиссии — ЧР + стабилизации >6 мес) составила 59%, с аналогичный показатель тамоксифена — 46% (р=0,0098). Медиана времени анастрозол, и 5,6 мес в группе с тамоксифеном (р=0,005). Оба вида лечения больные переносили хорошо, однако тромбоэмболи-ческие осложнения и вагинальные кровотечения были менее частыми в группе с анастрозолом (4,1 и 8,2% — тромбоэмболичес-кие осложнения; 1,2 и 3,8% — влагалищные кровотечения соответственно). На основании анализа полученных результатов авторы делают вывод о показании применения анастрозола в качестве 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ у женщин в менопаузе. Второе Европейское исследование — TARGET — продемонстрировало при исследовании у 668 пациенток по всем показателям одинаковую эффективность анастрозола и тамоксифена [9]. Время до прогрессирования было одинаковым — 8,2 мес в группе с анастрозолом и 8,3 мес — с тамоксифеном; объективный эффект составил 32,9 и 32,6% соответственно; клиническая значимость -56,2 и 55,5% соответственно. Тромбоэмболические осложнения и вагинальные кровотечения возникали реже у больных, получавших анастрозол (4,8 и 7,3,1,2 и 2,4% соответственно). Авторы также рекомендуют анастрозол в качестве 1-й линии гормонотерапии. Подобный же вывод был сделан в результате суммарного анализа обоих исследований несколькими авторами. Комбинированный анализ включал 1021 больных в менопаузе (средний возраст 67 лет с положительным рецепторным статусом или неизвестными рецепторами. При среднем времени наблюдения 18,2 мес медиана времени до прогрессирования в группе анастрозола была 8,5 мес, в группе тамоксифена — 7 мес (ожидаемое отношение рисков тамоксифена относительно анастрозола 1,13; низший 95% доверительный интервал — ДИ — 1,00). Анализ подгрупп больных показал лучшее время до прогрессирования в подгруппе с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительными опухолями, которая составила 60% от всех больных; медиана времени до прогрессирования у больных, получавших анастрозол, составила 10,7 мес, в группе получавших тамок-сифен — 6,4 мес (£=0,022). Клиническая значимость (ПР + ЧР + стабилизация >6 мес) составила 57,1% для анастрозола и 52,0% для тамоксифена; объективный эффект достигнут у 29,0 и у 27,1 % больных соответственно. Переносимость в той и другой группе была удовлетворительной, однако в группе анастрозола зарегистрирован меньший процент венозных тромбоэмболических нарушений (р=0,043) и меньшее число вагинальных кровотечений. Аналогичное рандомизированное исследование было проведено в Испании [10], где анастрозол в сравнении с тамоксифеном изучен у 238 больных распространенным гормонозависимым РМЖ, находящихся в менопаузе. Из них 121 больная получала анастрозол по 1 мг per os в день, 117 больных — тамоксифен по 40 мг per os в день. Объективный эффект составил 34% в группе анастрозола и 27% в группе тамоксифена. Медиана времени до прогрессирования была значительно больше в группе получавших анастрозол — 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес для тамоксифена, с большим риском прогрессирования болезни в последней группе, по данным анализа отношения рисков (ОР=0,77; 95% ДИ=0,5б-0,91, р<0,05). Умерли 61% больных в группе анастрозола и 92% больных в группе тамоксифена, что также свидетельствует о лучших результатах лечения в группе анастрозола (ОР=0,63; 95% ДИ = 0,51-0,89,р< 0,05). Авторы предлагают анастрозол в качестве альтернативы тамоксифена как 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ для больных в постменопаузе. Наряду с продолжающимися в литературе дискуссиями по результатам этих исследований, в 1996 г. было начато новое исследование для выяснения значения анастрозола при ранних стадиях РМЖ. С этой целью организовано большое рандомизированное двойное-слепое многоцентровое исследование, сравнивающее анастрозол, тамоксифен и комбинацию анастрозола с тамоксифеном в качестве адъювантного лечения ранних стадий РМЖ у Н О ВО Е В ХИ М И О Т Е РАП И И Табл. 1. Число рецидивов и новых опухолей в изучаемых группах больных Проявления Первое Анастрозол (п=3125) 317 Тамоксифен (п=3116) 379 Анастрозол + Тамоксифен (п=3125) 383 Локорегионарный рецидив 67 83 81 Отдаленные метастазы 156 181 202 Контралатеральный рак(инвазивный) 9 30 23 Контралатеральный рак (внутрипротоковый) 5 3 5 Смерть от РМЖ 2 1 2 Смерть от других причин 78 81 70 Таблица 2.]р=0.0054 □ А+ Рак контралатеральной молочной железы Ю.42 ———————————————— Т 1.02 0.0068 0.2 □ 0.94 000…864 Отношение рисков/отношение шансов А — анастрозол, T — тамоксифен. zole, Tamoxifen Alone or in Combination (АТАС). Предварительные результаты этого исследования были представлены в 2001 г. в Сан-Антонио на симпозиуме по лечению РМЖ [11] и проанализированы M.Fischer и J.O’Shaughnessy [10]. В исследование были включены больные 1-Й стадией РМЖ в ции на 3 группы адъювантного лечения: анастрозол 1 мг в ден] per os + плацебо; тамоксифен 20 мг в день per os + плацебо; анастрозол 1 мг + тамоксифен 20 мг в день. Рандомизация могла осуществляться и в период продолжения лучевой терапии. Основными задачами исследования являлись оценка безрецидивной выживаемости и переносимости лечения. Другими целями были анализ частоты рецидивов и возникновения рака в контралатеральной молочной железе и анализ подгруппы больных, имеющих эстроген-рецептор-положительные опухоли (ER+). В общей сложности в исследование было включено 9366 больных, получавших лечение в 381 центре в 21 стране. Средний возраст больных составил 61 год, средняя масса тела — 71 кг и большинство (84%) больных имели опухоли ER(+). Приблизительнс половина всех больных подверглись мастэктомии в качестве первоначального вида лечения. Первичные опухоли были размером 2 см и меньше (Т1) — у 2/3 больных и 2-5 см в диаметре (ТЗ) — у 1/3 больных. Более чем 95% больных произведена подмышечная лимфаденэктомия; 62% больных получили локальную лучевую терапию; 1/5 больных проведена адъювантная химиотерапия. Адъювантная гормонотерапия продолжалась в течение 5 лет общей сложности 1079 больных с рецидивом или новым поражением второй молочной железы, возникшими за этот период наблюдения, были включены в анализ. Эти данные представлены в табл. 1. Результаты показывают, что в группе с анастрозолом уменьшается риск появления рецидива заболевания, а также возникновения рака в контралатеральной молочной железе. В группе анаст-розола 317 из 3125 больных имели рецидив болезни по сравнению с 379 из ЗПб больных в группе тамоксифена (р=0,0129, ОР=0,83, 95,2% ДИ=0,71-0,96). Это означает 17% уменьшение риска рецидива РМЖ в группе анастрозола. В группе женщин с опухолями ЕИ(+)уменьшение риска развития рецидива составило 22% (р=0,0054; ОР=0,78, 95,2%; ДИ=0,65-0,93). В то же время анас-трозол уменьшает риск развития рака в контралатеральной молочной железы в 2 раза по сравнению с тамоксифеном (рис. 1). Комбинация анастрозола с тамоксифеном оказалась хуже по сравнению с применением одного анастрозола. Таким образом, сравнительные результаты продемонстрировали лучшие показатели для больных, получавших анастрозол (рис. 2). Сравнение переносимости лечения продемонстрировало лучшую переносимость в группе пациенток, получавших анастрозол. У этой группы наблюдали уменьшение процента вагинальных кровотечений, приливов, увеличения массы тела, ишемичес-ких цереброваскулярных нарушений, тромбоэмболических осложнений, тромбозов глубоких вен и случаев возникновения рака эндометрия. В группе с тамоксифеном отмечено снижение мышечно-скелетных осложнений и переломов (рис. 3). Анализ процентного соотношения больных, имевших различные побочные реакции, показал относительно хорошую перено- симость лечения в обеих сравниваемых группах больных. Наиболее частыми осложнениями являлись приливы (около 1 /3 боль- ных), мышечные расстройства, астения, изменение настроения, тошнота и рвота, увеличение массы тела (табл. 2). При оценке переносимости лечения нежелательные побочные явления, связанные с лечением, отмечены у 56,1% в группе полу- чавших анастрозол и у 63,4% больных в группе с тамоксифеном. Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 22,2 и 24,4% больных соответственно. Выбывание из исследования в связи осложнениями произошло у 5,1 и 7,2% больных соответственно. Таким образом, первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и воз- никновения рака контралатеральной молочной железы. В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью ис- пользования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Cited-By

Article Metrics

Refbacks

• There are currently no refbacks.

Anastrozol kak perspektiva ad\»yuvantnogo lecheniya raka molochnoy zhelezy u bol’nykh v menopauze | Gorbunova

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используехмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы.В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью использования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используе-хмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Механизмом действия анастрозола, как и других ингибиторов ароматазной активности, является блокировка эстрогенозависи-мого роста и деления клеток путем избирательного торможения активности цитохром P-450-зависимого фермента ароматазы. Ароматаза ответственна за превращение андрогенов в эстрогены — основной путь получения эндогенных эстрогенов в постмено-паузальном периоде. Анастрозол вызывает выраженное угнетение ароматазной активности, ведущее к максимальному снижению уровней эстрогенов как в периферической циркуляции, так и в опухоли [1,2]. Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов в менопаузе, теоретически предопределило возможное преимущество этого класса соединений над «золотым» стандартом гормо- нотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. В связи с этим изучение новых ингибиторов ароматазы проводилось в сравнении с тамоксифеном. Возникал вопрос и о перспективе сочетанной гормонотерапии по аналогии с «максимальной андрогенной блокадой» — комбинированной гормонотерапией, применяемой, например, при лечении рака предстательной железы. Дальнейшие исследования позволили ответить на эти вопросы. Сравнительные исследования с тамоксифеном новых ингибиторов ароматазы в качестве 1-й линии лечения распространенного РМЖ у женщин в менопаузе не выявили преимуществ фор-местана [3] и фадрозола [4, 5], однако показали преимущество ле-трозола (фемары) [6], что позволило выдвинуть последний в качестве средства 1-й линии терапии. Анастрозол первоначально был использован в качестве 2-й линии лечения в случае резистентности к тамоксифену. Оказалось, что у этой группы больных препарат в дозе 1 мг в сутки значительно улучшает общую выживаемость при лучшем токсическом профиле по сравнению с мегестрол ацетатом в дозе 160 мг в сутки [7]. Мы также имеем небольшой опыт применения аримидекса в качестве гормонотерапии 2-й линии у женщин в менопаузе у 31 больной с оценкой 28 из них. Объективный эффект (ОЭ) был достигнут у 6 (21,4%) больных. Контроль роста опухоли (ОЭ + стабилизация процесса >6 мес) отмечен у 12 (42,86%) больных. Медиана времени до прогресси-рования у этих больных составила 10,25 мес; у больных с про-грессированием или стабилизацией <6 мес — 2,8 мес; медиана выживаемости — 19,7 мес, т.е. лучше, чем в группе не ответивших на лечение — 15,3 мес. Дальнейшие международные исследования анастрозола были направлены на сравнение его с тамоксифеном в 1-й линии гор- монотерапии. Во 2 больших рандомизированных многоцентровых исследованиях сравнивали эффективность и переносимость анастрозола и тамоксифена. Одно из них было проведено в США и Канаде (Североамериканское исследование), другое — в странах Европы, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и Южной Африке (Tamoxifen vs Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability [TARGET] Trial). В первом из них североамериканском исследовании [8] при изучении у 353 больных РМЖ в постменопаузе анастрозол по 1 мг per os в день оказался столь же эффективным, как и тамокси-фен по 20 мг per os в день — 21 и 17% соответственно. Другие показатели оказались лучше у анастрозола: его клиническая значимость (сумма процентов полной ремиссии — ПР и частичной ремиссии — ЧР + стабилизации >6 мес) составила 59%, с аналогичный показатель тамоксифена — 46% (р=0,0098). Медиана времени анастрозол, и 5,6 мес в группе с тамоксифеном (р=0,005). Оба вида лечения больные переносили хорошо, однако тромбоэмболи-ческие осложнения и вагинальные кровотечения были менее частыми в группе с анастрозолом (4,1 и 8,2% — тромбоэмболичес-кие осложнения; 1,2 и 3,8% — влагалищные кровотечения соответственно). На основании анализа полученных результатов авторы делают вывод о показании применения анастрозола в качестве 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ у женщин в менопаузе. Второе Европейское исследование — TARGET — продемонстрировало при исследовании у 668 пациенток по всем показателям одинаковую эффективность анастрозола и тамоксифена [9]. Время до прогрессирования было одинаковым — 8,2 мес в группе с анастрозолом и 8,3 мес — с тамоксифеном; объективный эффект составил 32,9 и 32,6% соответственно; клиническая значимость -56,2 и 55,5% соответственно. Тромбоэмболические осложнения и вагинальные кровотечения возникали реже у больных, получавших анастрозол (4,8 и 7,3,1,2 и 2,4% соответственно). Авторы также рекомендуют анастрозол в качестве 1-й линии гормонотерапии. Подобный же вывод был сделан в результате суммарного анализа обоих исследований несколькими авторами. Комбинированный анализ включал 1021 больных в менопаузе (средний возраст 67 лет с положительным рецепторным статусом или неизвестными рецепторами. При среднем времени наблюдения 18,2 мес медиана времени до прогрессирования в группе анастрозола была 8,5 мес, в группе тамоксифена — 7 мес (ожидаемое отношение рисков тамоксифена относительно анастрозола 1,13; низший 95% доверительный интервал — ДИ — 1,00). Анализ подгрупп больных показал лучшее время до прогрессирования в подгруппе с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительными опухолями, которая составила 60% от всех больных; медиана времени до прогрессирования у больных, получавших анастрозол, составила 10,7 мес, в группе получавших тамок-сифен — 6,4 мес (£=0,022). Клиническая значимость (ПР + ЧР + стабилизация >6 мес) составила 57,1% для анастрозола и 52,0% для тамоксифена; объективный эффект достигнут у 29,0 и у 27,1 % больных соответственно. Переносимость в той и другой группе была удовлетворительной, однако в группе анастрозола зарегистрирован меньший процент венозных тромбоэмболических нарушений (р=0,043) и меньшее число вагинальных кровотечений. Аналогичное рандомизированное исследование было проведено в Испании [10], где анастрозол в сравнении с тамоксифеном изучен у 238 больных распространенным гормонозависимым РМЖ, находящихся в менопаузе. Из них 121 больная получала анастрозол по 1 мг per os в день, 117 больных — тамоксифен по 40 мг per os в день. Объективный эффект составил 34% в группе анастрозола и 27% в группе тамоксифена. Медиана времени до прогрессирования была значительно больше в группе получавших анастрозол — 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес для тамоксифена, с большим риском прогрессирования болезни в последней группе, по данным анализа отношения рисков (ОР=0,77; 95% ДИ=0,5б-0,91, р<0,05). Умерли 61% больных в группе анастрозола и 92% больных в группе тамоксифена, что также свидетельствует о лучших результатах лечения в группе анастрозола (ОР=0,63; 95% ДИ = 0,51-0,89,р< 0,05). Авторы предлагают анастрозол в качестве альтернативы тамоксифена как 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ для больных в постменопаузе. Наряду с продолжающимися в литературе дискуссиями по результатам этих исследований, в 1996 г. было начато новое исследование для выяснения значения анастрозола при ранних стадиях РМЖ. С этой целью организовано большое рандомизированное двойное-слепое многоцентровое исследование, сравнивающее анастрозол, тамоксифен и комбинацию анастрозола с тамоксифеном в качестве адъювантного лечения ранних стадий РМЖ у Н О ВО Е В ХИ М И О Т Е РАП И И Табл. 1. Число рецидивов и новых опухолей в изучаемых группах больных Проявления Первое Анастрозол (п=3125) 317 Тамоксифен (п=3116) 379 Анастрозол + Тамоксифен (п=3125) 383 Локорегионарный рецидив 67 83 81 Отдаленные метастазы 156 181 202 Контралатеральный рак(инвазивный) 9 30 23 Контралатеральный рак (внутрипротоковый) 5 3 5 Смерть от РМЖ 2 1 2 Смерть от других причин 78 81 70 Таблица 2. Частота побочных проявлений (в %) Проявления Аримидекс (п=3,092) Тамоксифен (п=3,093) Р Приливы 34,3 39,7 <0,0001 Мышечные расстройства 27,8 21,2 <0,0001 Астения 15,7 15,1 0,5221 Изменение настроения 15,5 15,2 0,6940 Тошнота/рвота 10,5 10,2 0,6728 Увеличение массы тела** 9,2 11,0 0,0205 Переломы 5,8 3,7 <0,0001 — позвоночник, бедро, лодыжка 2,2 1,4 0,0286 Вагинальные кровотечения 4,5 8,1 <0,0001 Сухость влагалища 2,8 11,4 <0,0001 Рак эндометрия 0,1 0,5 0,0267 Катаракта 3,5 3,8 0,5410 ИБС/ОИМ 2,5 1,9 0,1396 ОНМК 1,0 2,1 0,0006 Тромбоэмболические осложнения 2,1 3,5 0,0006 Тромбоз глубоких вен 1,0 1,7 0,0182 : > 10% увеличение массы тела через 2 гола Рис.]р=0.0054 □ А+ Рак контралатеральной молочной железы Ю.42 ———————————————— Т 1.02 0.0068 0.2 □ 0.94 000…864 Отношение рисков/отношение шансов А — анастрозол, T — тамоксифен. zole, Tamoxifen Alone or in Combination (АТАС). Предварительные результаты этого исследования были представлены в 2001 г. в Сан-Антонио на симпозиуме по лечению РМЖ [11] и проанализированы M.Fischer и J.O’Shaughnessy [10]. В исследование были включены больные 1-Й стадией РМЖ в ции на 3 группы адъювантного лечения: анастрозол 1 мг в ден] per os + плацебо; тамоксифен 20 мг в день per os + плацебо; анастрозол 1 мг + тамоксифен 20 мг в день. Рандомизация могла осуществляться и в период продолжения лучевой терапии. Основными задачами исследования являлись оценка безрецидивной выживаемости и переносимости лечения. Другими целями были анализ частоты рецидивов и возникновения рака в контралатеральной молочной железе и анализ подгруппы больных, имеющих эстроген-рецептор-положительные опухоли (ER+). В общей сложности в исследование было включено 9366 больных, получавших лечение в 381 центре в 21 стране. Средний возраст больных составил 61 год, средняя масса тела — 71 кг и большинство (84%) больных имели опухоли ER(+). Приблизительнс половина всех больных подверглись мастэктомии в качестве первоначального вида лечения. Первичные опухоли были размером 2 см и меньше (Т1) — у 2/3 больных и 2-5 см в диаметре (ТЗ) — у 1/3 больных. Более чем 95% больных произведена подмышечная лимфаденэктомия; 62% больных получили локальную лучевую терапию; 1/5 больных проведена адъювантная химиотерапия. Адъювантная гормонотерапия продолжалась в течение 5 лет общей сложности 1079 больных с рецидивом или новым поражением второй молочной железы, возникшими за этот период наблюдения, были включены в анализ. Эти данные представлены в табл. 1. Результаты показывают, что в группе с анастрозолом уменьшается риск появления рецидива заболевания, а также возникновения рака в контралатеральной молочной железе. В группе анаст-розола 317 из 3125 больных имели рецидив болезни по сравнению с 379 из ЗПб больных в группе тамоксифена (р=0,0129, ОР=0,83, 95,2% ДИ=0,71-0,96). Это означает 17% уменьшение риска рецидива РМЖ в группе анастрозола. В группе женщин с опухолями ЕИ(+)уменьшение риска развития рецидива составило 22% (р=0,0054; ОР=0,78, 95,2%; ДИ=0,65-0,93). В то же время анас-трозол уменьшает риск развития рака в контралатеральной молочной железы в 2 раза по сравнению с тамоксифеном (рис. 1). Комбинация анастрозола с тамоксифеном оказалась хуже по сравнению с применением одного анастрозола. Таким образом, сравнительные результаты продемонстрировали лучшие показатели для больных, получавших анастрозол (рис. 2). Сравнение переносимости лечения продемонстрировало лучшую переносимость в группе пациенток, получавших анастрозол. У этой группы наблюдали уменьшение процента вагинальных кровотечений, приливов, увеличения массы тела, ишемичес-ких цереброваскулярных нарушений, тромбоэмболических осложнений, тромбозов глубоких вен и случаев возникновения рака эндометрия. В группе с тамоксифеном отмечено снижение мышечно-скелетных осложнений и переломов (рис. 3). Анализ процентного соотношения больных, имевших различные побочные реакции, показал относительно хорошую перено- симость лечения в обеих сравниваемых группах больных. Наиболее частыми осложнениями являлись приливы (около 1 /3 боль- ных), мышечные расстройства, астения, изменение настроения, тошнота и рвота, увеличение массы тела (табл. 2). При оценке переносимости лечения нежелательные побочные явления, связанные с лечением, отмечены у 56,1% в группе полу- чавших анастрозол и у 63,4% больных в группе с тамоксифеном. Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 22,2 и 24,4% больных соответственно. Выбывание из исследования в связи осложнениями произошло у 5,1 и 7,2% больных соответственно. Таким образом, первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и воз- никновения рака контралатеральной молочной железы. В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью ис- пользования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Cited-By

Article Metrics

Refbacks

• There are currently no refbacks.

Тамоксифен или Анастрозол для лечения протоковой карциномы in situ? Выбор сводится к побочным эффектам и предпочтениям пациента

Выбор сводится к побочным эффектам и предпочтениям пациента

Элис Гудман
10 февраля 2016 г.

Джек Кузик, Мэриленд

Патриция А. Ганц, MD

Имея такую ​​информацию о результатах лечения у женщин с протоковой карциномой in situ, о которых сообщают пациенты, пациенты и их врачи теперь могут принимать индивидуальные решения о том, какой из этих двух эффективных агентов (анастрозол или тамоксифен) выбрать.

— Патриция А. Ганц, MD

Различия в эффективности были небольшими. Между этими агентами [анастрозол и тамоксифен] нет четкой разницы в эффективности, но наблюдались значительные различия в профилях токсичности.

— Джек Кузик, доктор медицины

Протоковая карцинома in situ является относительно доброкачественной формой рака груди (стадия 0), однако до 10% женщин с протоковой карциномой in situ будут иметь рецидив в течение 10 лет.В настоящее время невозможно определить, у каких женщин будет рецидив, поэтому стандартным лечением является лампэктомия плюс лучевая терапия. Гормональная терапия предлагается женщинам с эстроген-положительной карциномой протока in situ для предотвращения рецидива.

Два исследования, представленные на симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио в 2015 году, пролили некоторый свет на то, как женщины с протоковой карциномой in situ, решившие принимать гормональные препараты, могут принять решение, проконсультировавшись со своими онкологами, между ингибитором ароматазы, анастрозолом и тамоксифеном. .Суть в том, что выбор зависит от предпочтений пациента, профилей побочных эффектов и других факторов риска.

Первое исследование представило окончательные результаты большого плацебо-контролируемого исследования IBIS-II DCIS, в котором сравнивали тамоксифен и анастрозол у 2980 женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ. ¹ Ключевой вывод заключался в том, что не было значительной разницы между этими двумя гормональными препаратами в предотвращении рецидивов при среднем сроке наблюдения 7,2 года.

Во втором исследовании сравнивали результаты, сообщаемые пациентами, в подгруппе из 1193 женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ, получавших тамоксифен и анастрозол, в большом рандомизированном исследовании NSABP B-35. ² Опять же, данные свидетельствуют о том, что любой гормональный агент является хорошим вариантом лечения для предотвращения рецидива рака груди, но разные профили симптомов для этих агентов могут повлиять на выбор лечения. Побочные эффекты различались в зависимости от возраста, и степень тяжести некоторых симптомов была выше у молодых женщин. Для пожилых женщин, поскольку польза от лечения схожа, лечение может основываться на симптомах и переносимости.

IBIS-II DCIS Подробности исследования

И анастрозол, и тамоксифен имели сходный эффект в предотвращении рецидивов у женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ, рандомизированных для лечения обоими препаратами.Частота рецидивов всех видов рака молочной железы (включая инвазивный рак и протоковую карциному in situ) составляла 7,4% для тамоксифена по сравнению с 6,6% для анастрозола при среднем сроке наблюдения 7,2 года, что на 11% меньше рецидивов при применении анастрозола. Было зарегистрировано 67 случаев рака в группе анастрозола по сравнению с 77 в группе тамоксифена. Разница не была статистически значимой.

В ходе исследовательского апостериорного анализа подгруппы только частоты инвазивного рака молочной железы оказалось, что тамоксифен превосходит эстроген-положительный / HER2-положительный протоковый рак in situ, тогда как анастрозол, по-видимому, имел лучший эффект у HER2-отрицательных пациентов и эстроген-рецептор-положительные / HER2-отрицательные пациенты.

«Различия в эффективности были небольшими. Нет четкой разницы в эффективности между этими агентами, но были значительные различия в профилях токсичности », — сказал ведущий автор Джек Кузик, доктор медицины , Центра профилактики рака, Институт профилактической медицины Вольфсона, Лондонский университет Королевы Марии , Великобритания. «Анастрозол — еще один препарат, который следует рассмотреть при лечении канцеромы протока, положительной по рецепторам эстрогена, in situ для женщин, которые не могут принимать тамоксифен из-за тромбоза глубоких вен в анамнезе или других факторов.”

«Различия в профилях побочных эффектов были ожидаемыми, за исключением неожиданного небольшого увеличения числа инсультов при применении анастрозола. Этого не наблюдалось в других крупных испытаниях этого агента, и значение этого неясно », — сказал доктор Кузик. «Похоже, это случайная находка, и мы должны ее изучить».

В целом, при приеме анастрозола наблюдалось усиление симптомов переломов и суставов, а при приеме тамоксифена — больше вазомоторных и гинекологических симптомов (за исключением сухости влагалища).

Как и ожидалось, в группе тамоксифена было больше гинекологических раковых заболеваний, чем в группе анастрозола (17 против 1). Кроме того, в группе тамоксифена было 23 рака кожи по сравнению с 12 в группе анастрозола. Разница в заболеваемости раком кожи была вызвана немеланомным раком (8 в группе анастрозола против 19 в группе тамоксифена). Другие виды рака, о которых сообщалось с несколько более высокой частотой в группе анастрозола, включали желудочно-кишечный тракт, легкие, лимфому / лейкоз и «другие», но эти различия не были значительными.

Как и ожидалось, частота переломов была выше в группе анастрозола: 129 переломов против 100 в группе тамоксифена. О серьезных тромбоэмболических событиях сообщалось чаще при приеме тамоксифена, чем при приеме анастрозола (24 против 7). Они включали тромбоэмболию легочной артерии (5 с анастрозолом и 8 с тамоксифеном) и тромбоз глубоких вен (без тромбоэмболии легочной артерии) у 2 и 16 пациентов соответственно.

Неожиданным открытием стало то, что сердечно-сосудистые события, особенно инсульт и транзиторная ишемическая атака, чаще возникали в группе анастрозола.Было 13 инсультов против 4 в группе тамоксифена и 13 транзиторных ишемических атак по сравнению с 5 в группе тамоксифена.

NSABP B-35 Подробности исследования

NSABP B-35 также проводился у женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ. Ранее опубликованные результаты показали, что анастрозол немного лучше, чем тамоксифен, в предотвращении рецидивов. Десятилетний интервал без рака молочной железы составил 89,2% для тамоксифена и 93,5% для анастрозола ( P =.03). Наблюдалась взаимосвязь с возрастом со значительно лучшими результатами для анастрозола по сравнению с тамоксифеном у пациентов моложе 60 лет (94,9% против 88,2% для тамоксифена, P = 0,04), тогда как частота интервала без рака молочной железы была незначительной. отличается для лиц старше 60 лет (92,2% против 90,2% соответственно).

Группа из 5 различных проверенных инструментов оценки качества жизни оценила результаты, сообщаемые пациентами, в подгруппе из 1193 женщин, чтобы изучить, как женщины, принимающие эти препараты, на самом деле испытывают их; 601 человек были рандомизированы в группу тамоксифена, а 592 — в группу анастрозола.Больные пролечены 5 лет. Около 53% были в возрасте 60 лет и старше, и около 47% были в возрасте до 60 лет. Результаты по качеству жизни были представлены в этом году в SABCS и опубликованы в The Lancet online 10 декабря 2015 года вместе с первичными результаты испытаний. ³

Анастрозол значительно увеличил интервал без рака груди у женщин в возрасте до 60 лет ( P = 0,003), но не было значительного улучшения качества жизни для женщин в возрасте 60 лет и старше.

«Оба препарата хорошо переносятся пациентами с протоковой карциномой in situ, но у более молодых женщин в возрасте до 60 лет некоторые симптомы проявляются сильнее. Профили симптомов обоих препаратов различаются по ожидаемым направлениям », — сказала ведущий автор Патриция А. Ганц, доктор медицины , директор отдела профилактики и контроля рака Универсального онкологического центра UCLA Jonsson, Лос-Анджелес, Калифорния.

«Тамоксифен значительно увеличил тяжесть вазомоторных симптомов, контроль мочевого пузыря и гинекологические симптомы по сравнению с анастрозолом, в то время как у пациентов, получавших анастрозол, значительно увеличилась тяжесть скелетно-мышечных и вагинальных симптомов по сравнению с тамоксифеном.У пациентов в возрасте до 60 лет вазомоторные и вагинальные симптомы ухудшались, независимо от того, какое лекарство они принимали. Имея такую ​​информацию о результатах лечения женщин с протоковой карциномой in situ, о которых сообщают пациенты, пациенты и их врачи теперь могут принимать индивидуальные решения о том, какой из этих двух эффективных агентов выбрать », — сказала она слушателям на пресс-конференции.

■ Анастрозол и тамоксиен эквивалентны в предотвращении рецидива рака груди у женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ, согласно данным двух крупных рандомизированных исследований.■ Профили побочного действия этих двух гормональных препаратов различаются, и некоторые различия связаны с возрастом. ■ Тамоксифен значительно увеличивал тяжесть вазомоторных симптомов, контроль мочевого пузыря и гинекологические симптомы по сравнению с анастрозолом, тогда как у пациентов, получавших анастрозол, выраженность скелетно-мышечных и вагинальных симптомов была значительно выше по сравнению с тамоксифеном. ■ Более молодые женщины в постменопаузе (в возрасте до 60 лет) имели более частые и тяжелые вазомоторные и вагинальные симптомы по сравнению с женщинами старшего возраста (старше 60 лет).

Примеры случаев

Доктор Ганц привел два примера того, как использовать эти результаты при выборе лечения.

«У худощавой 65-летней женщины с остеопорозом и гистерэктомией я был бы обеспокоен прогрессированием остеопороза на ингибиторе ароматазы. Поскольку эта женщина имеет низкий риск сердечно-сосудистых событий и не подвержена риску рака матки, тамоксифен будет лучшим выбором ».

«Напротив, для более молодых женщин с частыми приливами я бы воздержалась от тамоксифена; и если ее кости здоровы, я бы не стал беспокоиться о том, что она принимает ингибитор ароматазы.С другой стороны, если у нее возникли сильные боли в суставах, боли и боли во время полового акта, то прием тамоксифена — хороший выбор, и мы можем использовать эстроген местного действия, чтобы уменьшить сухость влагалища, если она принимает тамоксифен, но не принимает тамоксифен. ингибитор ароматазы », — сказал д-р Ганц. ■

Раскрытие информации: Доктор Кузик получил исследовательские гранты от AstraZeneca. Доктор Ганц не сообщил о потенциальных конфликтах интересов.

Список литературы

1. Cuzick J, Forbes JF, Sestak I, et al: Анастрозол по сравнению с тамоксифеном для профилактики локорегионального и контралатерального рецидива у женщин в постменопаузе с локально иссеченной протоковой карциномой in-situ (IBIS-II DCIS).Симпозиум по раку груди в Сан-Антонио, 2015 г. Аннотация С6-03. Представлено 11 декабря 2015 г.
2. Ganz PA, Cecchini RS, Julian TB, et al: Результаты, сообщаемые пациентами, NRG Oncology / NSABP B-35. Симпозиум по раку груди в Сан-Антонио, 2015 г. Аннотация С6-04. Представлено 11 декабря 2015 г.
3. Ganz PA, Cecchini RS, Julian TB, et al: Сообщенные пациентами исходы с анастрозолом по сравнению с тамоксифеном для пациентов в постменопаузе с протоковой карциномой in situ, получавших лампэктомию в сочетании с лучевой терапией (NSABP B-35).Ланцет. 10 декабря 2015 г. (ранний выпуск онлайн).

---

Точка зрения эксперта: К. Кент Осборн, MD

Эти данные помогут нам персонализировать лечение наших пациентов. Мы до сих пор не знаем, у каких женщин с благоприятным онкологическим заболеванием, таким как протоковая карцинома in situ, наблюдается наибольший прогресс. «Это неудовлетворенная потребность», — сказал C. Кент Осборн, доктор медицины , директор онкологического центра Дэна Л. Дункана при колледже Бейлора в …

Анастрозол против тамоксифена: аналогичные результаты, разные побочные эффекты

A На виртуальном симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио исследователи представили результатов за 12 лет применения тамоксифена и анастрозола [Аримидекс], которые не продемонстрировали значительных различий с точки зрения рецидивов заболевания у женщин в постменопаузе с гормонально-рецепторно-положительной карциномой протока в на месте или DCIS; но два подхода к лечению имели разные профили токсичности.

В этом эксклюзивном видеоролике MedPage Today , Холли Мур, доктор медицины, из клиники Кливленда , описывает результаты и то, что это означает в дальнейшем.

Ниже приводится стенограмма ее выступления:

Это исследование было ранее опубликовано с периодом наблюдения около 7 лет, и на тот момент оно показало не меньшую эффективность анастрозола по сравнению с тамоксифеном, но не показало преимущества одного лечения над другим.

С другой стороны, исследование NSABP B-35, в котором изучались женщины в постменопаузе с DCIS, которым была проведена операция по сохранению груди и лучевая терапия, действительно показало умеренное преимущество анастрозола перед тамоксифеном, что особенно верно для более молодых женщин в постменопаузе.

Итак, на этой встрече обновленный анализ исследования IBIS-II включал около 12 лет наблюдения, и по-прежнему не было значительной разницы в риске рецидива, будь то инвазивный рецидив или неинвазивный рецидив. И также не было различий, связанных с раком груди, в двух группах исследования.

Интересно, что смерть, связанная с раком груди, была очень редкой: только семь из почти 3000 пациентов в этом исследовании умирали от рака груди.

Таким образом, это говорит нам о том, что мы действительно хотим подумать о токсичности при выборе адъювантной эндокринной терапии для этой популяции. Мы действительно увидели различия в профилях побочных эффектов двух препаратов с более высоким риском вторичного рака, включая рак эндометрия, и более высоким риском тромбоза тамоксифена. Принимая во внимание ингибиторы ароматазы, мы видим больше скелетно-мышечных симптомов и риск переломов и гиперлипидемии.

Итак, я думаю, что суть в том, что тамоксифен является разумным вариантом адъювантного лечения женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ.И действительно, при выборе следует руководствоваться профилями токсичности, а не эффективностью.

• Грег Лауб присоединился к MedPage Today в 2005 году в качестве менеджера по производству и возглавил запуск видеоотдела в 2007 году. В настоящее время он отвечает за создание видео на веб-сайте. Подписаться

Спросите эксперта: Тамоксифен vs.Аримидекс?

В: Что вы можете сказать мне об аримидексе и тамоксифене? Следует ли человеку, принимающему тамоксифен, перейти на аримидекс? И есть ли польза от приема Аримидекса после пяти лет приема тамоксифена?

Ответ от опытного персонала по исследованию рака груди в Исследовательском центре рака имени Роберта В. Франца в Исследовательском институте Эрла А. Чайлса при Онкологическом центре Провиденс:

В декабре 2001 г. были получены первые результаты ATAC (Аримидекс или Тамоксифен в отдельности или в Комбинированное исследование) были представлены на симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио.В исследовании ATAC приняли участие более 9000 пациентов с ранним раком молочной железы в постменопаузе, которые лечились тамоксифеном (Нолвадекс), анастрозолом (Аримидекс) или обоими препаратами в течение пяти лет. После трех лет наблюдения только лечение Аримидексом продемонстрировало превосходство над тамоксифеном или его комбинацией.

В декабре 2002 года были представлены обновленные результаты исследования ATAC. Данные дополнительного года наблюдения показали, что улучшенные результаты, предлагаемые Arimidex, со временем только увеличиваются.

И Аримидекс, и тамоксифен действуют, оказывая влияние на эстроген, который питает большинство раковых заболеваний груди и помогает им расти.Аримидекс относится к классу препаратов, называемых ингибиторами ароматазы, которые ограничивают количество эстрогена, вырабатываемого организмом у женщин в постменопаузе. Аримидекс работает, предотвращая превращение стероидов, производимых надпочечниками, в эстроген.

У женщины, пережившей менопаузу, надпочечники являются крупнейшим источником эстрогена. Аримидекс не работает у женщин в пременопаузе, потому что их яичники вырабатывают большую часть эстрогена.

Тамоксифен относится к классу препаратов, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM), которые блокируют связывание эстрогена с его рецепторами в груди.Этот препарат также эффективен как у женщин в пременопаузе, так и у женщин в постменопаузе.

При среднем четырехлетнем лечении в исследовании ATAC у участников с положительным рецептором гормонов, принимавших аримидекс, вероятность выздоровления от рака была на 22 процента выше, чем у тех, кто принимал тамоксифен (у 304 пациентов на аримидексе по сравнению с 363 пациентами на тамоксифене возник рецидив). . Кроме того, абсолютное снижение риска среди тех, кто принимает Аримидекс, по сравнению с теми, кто принимает тамоксифен, увеличилось с 1,7 процента через три года наблюдения до 2.9 процентов при четырехлетнем наблюдении. Это небольшие, но важные различия, и наиболее значимым результатом является то, что разрыв со временем увеличивается.

По мере появления новых результатов исследований кривые, вероятно, будут продолжать расходиться, и мы ожидаем, что еще через пять или десять лет мы увидим еще большую разницу между эффективностью двух препаратов. Мы также ожидаем, что Аримидекс улучшит общую выживаемость, потому что мы наблюдаем меньше рецидивов в отдаленных органах среди женщин, принимающих Аримидекс.

Пока что среди участников исследования не было большого количества смертей, связанных с раком груди, поэтому мы еще не наблюдали разницы в выживаемости. Исследование ATAC также показало, что Аримидекс переносится лучше, чем тамоксифен.

Оба препарата вызывают приливы, но, в отличие от тамоксифена, Аримидекс не вызывает образования тромбов и не увеличивает риск рака матки. Однако у приема Аримидекса есть и обратная сторона. У женщин, принимающих этот препарат, больше проблем с переломами костей. Тамоксифен блокирует эстроген в груди, но он действует как слабый эстроген вне груди, поэтому он стимулирует кости и не дает им истончаться.Аримидекс, с другой стороны, предотвращает выработку эстрогена. Он не обладает эффектами, подобными эстрогену, поэтому у женщин, принимающих этот препарат, наблюдается более сильное истончение костей и переломы.

К этому побочному эффекту нельзя относиться легкомысленно, поскольку переломы костей могут привести к серьезным осложнениям, особенно у пожилых женщин. Если у женщины в анамнезе был остеопороз, Аримидекс все еще может быть для нее лучшим выбором. Я думаю, что все женщины должны пройти тест на плотность костной ткани, прежде чем они начнут принимать Аримидекс. Если у женщины низкая плотность костной ткани или она падает во время приема аримидекса, ей следует рассмотреть возможность приема кальциевых добавок или рецептурных препаратов, таких как зомета или фосамакс, которые предотвращают потерю костной массы.

Еще одним недостатком Аримидекса является то, что он вдвое дороже тамоксифена, и это может быть проблемой для женщин, у которых нет рецепта. Я рекомендую Аримидекс большинству моих пациенток в постменопаузе, которые еще не начали принимать оба препарата. Аримидекс предлагает небольшое, но реальное улучшение по сравнению с тамоксифеном, и в целом побочные эффекты минимальны.

Женщина, выбирающая между Аримидексом и тамоксифеном, должна обсудить преимущества и риски каждого из них со своим врачом, включая анализ истории плотности костной ткани.Если женщина в постменопаузе принимала тамоксифен всего пару месяцев, она могла бы подумать о переходе на аримидекс. Однако, если она принимала тамоксифен в течение года или более, я бы не рекомендовал переходить на него.

Хотя недавнее исследование показало, что переключение может принести определенную пользу, необходимы дополнительные исследования. Мы еще мало знаем о преимуществах перехода, и мы точно знаем, что принимать тамоксифен в течение пяти лет полезно. Поговорите со своим врачом о том, подходит ли вам переход с тамоксифена на аримидекс.

Если женщина завершила пятилетний курс лечения тамоксифеном и заинтересовалась Аримидексом, она могла бы рассмотреть возможность участия в клиническом исследовании, посвященном вопросу дополнительного лечения такими препаратами, как Аримидекс.

Последнее обновление: декабрь 2003 г.

«Спроси эксперта» не отвечает напрямую на ваши вопросы и не предоставляет личные медицинские советы, диагнозы, рекомендации по лечению или дополнительное мнение через наш веб-сайт или по электронной почте. Обсудите со своим врачом любые вопросы, относящиеся к вашему медицинскому обслуживанию.

Анастрозол по сравнению с тамоксифеном: решающее значение имеет профиль побочных эффектов

Автор: Бьянка Ногради
По мнению экспертов, выбор между анастрозолом или тамоксифеном для предотвращения рецидива рака молочной железы может быть персонализирован в зависимости от их профиля побочных эффектов.

Пятилетнее международное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование по сравнению анастрозола (1 мг) один раз в сутки с тамоксифеном (20 мг) один раз в сутки для профилактики рака груди у 2938 женщин, у которых ранее была протоковая карцинома, положительная по рецепторам гормонов. in situ (DCIS) иссечено локально.

Исследование, Международное исследование рака груди-II DCIS (IBIS-II DCIS), не обнаружило статистически значимой разницы между двумя препаратами с точки зрения частоты рецидивов рака груди, причем оба препарата показали общую частоту рецидивов 5% и рецидивы DCIS. ставка 2%.

Женщины, у которых наблюдался рецидив эстроген-рецепторов, с большей вероятностью принимали тамоксифен, в то время как женщины с отрицательным рецидивом эстроген-рецепторов с большей вероятностью принимали анастрозол, хотя разница в этой последней группе была незначительной, согласно результатам исследования. опубликовано в Интернете в журнале The Lancet.

Тамоксифен был связан с 10-кратным увеличением заболеваемости раком эндометрия, значительно большей заболеваемостью раком яичников и почти в 2 раза большей заболеваемостью немеланомным раком кожи по сравнению с анастрозолом. Анастрозол показал на 14% большую частоту артралгии (у 832 пациентов в группе анастрозола и 729 пациентов в группе тамоксифена), более чем в два раза увеличилась частота жесткости суставов и в три раза увеличилась частота синдрома запястного канала по сравнению с тамоксифеном.

Тамоксифен также был связан с более высоким риском тромбоза глубоких вен без тромбоэмболии легочной артерии по сравнению с анастрозолом.

Ведущий автор, профессор Джон Форбс сказал, что исследование предоставило информацию, которая поможет врачам персонализировать выбор лечения в соответствии с профилем риска пациента.

«Если бы имелся ясный анамнез или какой-либо повышенный риск по какой-либо известной причине гинекологического рака эндометрия или яичников, вы бы предпочли избегать тамоксифена и, безусловно, прошли бы испытание анастрозола», — сказал профессор Форбс, директор по исследованиям в Австралии и США. Группа исследований рака молочной железы Новой Зеландии при Университете Ньюкасла.

Что касается опорно-двигательного воздействия каждого препарата, профессор Forbes рассказал Медицина Сегодня это было серьезной проблемой, поскольку частота этих побочных эффектов была значительно больше, чем другие побочные эффекты.

«Артралгия, например, показала значительную разницу; было 832 пациента, у которых были некоторые симптомы артралгии на фоне анастрозола, по сравнению с 729 пациентами на тамоксифене, поэтому я бы подумал о том, чтобы начать лечение тамоксифена, если у них в анамнезе есть артралгия или синдром запястного канала », — сказал он.

Lancet 2015, DOI: http: //dx.doi. org / 10.1016 / S0140-6736 (15) 01129-0.

Изображение предоставлено: © Thailoei92 / Shutterstock.

Анастрозол против тамоксифена: качество жизни

Продолжение приема тамоксифена в адъювантном режиме ведет к более высокому качеству жизни

Желание улучшить качество жизни, связанное со здоровьем, может быть решающим фактором при рассмотрении вопроса о продолжении приема тамоксифена у безрецидивных пациентов с постменопаузальным раком груди или переводе их на анастрозол, согласно мнению исследование, представленное на 31-м симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио.

Показатели качества жизни были выше у пациентов, которые продолжали прием тамоксифена после одного-четырех лет адъювантного тамоксифена, чем у пациентов, которые перешли на анастрозол в японском исследовании.

Однако безрецидивная и безрецидивная выживаемость была выше среди пациентов, перешедших на анастрозол, объяснил Сёдзо Осуми, доктор медицины, доктор философии, заведующий отделением онкологии груди в Онкологическом центре NHO Сикоку, Мацуяма, Япония.

«Мы считаем, что безрецидивная выживаемость должна рассматриваться как более важный результат, чем качество жизни в целом», — сказал Осуми.«Поэтому мы бы посоветовали пациентам с постменопаузальным раком молочной железы без рецидивов, которые прошли первоначальное лечение тамоксифеном после операции, перейти с тамоксифена на анастрозол».

«Однако, если они испытывают побочные эффекты, которые ухудшают качество их жизни, такие как сильная боль в суставах от анастрозола, мы дадим пациентам возможность вернуться на тамоксифен с объяснением, что тамоксифен улучшит качество жизни, но немного хуже безрецидивная выживаемость », — сказал он.

Пациенты участвовали в Национальном исследовании хирургического адъюванта рака молочной железы 03. Всем пациентам была проведена радикальная операция по поводу гормон-рецептор-положительного рака молочной железы с последующим введением тамоксифена в течение от одного до четырех лет. На этом этапе пациенты были рандомизированы для продолжения приема тамоксифена или перехода на анастрозол. Общее время адъювантной лекарственной терапии, включая тамоксифен, до рандомизации составило пять лет.

Пациенты ответили на несколько вопросников, предназначенных для оценки качества жизни и психологического дистресса при рандомизации и через три месяца, один год и два года после рандомизации.Значительные различия наблюдались в оценках FACT-G и FACT-ES (шкала эндокринных симптомов) между группами лечения.

Исходно у пациентов, которые продолжали принимать тамоксифен, средний балл по FACT-ES составлял 143,8. Два года спустя средний балл для этой группы составил 143,8. В группе анастрозола средний балл на исходном уровне составлял 143,9; за два года этот показатель снизился до 143,1.

Средние баллы по шкале FACT-G в группе тамоксифена начинались с 84,0 на исходном уровне и снизились до 83,1 через два года. В группе анастрозола средний балл снизился с 83.4 на исходном уровне до 81,5 через два года.

«Психологические изменения, такие как тревога и депрессия, могут возникать как симптомы менопаузы, и мы знаем, что эндокринные методы лечения могут вызывать симптомы менопаузы», — сказал Осуми. «Таким образом, мы думали, что психологический стресс должен измеряться как часть исследования качества жизни».

Осуми и его коллеги использовали шкалу депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) для измерения психологического стресса. Между группами лечения не было значительных различий.

Через 42 месяца среднего периода наблюдения пациенты, принимавшие анастрозол, показали улучшение безрецидивной выживаемости на 31 процент и улучшение безрецидивной выживаемости на 48 процентов.

После рандомизации у пациентов в группе анастрозола было меньше случаев приливов и выделений из влагалища, но больше случаев артралгии или боли в суставах и дисфункции печени, чем у пациентов в группе тамоксифена.

Анастрозол

показывает превентивные преимущества по сравнению с тамоксифеном после DCIS

Ричард Г.Margolese, MD

Первое исследование по сравнению эффективности и безопасности тамоксифена и анастрозола у женщин, лечившихся от протоковой карциномы in situ (DCIS), предполагает, что анастрозол может быть лучшим выбором для предотвращения перерастания DCIS в инвазивный рак.

Результаты многоцентрового исследования III фазы NRG Oncology / NSABP B-35 показали, что после среднего периода наблюдения 8,6 лет у женщин, принимавших тамоксифен, было выявлено 114 случаев рака груди по сравнению с 84 у женщин, получавших анастрозол.Десятилетняя выживаемость без рака груди составила 93,5% для анастрозола по сравнению с 89,2% для тамоксифена; однако анализ подгрупп показал, что анастрозол не превосходил тамоксифен у женщин старше 60 лет.

Ричард Г. Марголезе, доктор медицины, ведущий автор исследования и профессор хирургической онкологии в Еврейской больнице общего профиля Университета Макгилла в Монреале, Канада, представил эти последние результаты во время брифинга для прессы 30 мая на Ежегодном собрании ASCO 2015 года.

«Хорошая новость в том, что тамоксифен и анастрозол очень эффективны, но похоже, что у женщин больше шансов на выздоровление с анастрозолом», — сказала Марголезе.«Женщины также должны учитывать различия в побочных эффектах при обсуждении вариантов лечения со своими врачами».

В исследование было включено 3104 женщин в постменопаузе, которым была проведена лампэктомия и лучевая терапия после диагноза DCIS, положительного по рецепторам гормона. Участники были рандомизированы для приема тамоксифена (20 мг / день) и плацебо или 1 мг анастрозола и плацебо в день. Пациенты обеих групп могли получать препараты в течение 5 лет.

Марголезе объяснила, что основной целью исследования было уменьшить количество случаев рака груди, известных как интервал без рака груди, определяемый исследователями как «время от рандомизации до любого события рака груди, включая местное, региональное или отдаленный рецидив или контралатеральное заболевание, инвазивное или DCIS.”

Хотя оба препарата давно используются в качестве гормональной терапии у пациентов с раком груди, у них разные механизмы действия. Тамоксифен является антиэстрогеном, а анастрозол — ингибитором ароматазы.

Участники обеих когорт были стратифицированы по возрасту (<60 лет и ≥60 лет), и испытание проводилось в течение 5 лет. У женщин в возрасте <60 лет, получавших тамоксифен (n = 722), было зарегистрировано 58 случаев рака молочной железы по сравнению с 31 среди 725 женщин, получавших анастрозол (HR = 0.52; P = 0,003). Из 816 женщин в возрасте ≥60 лет, получавших тамоксифен, произошло 56 случаев рака молочной железы по сравнению с 53 среди 814 женщин в этой возрастной группе, получавших анастрозол (HR = 0,95; P = 0,77). Сообщалось о восьми случаях смерти от рака груди в группе тамоксифена и пяти в группе анастрозола.

У женщин моложе 60 лет эффективность анастрозола была «заметной», — сказала Марголезе, «но у женщин старше 60 лет все хорошо, и тамоксифен и анастрозол имеют одинаковую пользу.

«У нас нет хорошего объяснения этому», — продолжила Марголезе, отметив, что для этого потребуются дополнительные биологические исследования в клинических испытаниях.

Марголезе сказал, что анастрозол показал лучшие результаты по всем другим вторичным конечным точкам, но различия были относительно небольшими, и единственное достижение, достигшее статистической значимости, — это заболеваемость контралатеральным инвазивным раком груди, который, по его словам, «снова снизился почти на 2». половина »в группе анастрозола — 36 случаев в группе тамоксифена по сравнению с 20 в группе анастрозола (HR = 0.55; P = 0,03).

Исследователи также оценили нежелательные явления (НЯ), которые, как известно, связаны с каждым из двух видов гормональной терапии. Основным побочным эффектом анастрозола является ускорение остеопороза, и Марголезе сообщил, что среднегодовая частота остеопоротических переломов в группе анастрозола составляла 69 на 1000 пациентов по сравнению с 50 при приеме тамоксифена. С другой стороны, тамоксифен связан с повышенным риском рака матки, и средний годовой показатель рака матки на 1000 женщин (без гистерэктомии) составил 17 при приеме тамоксифена по сравнению с 8 при приеме анастрозола.

Ни одно открытие, связанное с этими двумя НЯ, не достигло статистической значимости, отметила Марголезе, добавив, что тяжелые НЯ «необычны для обоих агентов — немного реже для анастрозола» — предполагая, что это может быть предпочтительным вариантом для адъювантного лечения DCIS. особенно у женщин, у которых есть опасения по поводу тромбоэмболии или рака матки.

Вопрос о том, сколько лечения подходит для DCIS, остается болезненным в клинической практике. Хотя женщины с DCIS имеют повышенный риск развития инвазивного рака молочной железы, смерть, связанная с раком молочной железы, является редкостью у этих пациентов при лечении лучевой терапией и лампэктомией, и оба варианта адъювантной гормональной терапии, оцениваемые в этом исследовании, могут вызывать побочные эффекты.

Представитель ASCO Дон С. Дизон, доктор медицины, который модерировал брифинг для прессы, на котором были объявлены результаты исследования, сказал, что эти результаты важны, потому что они предоставляют врачам дополнительные способы индивидуализировать терапию в этой обстановке.

«У женщин с DCIS уже есть несколько отличных вариантов лечения, а теперь у них есть еще один. Ингибиторы ароматазы обладают важными преимуществами, но пациенты и их врачи должны по-прежнему рассматривать полный спектр вариантов, включая тамоксифен или даже отказ от адъювантного лечения, поскольку каждый подход несет в себе свои риски и преимущества », — сказал он.

Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения.

Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al. Основные результаты, NRG Oncology / NSABP B-35: клиническое испытание анастрозола и тамоксифена у пациентов в постменопаузе с DCIS, перенесших лампэктомию в сочетании с лучевой терапией. J Clin Oncol. 2015 ; (Suppl; abstr LBA500).

<<<

Подробнее с Ежегодного собрания ASCO в 2015 г.

Анастрозол и тамоксифен: аналогичные результаты, различная токсичность

Долгосрочные данные по протоковой карциноме in situ (DCIS) из исследования IBIS-II DCIS показали, что анастрозол и тамоксифен имеют сопоставимую эффективность, но разные профили безопасности у женщин в постменопаузе с заболеванием, положительным по рецепторам гормонов.Долгосрочные результаты были представлены на виртуальном симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио 2020 года (SABCS).

В исследование IBIS-II были включены женщины в постменопаузе с гормонально-положительной DCIS, атипичной гиперплазией или лобулярной карциномой in situ, и рандомизировано 1471 женщина, получавшая анастрозол, и 1509 женщин — тамоксифен в течение 5 лет (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT00072462).

После в среднем почти 12 лет наблюдения у пациентов, получавших анастрозол, частота рецидивов любого заболевания была такой же, как у пациентов, получавших тамоксифен (9.7% против 8,5%; коэффициент опасности [HR] 0,89; 95% ДИ, 0,69-1,16; P = .401).

Частота рецидивов заболевания аналогично не различалась значимо для инвазивного заболевания (HR, 0,89; 95% ДИ, 0,64-1,24; P = 0,48) или DCIS (HR, 0,88; 95% ДИ, 0,56-1,37; P = 0,56).

Уровень смертности от всех причин также существенно не отличался между группой анастрозола и группой тамоксифена (отношение шансов [OR], 0,93; 95% ДИ, 0,64–1,35), равно как и уровень смертности от рака груди.

Профили побочных эффектов анастрозола и тамоксифена, однако, имели явные различия.