Летрозол отзывы пациентов после приема лекарства: инструкция по применению, описание, отзывы пациентов и врачей, аналоги

Содержание

Эндокринотерапия рака молочной железы: преодоление резистентности uMEDp

Новые подходы к эндокринотерапии рака молочной железы предполагают прежде всего использование нового класса лекарственных средств, в частности фулвестранта (Фазлодекс®). Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. С учетом того что подавляющее большинство пациенток с рецептор-положительными опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®).

Таблица. Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы (летрозол, эксеместан, анастрозол) у постменопаузальных больных PMЖ, ER+/PR+, T3N0-2,T4N0-1M0 (n = 53)

Адъювантное лечение тамоксифеном

Результаты ранних, относительно небольших клинических исследований, посвященных оценке пятилетнего лечения тамоксифеном, оказались противоречивыми [1–4]. Комбинированный анализ, включавший 1588 пациентов, не показал статистически значимого преимущества десятилетнего лечения тамоксифеном над пятилетним. В самом крупном исследовании NSABP-14 участвовало 1100 пациентов, находившихся в ремиссии после пятилетнего лечения тамоксифеном. Пациенты были рандомизированы на две группы: в одной (группа тамоксифена) продолжали терапию еще пять лет, в другой (группа плацебо) лечение было прекращено. Результаты показали только значительное нарастание побочных токсических эффектов у пациентов группы тамоксифена [1, 5]. За семь лет наблюдения показатель безрецидивной выживаемости составил 82% в группе плацебо и 78% в группе тамоксифена (р = 0,03).

Предположение о том, что пролонгированное (более пяти лет) лечение тамоксифеном характеризуется нарастанием побочных эффектов, подтверждено экспериментальными данными. В ряде случаев отмечался агонистический, а не антагонистический эффект на рост рака молочной железы [6, 7]. Именно поэтому продолжительное время врачи-онкологи полагали, что пятилетняя адъювантная терапия тамоксифеном оптимальна.

Несмотря на проведение других, более крупных классических исследований [8, 9], Национальный онкологический институт США (National Cancer Institute – NCI) заявил, что «имеются все доказательства, что пятилетнее лечение тамоксифеном может считаться стандартом адъювантного лечения женщин любого возраста с инвазивным гормон-рецептор-положительным раком молочной железы» [10].

После публикации результатов крупных исследований к вопросу о продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном стали подходить иначе.

В международном исследовании ATLAS свыше 12 000 больных ранним раком молочной железы (РМЖ), завершивших пятилетнее лечение тамоксифеном, были рандомизированы на две группы – группу тамоксифена и группу плацебо. Пациентки первой группы продолжили лечение тамоксифеном до десяти лет, пациентки второй прекратили лечение [11]. Результаты терапии 6846 женщин с известными ER+ (эстроген-рецепторы) показали, что десятилетнее лечение тамоксифеном сокращает риск рецидива и смертности от РМЖ на 1/3 (р = 0,01) и смертности от всех причин на 1/2 (р = 0,01) по сравнению с пятилетним лечением.

Представляется, что польза от такого лечения имеет накопительное свойство и проявляется позднее. В первые пять лет продолженной терапии тамоксифеном наблюдалось умеренное сокращение частоты рецидива заболевания по сравнению с более выраженной отсроченной пользой (carryover benefit) на протяжении следующих пяти лет после десятилетнего лечения тамоксифеном.

Снижение смертности от РМЖ стало заметным по завершении десятилетнего лечения тамоксифеном: сначала благодаря отсроченной пользе после первых пяти лет лечения, а затем благодаря дополнительной пользе после последующего пятилетнего лечения. В целом установлено снижение относительного риска рецидива заболевания на 39%, риска смертности от РМЖ на 30%, риска смертности от всех причин на 48% (р

Среди наиболее существенных побочных эффектов при десятилетнем лечении отмечалось увеличение риска рака эндометрия (относительный риск (ОР) 1,74) и эмболии легких (ОР 1,87). Вопреки ожиданиям нарастания частоты инсультов не наблюдалось. Зафиксировано снижение частоты ишемии миокарда (ОР 0,76). В целом польза от длительного (продленного) применения тамоксифена существенно выше рисков побочных эффектов.

В исследовании aTTom с аналогичным дизайном участвовали 6953 британские женщины. Пациентки одной группы после пятилетней терапии тамоксифеном продолжили ее еще в течение пяти лет, пациентки другой приостановили терапию [12]. Результаты aTTom усилили достижения программы ATLAS. Частота рецидива заболевания составила 16,7% в группе десятилетнего лечения тамоксифеном и 19,3% в группе пятилетнего лечения.

Как и в исследовании ATLAS, имел место зависимый от времени риск сокращения рецидива при десятилетнем лечении тамоксифеном (ОР 0,99–0,75). Более продолжительное лечение сокращало также риск смертности от РМЖ на 14% (ОР 1,05 в период от пяти до девяти лет и ОР 0,86 в последующие годы).

Наиболее серьезным побочным эффектом длительного лечения тамоксифеном стало нарастание частоты рака эндометрия: 102 случая при десятилетнем лечении и 45 случаев при пятилетнем лечении (ОР 2,2), 37 (1,1%) и 20 (0,6%) соответственно случаев смерти от рака эндометрия (р = 0,002). Польза тамоксифена в исследовании aTTom скорее всего значительнее, чем сообщалось, поскольку у 61% пациентов был неизвестен статус ER. Установлено, что 20% пациентов имели ER-негативный статус (не чувствительны к тамоксифену).

Комбинированный анализ результатов проектов aTTom и международного проекта ATLAS показал статистически значимое снижение частоты рецидивов и смертности от РМЖ, а также улучшение показателей общей выживаемости (р = 0,005).

Таким образом, при ER+ продолжение терапии тамоксифеном от пяти до десяти лет сопровождается уменьшением частоты рецидивирования на седьмом году. Снижение смертности от РМЖ наблюдается после десяти лет терапии.

Сравнивая показатели смертности при пятилетнем применении тамоксифена и показатели контрольной группы (без тамоксифена) и экстраполируя их на результаты десятилетнего лечения тамоксифеном, можно предположить, что длительная терапия снижает смертность от РМЖ на 1/3 (33%) в первые десять лет от установления диагноза и на 1/2 (50%) впоследствии.

Альтернативой тамоксифену является селективный модулятор рецепторов эстрогена торемифен. Об адекватности замены тамоксифена торемифеном в адъювантной терапии свидетельствует как минимум сопоставимая клиническая эффективность, продемонстрированная в крупных клинических исследованиях. Кроме того, проведенный метаанализ исследований FBCG и IBSSG выявил статистически значимое преимущество торемифена в безрецидивной выживаемости (р = 0,037) у больных с доказанным позитивным ER-статусом.

Важные данные, потенциально влияющие на выбор варианта адъювантного лечения, были получены при сравнительном анализе частоты развития осложнений при длительном применении тамоксифена и торемифена. Проведенный анализ продемонстрировал значимое снижение частоты развития пролиферативных изменений эндометрия и развития тромбозов, включая случаи тромбоэмболии легочной артерии. В отличие от пациентов, применявших тамоксифен, пациенты, получавшие торемифен, в 1,5 раза реже отказывались от лечения, что косвенно свидетельствовало о его меньшем влиянии на качество жизни. Последнее с учетом современных тенденций к продлению периода адъювантной терапии до десяти лет представляется актуальным.

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы

Разработка ингибиторов ароматазы рассматривалась как альтернатива терапии тамоксифеном с целью предотвращения синтеза эндогенных эстрогенов у женщин в пост- и пременопаузальном периоде, у которых супрессирована (подавлена) овариальная функция [13, 15].

Как оказалось, ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, эксеместан) превосходят по эффективности тамоксифен в адъювантной эндокринотерапии и считаются предпочтительным стандартом адъювантной терапии у женщин в постменопаузальном периоде с ER+ РМЖ [15–17].

Продленная (продолженная) адъювантная терапия ингибиторами ароматазы после пяти лет лечения тамоксифеном

Как и тамоксифен, ингибиторы ароматазы обычно назначают в течение пяти лет. В ходе крупнейшего клинического исследования NCIC CTG MA.17 сравнивали эффективность пятилетнего лечения летрозолом с таковой плацебо после завершения стандартного (4–6 лет) адъювантного лечения тамоксифеном у женщин в постменопаузальном периоде с продолжающейся ремиссией [18].

При среднем периоде наблюдения 2,4 года отмечалось значительное снижение риска рецидива у принимавших летрозол (ОР 0,57; p = 0,00008). После этого срока исследование стало открытым, что позволило пациенткам контрольной группы перейти на прием летрозола. При среднем периоде наблюдения 30 месяцев относительное сокращение риска рецидива составило 42% при лечении летрозолом [19]. Летрозол статистически значимо сокращал риск возникновения отдаленных метастазов у больных с метастазами и без метастазов в лимфоузлах и значительно (на 39%) улучшал общую выживаемость у больных с метастазами в лимфоузлах.

Групповой анализ MA.17 показал, что летрозол оказывает одинаково благоприятный эффект как в более старших возрастных группах (> 70 лет), так и в более молодых (

Важно, что 877 женщин пременопаузального возраста при первичном диагнозе и начале терапии тамоксифеном характеризовались более выраженным улучшением безрецидивной выживаемости на фоне применения летрозола (ОР 0,26), чем остальные 4289 женщин постменопаузального возраста в начале терапии тамоксифеном (ОР 0,67; p = 0,03) [20]. Поэтому пременопаузальные пациентки, перешедшие к завершению адъювантного лечения тамоксифеном в категорию постменопаузальных, существенно выигрывают от продленной эндокринотерапии.

Оптимальная продолжительность применения ингибиторов ароматазы остается неясной. Специальный анализ свидетельствует о том, что показатель ОР в отношении безрецидивной (DFS) и безметастатической (DDFS), но не общей (OS) выживаемости продолжает опускаться за пределы 48 месяцев лечения. Следовательно, польза летрозола возрастает при более длительном лечении [21].

Таким образом, терапия ингибиторами ароматазы даже более чем через семь лет после установления диагноза продолжает снижать риск поздних рецидивов при ER+ РМЖ.

Побочные эффекты продленной адъювантной терапии ингибиторами ароматазы

Оценка качества жизни 3612 пациенток из проекта МА.17 показала, что у принимавших летрозол чаще возникали осложнения, такие как приливы, отсутствие аппетита, артралгии, миалгии, алопеция. В общей популяции больных (5187 женщин) лечение переносилось хорошо; 4,5% пациенток, получавших летрозол, выбыли из исследования из-за токсичности (3,6% пациенток из группы плацебо) (р = 0,019). В целом пожилые пациентки (≥ 70 лет) прекращали лечение чаще (на 24%), чем более молодые [22].

Сравнение летрозола и плацебо не показало отличий в частоте сердечно-сосудистых осложнений и гиперхолестеринемии [19].

Увеличенный риск остеопороза как результат глубокого подавления продукции эстрогенов и ускорение костной резорбции также наблюдались в иcследовании МА.17 у женщин, получавших летрозол (8,1%) (6% в группе плацебо) (p = 0,003). Однако статистически значимого увеличения частоты переломов костей не наблюдалось (5,3 против 4,6%; р = 0,25) [23].

Чистые антиэстрогены (фулвестрант) в лечении рака молочной железы

Несмотря на несомненно высокую эффективность тамоксифена и ингибиторов ароматазы, необходимо исследовать другие препараты, которые не уступали бы им в эффективности и в то же время не вызывали нежелательных побочных эффектов.

Элиминация частичных свойств агониста эстрогенов остается важной составляющей при разработке новых препаратов для гормонотерапии РМЖ. Специфический антиэстроген, характеризующийся высокой тропностью к рецепторам эстрогенов и одновременно лишенный свойств агониста, может иметь существенные преимущества перед тамоксифеном при лечении эстроген-зависимых заболеваний. Поиск таких средств увенчался открытием нескольких препаратов с более или менее приемлемым эффектом на доклинической фазе. Среди них препарат ICI 182,780, или фулвестрант, который был избран для дальнейшей разработки в клинических условиях в силу уникального фармакологического профиля и перспективы улучшения результатов лечения эстроген-чувствительных форм РМЖ. Фулвестрант (Фазлодекс

®), будучи стероидным производным, способен полностью блокировать трофическое действие эстрадиола на матку, не обладает какой-либо эстрогенной активностью. Именно поэтому его назвали чистым антиэстрогеном.

Частичный эффект тамоксифена как агониста эстрогенов объясняется тем, что один из доменов в комплексе «тамоксифен – рецептор эстрогенов» остается активным, благодаря чему сохраняется способность к активации транскрипции и соответственно пролиферации эпителиальных клеток. В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидных антиэстрогенов) фулвестрант (Фазлодекс®) полностью лишает рецепторы эстрогенов способности активировать и ингибировать транскрипцию.

Множественные изменения в функции рецепторов эстрогенов из-за воздействия фулвестранта приводят в конечном итоге к блокаде действия эстрогенов. Вследствие разрегуляции рецепторов эстрогенов транскрипция ER-регулирующих генов также оказывается подавленной. В исследованиях у животных показано, что при опухолях молочной железы связывающая способность фулвестранта по отношению к рецепторам эстрогенов приблизительно в 100 раз выше, чем у тамоксифена [24].

В нескольких исследованиях было показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии in vitro остаются чувствительными к ингибирующему их рост фулвестранту. Кроме того, подтвердилось, что один из вариантов резистентности к тамоксифену связан с его частичной активностью как агониста эстрогенов. Как продемонстрировали результаты дальнейших исследований in vivo, резистентные к тамоксифену опухоли после его длительного применения остаются чувствительными к препарату фулвестрант. Исследования у животных показали также, что фулвестрант (Фазлодекс®) блокирует активность тамоксифена в отношении эндометрия. Фазлодекс® не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает приливов, нередко наблюдаемых на фоне применения других антиэстрогенов.

Было проведено два крупных клинических исследования фазы III фулвестранта (Фазлодекс®) в дозе 250 мг ежемесячно и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных больных с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема тамоксифена (вторая линия эндокринотерапии). В американском исследовании № 0021 период от рандомизации до прогрессирования составил 19,3 месяца у получавших фулвестрант и 10,5 месяца (в два раза короче) у принимавших анастрозол.

Клинический благоприятный эффект (полный ответ + частичный ответ + стабилизация более 24 недель) достигал 42,3% при лечении фулвестрантом и заметно меньше (36,1%) при терапии анастрозолом [25]. Фулвестрант вводили в дозе 250 мг внутримышечно один раз в четыре недели, анастрозол применялся ежедневно перорально по 1 мг.

В европейском исследовании № 0021 установлена небольшая разница в частоте общего клинического эффекта фулвестранта (36,9%) и анастрозола (29,7%). Схожими были также частота клинического улучшения и продолжительность времени от рандомизации до прогрессирования.

При комбинированном анализе американского и европейского проектов, включавших 428 больных, принимавших фулвестрант в дозе 250 мг, и 423 больных, получавших анастрозол, отмечалась схожая эффективность. В то же время зарегистрирован более продолжительный период ремиссии в группе фулвестранта [26].

Основываясь на данных непосредственной эффективности фулвестранта и анастрозола, A. Howell (2003) провел анализ общей выживаемости [27]. Медиана времени наблюдения составила 27 месяцев. При использовании обоих препаратов наблюдалась относительно продолжительная выживаемость: 20% больных продолжают жить спустя пять лет после рандомизации. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 27,4 месяца в группе анастрозола и 27,7 месяца в группе фулвестранта в дозе 250 мг. Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, вызывал значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол. В целом фулвестрант в дозе 250 мг ежемесячно оказался высокоэффективным у больных с распространенным РМЖ, резистентным к тамоксифену. По крайней мере фулвестрант так же эффективен, как и анастрозол, при заболевании, прогрессирующем во время терапии классическими антиэстрогенами (так называемыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов). Для фулвестранта в дозе 250 мг характерна более длительная продолжительность ответа (ремиссии), чем для анастрозола.

Во второй линии эндокринотерапии общая выживаемость у принимавших фулвестрант в дозе 250 мг сравнима с аналогичным показателем при терапии нестероидными и стероидными ингибиторами ароматазы. Обычно фулвестрант используется в дозе 250 мг ежемесячно. Правда, появляется все больше данных о том, что более высокие, а также изменяющиеся и нагрузочные дозы наиболее эффективны.

В клиническом исследовании «Фазлодекс 0020» показано, что стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается через 3–6 месяцев лечения при ежемесячном введении 250 мг препарата. При использовании принципа нагрузочных доз стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается уже через месяц [28].

В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III CONFIRM с участием 736 больных оценивали эффективность фулвестранта в дозе 250 мг каждые 28 дней и в дозе 500 мг в 1-й, 14-й, 28-й дни от начала лечения и далее каждые 28 дней. В исследование включали пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе после прогрессирования на фоне гормональной терапии первой линии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы [29]. 42,5% больных фулвестрант назначали после ингибитора ароматазы, 57,5% – после тамоксифена.

Согласно результатам исследования, риск прогрессирования или смерти при использовании 500 мг фулвестранта оказался статистически значимо ниже на 20% по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68–0,94; p = 0,006). Медианы выживаемости без прогрессирования составили 6,5 и 5,5 месяца в группах 500 и 250 мг фулвестранта соответственно. Доля пациенток с клиническим ответом на терапию фулвестрантом составила 45,6% при дозе 500 мг и 39,6% при дозе 250 мг (p = 0,1).

К моменту проведения первичного анализа общей выживаемости умерли примерно 50% больных. При анализе была выявлена тенденция к снижению риска смерти на фоне применения фулвестранта в дозе 500 мг (по сравнению с дозой 250 мг). В дальнейшем было принято решение провести повторный анализ общей выживаемости к моменту, когда произойдет 75% событий. При повторном анализе риск смерти при использовании фулвестранта в дозе 500 мг оказался на 19% ниже по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69–0,96; p = 0,02 без коррекции на множественность анализов) [30].

Применение фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с 250 мг не приводило к увеличению частоты или выраженности нежелательных явлений, а также не меняло результатов оценки качества жизни больных.

Фулвестрант (Фазлодекс®) детально изучен в первой линии эндокринотерапии. В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 587 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ER+ опухолями у 78% пациентов, показана схожая эффективность фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно и тамоксифена (объективный ответ – 33,2 и 31,1% соответственно) [31]. В группе фулвестранта реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций при введении фулвестранта отмечалась у 2,9% пациентов.

В рандомизированном исследовании фазы II FIRST с участием 205 больных сравнивали эффективность фулвестранта в дозе 500 мг ежемесячно с таковой анастрозола в качестве гормональной терапии первой линии у пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе. Группы не отличались по первичной конечной точке – доле больных с клинической эффективностью (72,5% в группе фулвестранта 500 мг и 67% в группе анастрозола), а также по доле больных с объективным ответом на терапию (36 и 35,5% соответственно) [32].

Между тем применение фулвестранта в дозе 500 мг сопровождалось снижением риска прогрессирования на 36% по сравнению с анастрозолом (ОР прогрессирования 0,64; 95% ДИ 0,46–0,90; p = 0,01). Медиана времени до прогрессирования в группе фулвестранта в дозе 500 мг составила 23,4 месяца, в группе анастрозола – 13,1 месяца [33].

Риск смерти на фоне терапии фулвестрантом в дозе 500 мг также оказался на 30% ниже, чем при использовании анастрозола (ОР смерти 0,70; 95% ДИ 0,50–0,98; p = 0,041; медианы общей выживаемости 54,1 месяца в группе фулвестранта в дозе 500 мг и 48,4 месяца в группе анастрозола) [34].

В настоящее время проводится исследование фазы III FALCON, посвященное оценке эффективности фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в качестве терапии первой линии у больных ER+ распространенным РМЖ в постменопаузе.

Отсутствие перекрестной резистентности и различный механизм действия фулвестранта, тамоксифена и нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозола, летрозола) создают уникальные возможности для широкого применения чистых антиэстрогенов у больных РМЖ. Доказано, что пациентки, отвечающие на терапию фулвестрантом, сохраняют чувствительность к последующей эндокринотерапии мегестрол-ацетатом и ингибиторами ароматазы. Клиническая эффективность при этом достигает 46% [35].

В то же время больные, прогрессирующие после применения нестероидных ингибиторов ароматазы, могут быть чувствительны к фулвестранту (Фазлодекс®) и эксеместану.

Принимая во внимание, что подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+ (прогестерон)) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®). Выполнено по крайней мере два клинических исследования фулвестранта во второй или третьей линии у постменопаузальных больных с развившейся резистентностью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Благоприятный клинический эффект в работе N.M. Perry [36] наблюдался у 28,4% больных, в исследовании J.N. Ingle [37] – у 32,5% пациентов.

Фулвестрант в предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии рака молочной железы

Недостаточная эффективность цитотоксической химиотерапии при гормонозависимых (ER+/PR+) опухолях побудила к проведению клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова впервые в клинической онкологии было проведено прямое сравнение предоперационной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастрозол, эксеместан) и химиотерапии (антрациклины + таксаны), показавшее преимущество эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ [38, 39].

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ включают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сейчас фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) ER. В экспериментальных моделях фулвестрант не характеризуется свойствами частичного агониста эстрогенов, присущими тамоксифену. В доклинических исследованиях на модели человеческого РМЖ фулвестрант продемонстрировал больший потенциал, чем тамоксифен, в подавлении роста опухоли и оказался эффективным в подавлении роста опухолей, резистентных к тамоксифену. У постменопаузальных больных РМЖ предоперационное введение фулвестранта (50, 125 или 250 мг внутримышечно) за 14–21 день до операции вызывало дозозависимое сокращение экспрессии обоих рецепторов стероидных гормонов (ER и PR). Лечение тамоксифеном в стандартной дозе (20 мг ежедневно) вызывало увеличение экспрессии рецепторов PR, что подтверждает его частичную активность как агониста эстрогенов.

В мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях по оценке тамоксифена и фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве первой линии гормонотерапии распространенных и метастатических форм РМЖ не выявлено статистически значимых отличий в отношении времени до прогрессирования (6,8 и 8,3 месяца соответственно; р = 0,88) [40].

Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с таковой ингибиторов ароматазы представлена в таблице.

В ходе двух рандомизированных исследований сравнивали эффективность фулвестранта с таковой анастрозола у 851 больной с распространенным РМЖ после предшествующей эндокринотерапии. Эффективность фулвестранта 250 мг внутримышечно один раз в месяц была сопоставимой или чуть выше, чем у анастрозола, с приемлемым профилем побочных событий [25].

В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова продолжается исследование «Неоадъювантная эндокринотерапия фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ».

Частота общего объективного ответа на неоадъювантную эндокринотерапию составила 61,5% у получавших фулвестрант и 67,5% у принимавших ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан) (р = 0,5). Ни по одному из показателей клинического ответа на предоперационное лечение (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) не выявлено статистически значимых отличий между фулвестрантом и ингибиторами ароматазы.

Новым подходом к повышению эффективности является применение комбинированной эндокринотерапии. В экспериментах у животных выявлено замедление развития резистентности к ингибиторам ароматазы при добавлении фулвестранта по сравнению с лечением только ингибиторами ароматазы [41].

Конкуренция фулвестранта и циркулирующего эстрадиола за связывание с основной мишенью (рецепторами эстрогенов) облегчается ингибиторами ароматазы в пользу фулвестранта. При этом величина эффекта фулвестранта характеризуется дозозависимой кривой [42].

Начат ряд клинических испытаний фаз II–III применения комбинированной терапии «фулвестрант + анастрозол» в неоадъювантном лечении («Фулвестрант 0057») и при лечении метастатических форм РМЖ (клинические исследования FACT, SWOG-0226, SOFEA).

Не исключено, что фулвестрант станет более подходящим агентом для эффективной терапии РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб. Уже имеются результаты доклинических исследований воздействия фулвестранта и тамоксифена на опухоли, экспрессирующие HER2 [43]. Рост HER2-негативных опухолей заметно подавлялся как тамоксифеном, так и фулвестрантом.

Опухоли, сверхэкспрессирующие HER2, как правило, были резистентны к тамоксифену, но чувствительны к фулвестранту. Чувствительность к тамоксифену восстанавливалась при его комбинации с трастузумабом. Однако комбинация «фулвестрант + трастузумаб» характеризовалась более выраженным противоопухолевым эффектом.

Клинические наблюдения у больных распространенным РМЖ с высокой экспрессией HER2 свидетельствуют о том, что фулвестрант и в монотерапии (без трастузумаба) обеспечивает клиническое благополучие у 40% больных, получавших в первой и второй линиях другие виды лечения [44].

Успехи предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии, достигнутые за последние несколько лет, связаны прежде всего с появлением нового класса препаратов (ингибиторов ароматазы третьего поколения и Фазлодекса), пониманием патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования РМЖ и причин резистентности к отдельным видам эндокринотерапии. Дальнейший прогресс эндокринотерапии связан с новыми комбинациями лекарственных препаратов (например, Фазлодекс® и ингибитор ароматазы), уточнением дозозависимых эффектов, добавлением к эндокринотерапии таргетных препаратов.

Резистентность к эндокринотерапии и способы ее преодоления

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6.

Разработка ингибиторов mTOR (эверолимус), избирательных ингибиторов СDK4 и 6 (палбоциклиб), успешно исследованных в фазе II клинических исследований, связана с преодолением резистентности к эндокринотерапии ER+ РМЖ.

В последние годы все более широкое признание получает представление о том, что в процессе опухолевой прогрессии при РМЖ особое значение имеет комплексное взаимодействие между рецепторами стероидных гормонов и рецепторами факторов роста. Считается, что это взаимодействие (cross-talk) является основной причиной развития резистентности РМЖ к эндокринотерапии. Поскольку среди рецепторов различных факторов роста для РМЖ наиболее важны рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в первую очередь HER2, повышенное внимание уделяется оценке эффективности совместного применения препаратов эндокринотерапии и ингибиторов рецептора EGFR [45–47].

В качестве одного из возможных механизмов развития резистентности к эндокринной терапии у ER+, НЕR2-позитивных клеток РМЖ считается адаптивное увеличение уровня HER2 в ответ на длительное эндокринное воздействие.

На модели клеток РМЖ с приобретенной резистентностью в результате длительного воздействия тамоксифеном показано, что применение двойного ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (лапатиниб) приводит к восстановлению чувствительности клеток к тамоксифену. Этот эффект связывают с реактивацией геномного механизма действия ER вследствие ингибирования взаимной активации ER и НЕR2 [48].

В одном из первых исследований эффективности сочетания препаратов эндокринотерапии и таргетной терапии, включившем 22 больных распространенным НЕR+ РМЖ, которые ранее получали тамоксифен, показано, что комбинация трастузумаба и летрозола достаточно эффективна. Объективный эффект отмечен у 4 (27%) больных. В двух случаях зарегистрирована полная ремиссия. Длительность ремиссий превышала один год, причем у двух больных она продолжалась более двух лет. Медиана времени до прогрессирования оказалась равной 31 неделе. При этом 43% больных прожили без прогрессирования более года [49]. Результаты этого исследования стимулировали проведение сравнительного исследования комбинации трастузумаба и ингибиторов ароматазы.

В мультицентровом клиническом исследовании TAnDEM показано, что комбинация трастузумаба и анастрозола у больных метастатическим РМЖ превосходит по непосредственной эффективности лечение одним анастрозолом. В этом рандомизированном исследовании фазы III участвовало 207 ранее не леченных больных с HER2+ опухолями. Пациентки получали либо анастрозол (1 мг/день), либо комбинацию анастрозола в той же дозе с трастузумабом по 2 мг/кг еженедельно. При оценке длительности периода до прогрессирования зарегистрировано статистически значимое повышение этого показателя при комбинированном лечении – с 3,8 до 5,6 месяца (р = 0,006). Объективный эффект также чаще отмечался при комбинированной терапии в 20,3 и 6,6% случаев соответственно. Однако общая выживаемость в группах статистически не различалась. Исследователи объясняют это тем, что 70% больных в группе анастрозола при прогрессировании начинали получать трастузумаб.

Наиболее значительным клиническим исследованием эффективности сочетания препаратов эндокринотерапиии и таргетного лечения пока остается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование EGF30008, в котором участвовало 212 клиник разных стран. В исследование включено 1286 ранее не леченных больных распространенным РМЖ. Больных рандомизировали на две группы – группу летрозола (2,5 мг/день) и лапатиниба (1500 мг/день) и группу летрозола + плацебо.

Среди больных, включенных в исследование, у 219 были HER+ опухоли. В этой группе объективный эффект при комбинированном лечении отмечался в 37,9% случаев, у больных, получавших летрозол, – в 14,8%. Клинический эффект зарегистрирован у 48,7 и 28,7% больных соответственно (р = 0,003). Медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,0 до 8,2 месяца (p = 0,019). В этой группе наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости больных, получавших комбинированное лечение, причем 41% пациенток были живы к моменту подведения итогов.

В группе больных с HER2-негативными опухолями результаты оказались не столь значительными, но существенными. При сравнении групп больных, равноценных по набору прогностически значимых факторов (общее состояние по ECOG-статусу, предшествующая адъювантная терапия тамоксифеном, распространенность и характер метастатического поражения), также отмечалось статистически значимое увеличение времени до прогрессирования у больных, получавших комбинированное лечение (р = 0,01). Однако непосредственная эффективность лечения в сравниваемых группах была одинаковой.

В другом исследовании показана возможность усиления эффективности летрозола при неоадъювантной терапии при сочетании с ингибитором mTOR. В рандомизированном исследовании фазы II 270 постменопаузальных больных с операбельным РМЖ в течение четырех месяцев до операции получали либо комбинацию летрозола (2,5 мг/день) и нового ингибитора mTOR препарата эверолимус (10 мг/день), либо летрозол и плацебо. Объективный эффект, регистрируемый по уменьшению размеров опухоли по данным пальпации, отмечен в 68,1% случаев при комбинированной терапии против 59,1% в группе монотерапии. При сравнении Ki-67 в биоптатах опухоли, полученных до лечения и на 15-й день терапии, установлено, что существенное уменьшение этого показателя значительно чаще регистрировалось при комбинированной терапии (57 и 30% соответственно). Побочные явления 3–4-й степени чаще развивались у больных, получавших летрозол и эверолимус (22,6 и 3,8% случаев) [50].

Утрата контроля клеточного цикла является характерной особенностью злокачественных новообразований. При многих их видах происходит гиперактивация CDK4 и 6, что влечет за собой потерю контроля над пролиферацией [51, 52]. CDK4 и 6 – ключевые регуляторы клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [53, 54].

CDK4 и 6, активность которых часто возрастает при РМЖ, экспрессирующем ER+, являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ РМЖ [55, 56].

Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4 и 6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1.

Палбоциклиб представляет собой экспериментальный препарат пероральной таргетной терапии, избирательно ингибирующий циклин-зависимые киназы CDK4 и 6, что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток [57].

PALOMA-1 (известно как исследование 1003 и TRIO-18) – исследование фазы II, посвященное оценке выживаемости без прогрессирования (PFS) у женщин в постменопаузе с ER+, HER2-распространенным РМЖ, получавших палбоциклиб (125 мг один раз в сутки в течение трех из четырех недель в виде повторных циклов) в комбинации с летрозолом по сравнению с монотерапией летрозолом (2,5 мг один раз в сутки по непрерывной схеме). В первой части исследования участвовали 66 пациенток с ER+, HER2-распространенным РМЖ. Во вторую часть дополнительно включили 99 пациенток, отобранных на основании наличия опухолевых биомаркеров: амплификации циклина D1 и/или утраты p16. Окончательные результаты исследования PALOMA-1 продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя PFS в группе комбинированной терапии (палбоциклиб + летрозол) как в первой, так и во второй части исследования. PFS включает период времени от рандомизации до момента установления прогрессирования заболевания либо смерти от любых причин.

Исследование PALOMA-1 проводилось в сотрудничестве с исследовательской программой Jonsson Cancer Center’s Revlon/UCLA Women’s Cancer Research Program, осуществляемой под руководством доктора Dennis Slamon. Многоцентровое исследование PALOMA-1 проводилось в 101 центре, расположенном в разных странах мира.

В исследовании PALOMA-1 была достигнута основная цель – статистически значимое увеличение продолжительности периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с монотерапией летрозолом у пациенток в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, экспрессирующим ER+, в отсутствие экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2-). У женщин, получавших комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом, медиана PFS составила 20,2 месяца. Это статистически значимое улучшение по сравнению с данным показателем у женщин, получавших монотерапию летрозолом, – 10,2 месяца (ОР 0,488; 95% ДИ 0,319–0,748; p = 0,0004). Эти данные были представлены на ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2014 г., проходившей в Сан-Диего.

Окончательные результаты оценки дополнительных целей исследования: длительности терапии и частоты клинической пользы – продемонстрировали превосходство комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом над монотерапией летрозолом. В соответствии с протоколом исследования PALOMA-1 была также выполнена начальная оценка общей выживаемости (OS), которая также являлась дополнительной целью исследования. Медиана OS в группе комбинированной терапии составила 37,5 месяца, а в группе пациенток, получавших монотерапию летрозолом, – 33,3 месяца. Различие между группами составило 4,2 месяца (ОР 0,813; 95% ДИ 0,492–1,345). Анализ последующего наблюдения OS будет выполнен после регистрации большего количества дополнительных событий.

Комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом в целом характеризовалась хорошей переносимостью. Профиль безопасности данной комбинации соответствовал ранее опубликованным данным. Наиболее частые нежелательные явления в группе комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом включали нейтропению (снижение количества нейтрофилов), лейкопению (снижение общего количества лейкоцитов), утомляемость и анемию. Нейтропения, наблюдавшаяся в группе комбинированной терапии, была некумулятивной и клинически контролируемой. Случаев фебрильной нейтропении не отмечалось ни в одной группе. Нейтропения представляет собой фармакодинамически обусловленный антипролиферативный побочный эффект палбоциклиба и означает ингибирование CDK4 и связанные с ним эффекты в отношении костного мозга.

В настоящее время начата регистрация палбоциклиба в США и Российской Федерации.

Заключение

Установлено, что применение тамоксифена до десяти лет у пациенток любого возраста с ER+ РМЖ и ингибиторов ароматазы в течение пяти лет после пятилетнего лечения тамоксифеном снижает угрозу рецидива заболевания и смертность от рака молочной железы. Пока нет прямых сравнительных исследований относительной эффективности этих двух долгосрочных видов адъювантной эндокринотерапии, как нет и прямых доказательств продолженной терапии ингибиторами ароматазы более пяти лет, хотя косвенные данные свидетельствуют о возможной пользе такого лечения.

Важной задачей является идентификация пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от долгосрочной (десять лет) эндокринотерапии.

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ подразумевают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию ER. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сегодня фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) рецепторов эстрогенов.

Подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®).

Новым подходом к повышению эффективности эндокринотерапии является применение комбинированной эндокринотерапии (например, фулвестрант + ингибитор ароматазы).

Возможно, фулвестрант станет наиболее подходящим агентом для эффективной терапии HER2-позитивного РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что молекулярный подход, включая платформы генной экспрессии, такие как ROR – PAM50, может добавить ценную прогностическую информацию к классическим клиническим параметрам при планировании системной терапии РМЖ.

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация СDK4 и 6.

Разработанные ингибиторы mTOR (эверолимус), избирательные ингибиторы СDK4 и 6 (палбоциклиб) успешно исследованы в фазе II клинических испытаний.

Клинические рекомендации РООМ

Клинические рекомендации РООМ по лечению метастатического рака молочной железы

29.06.2017

Клинические рекомендации РООМ по лечению метастатического РМЖ лечению РМЖ внесены дополнения соответствующие информации в Регистрационных удостоверениях МЗ РФ

Предпочтительные схемы лечения – (Препараты, показавшие эффективность и/или меньшую токсичность в многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы, по сравнению с препаратами и схемами лечения используемыми в качестве препаратов сравнения. Научный  комитет РООМ, 12 июня 2014 г). Гормонотерапия первой линии

Рибоциклиб 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последую‑ щим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Одновременно с препаратом следует принимать летрозол в дозе 2,5 мг или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-днев‑ ного цикла. Регистрационное удостоверение ЛП-004670 от 25.01.2018 MONALEESA 2 Результаты Медиана ВБП в группе рибоциклиба + летрозол составила 25,3 ме‑ сяцев (95% ДИ: 13.4–18.2) против 16 месяцев в группах плацебо + ле‑ трозол (95% ДИ: 23.0–30.3). Объективный ответ был получен у 52,7% в группе рибоциклиб + ле‑ трозол против 37,1% в группе плацебо + летрозол (p=0.00028). Клини‑ ческая польза была отмечена у 80% в группе рибоциклиба vs. 72% в группе плацебо (p=0.02). Отмена препарата по причине нежелательных явлений составила 7,5% для комбинации рибоциклиб + летрозол и 2.1 % для комбинации плацебо + летрозол.

Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1609709 13 Hortobagyi GN, et al. American Society of Clinical Oncology, June 2-6, 2017, Chicago, IL, USA. Poster 1038.

Исследование проведено с участием Российских центров:
• Архангельский клинический онкологический диспансер – Бурдаева Ольга Николаевна
• Нижегородский областной клинический онкологический диспансер – Алясова Анна Валерьевна
• Рязанский областной клинический онкологический диспансер – Шомова Марина Васильевна

Прикрепленные документы

Смотрите также

Лечение рака молочной железы гормональной терапией – какие риски?

Гормоны в организме женщины играют очень важную роль. Они влияют на то, как женщина выглядит и какое у нее настроение. Но самое главное — гормональный баланс определяет общее состояние здоровья.

Важнейшие группы женских гормонов — эстроген и прогестерон — регулирует клеточные функции, а именно их рост, деление и отмирание. Клетки некоторых видов рака молочной железы чувствительны к эстрогену и прогестерону и стимулируются ими к бесконтрольному делению и распространению. Гормональная (эндокринная) терапия направлена на подавление выработки гормонов в организме или изменение их взаимодействия с клетками опухоли.

Существует два типа гормональной терапии рака груди:

  • Лекарства, которые препятствуют связи эстрогена и прогестерона с клетками рака и препятствуют росту опухоли.
  • Лекарства, подавляющие выработку гормонов в организме.

Не стоит путать гормональную терапию с заместительной гормональной терапией (ЗГТ). ЗГТ — лечение, при котором используются гормоны, уменьшающие  последствия менопаузы.

В каких случаях назначают гормональную терапию?

Если у вас диагностирован гормонозависимый рак груди. Врач назначит исследование опухоли на предмет наличия рецепторов чувствительных к эстрогенам и прогестерону. Наличие этих рецепторов указывает на гормонозависимый рак —  то есть рост клеток этого вида рака зависит от гормонов. В этом случае врач, вероятно, назначит гормональную терапию как часть курса лечения.

Если вы уже лечились от рака груди.  Гормональная терапия снижает вероятность рецидива и распространение опухоли на здоровую грудь.

Если у вас в семейном анамнезе есть рак груди.

Если у вас обнаружены мутации в генах, повышающие риск заболевания. Гормональная терапия может снизить риски заболеть раком молочной железы.

Нужна помощь? Оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы о назначении гормональной терапии по результатам генетического тестирования.

Оформить заявку на консультацию

Препараты для гормональной терапии:

  • Анастрозол (Arimidex)
  • Экземестан (Aromasin)
  • Фулвестрант (Faslodex)
  • Гозерелина (Zoladex)
  • Летрозол (Femara)
  • Лейпрорелин, ацетат лейпролина (Lupron)
  • Мегестрол (Megace)
  • Тамоксифен (Nolvadex, Soltamox)
  • Торемифен (Fareston)

Тамоксифен

Тамоксифен — таблетированный препарат для лечения рака молочной железы. Он подавляет действие гормонов и препятствует воздействию эстрогенов на клетки опухоли.  Связываясь с эстрогенными рецепторами подобно эстрогенам, он транслоцируется в ядро опухолевой клетки и блокирует действие эстрогенов.

Врачи назначают Тамоксифен женщинам, у которых рак распространился по организму —  он замедляет или останавливает распространение опухолевых клеток. Также препарат демонстрирует свою эффективность в снижении вероятности рецидива некоторых видов рака груди на ранней стадии.

Женщинам с высоким риском рака молочной железы назначается Тамоксифен, чтобы снизить вероятность заболевания. Это своего рода альтернатива бдительному ожиданию или операции по удалению груди, называемой мастэктомией, до того, как болезнь проявится.

Тамоксифен назначают для:

  • Лечения ранней формы рака молочной железы, протоковой карциномы in situ (DCIS), совместно с хирургическим вмешательством.
  • Лечения аномальных клеток в молочной железе — лобулярной карциномы in situ (LCIS), чтобы уменьшить вероятность того, что они перерастут в онкологическую опухоль.
  • Лечения гормонозависимого рака молочной железы у мужчин и женщин, рост клеток которого зависит от эстрогенов.
  • Лечения рака груди при рецидивах или при распространении на другие части тела.
  • Для снижения риска заболевания раком у женщин с предрасположенностью к заболеванию.

Тамоксифен противопоказан:

  • во время беременности;
  • женщинам, планирующим беременность;
  • пациентам, у которых ранее были тромбы или инсульт.

Поговорите со своим врачом, чтобы узнать, подходит ли вам препарат тамоксифен.

Побочные эффекты Тамоксифена у женщин аналогичны некоторым симптомам менопаузы. Двумя наиболее частыми из них являются приливы и выделения из влагалища.

Другие побочные эффекты, проявляющиеся у женщин:

  • вагинальная сухость или зуд;
  • нарушение менструального цикла:
  • головная боль;
  • рвота и тошнота;
  • кожная сыпь, покраснения, зуд;
  • усталость;
  • отеки и увеличение веса.

Проявление побочных эффектов могут быть похожи на признаки менопаузы, но тамоксифен не вызывает менопаузу.

У мужчин тамоксифен может вызывать:

  • головную боль;
  • тошноту и рвоту;
  • кожную сыпь;
  • эректильная дисфункция или снижение полового влечения.

Риски, связанные с применением тамоксифена:

  • Фертильность. Тамоксифен вызывает овуляцию, что повышает риск беременности, поэтому женщинам в репродуктивном возрасте необходимо использовать надежные методы контрацепции в период терапии. Гормональные противозачаточные препараты противопоказаны. Они могут изменить принцип действия препарата и повлиять на опухоль.
  • Тромбоз. в период лечения может повышаться риск образования тромбов в легких или крупных венах. Риск выше у курильщиков.
  • Инсульт.
  • Рак матки или саркома. Существует вероятность увеличения риска развития рака матки или саркомы. Но этот риск невелик и, как правило, превышает преимущества лечения Тамоксифеном. Поговорите со своим врачом, чтобы узнать наверняка.
  • Катаракта. Тамоксифен в некоторых случаях может повышать риск развития катаракты, изменения роговицы и сетчатки глаза.
  • Взаимодействие с другими препаратами. Действующие вещества других препаратов могут влиять на работу Тамоксифена, снижать его действие или увеличивать риск возникновения побочных эффектов. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.

Тамоксифен и профилактика рака груди

В крупном исследовании Национального института онкологии (США) изучалось влияние Тамоксифена на вероятность заболевания раком груди здоровых женщин в группе риска. Результаты исследования показали снижение заболеваемости на 50% у женщин, принимавших препарат.

Исследования также показали, что применение препарата уменьшает риск рецидива рака груди (протоковой карциномы in situ (DCIS)) у женщин на ранней стадии.

Могут ли другие лекарства предотвратить рак молочной железы?

Другой препарат, Ралоксифен (Evista), который предотвращает остеопороз, вызывающий истончение костей, аналогичен тамоксифену. Исследования показали, что он в некоторой степени препятствует возникновению рака груди у женщин из группы высокого риска, и вызывает меньше побочных эффектов. FDA одобрило этот препарат для профилактики рака груди.

Другие гормональные препараты:

Ингибиторы ароматазы — класс лекарственных препаратов, называемых иногда антиэстрогенами. Они предотвращают расщепление тестостерона на эстроген и тем самым, снижающий общий уровень эстрогенов в организме. Опухолевые клетки лишаются “питания” эстрогенами, их рост замедляется или останавливается. Этот класс лекарственных препаратов включает:

  • Анастрозол (Arimidex)
  • Экземестан (Aromasin)
  • Летрозол (Femara)

Ингибиторы ароматазы препятствуют распространению гормонозависимого рака молочной железы на поздних стадиях эффективнее, чем тамоксифен.

Для женщин, в период менопаузы, препараты могут бороться с раком даже при наличии метастазов.

Эти препараты принимаются обычно один раз в день.

Побочные эффекты препаратов

Обычно побочные эффекты при приеме препаратов класса ингибиторов ароматазы проявляются следующим образом:

  • рвота и тошнота;
  • диарея или запор;
  • приливы;
  • головная боль;
  • боль в костях;
  • сильная усталость;
  • кожная сыпь;
  • отеки;
  • симптомы, похожие на грипп;
  • повышенная потеря костной массы.

Фулвестрант (Faslodex): это инъекционный препарат, предотвращающий  прикрепление эстрогена к раковым клеткам.

Побочные эффекты включают:

  • боль в месте укола;
  • тошнота и рвота;
  • потеря аппетита;
  • слабость и утомляемость;
  • приливы;
  • кашель;
  • боль в суставах, костях, мышцах;
  • запоры;
  • одышка.

Список литературы

https://www.webmd.com/breast-cancer/hormone-therapy-overview

#Лекарствонаше Чем на самом деле отличаются отечественные и импортные лекарства: Деловой климат: Бизнес: Lenta.ru

Российские пациенты не доверяют отечественным лекарственным препаратам. Принято считать, что наши лекарства «не работают», они некачественные, и вообще — «импортное лучше». «Лента.ру» попросила экспертов рассказать, откуда берутся самые распространенные заблуждения о российских лекарствах и насколько они соответствуют действительности.

В топ-20 самых продаваемых в России в 2015 году брендов лекарственных препаратов, составленный DSM Group, входят только шесть российских. При этом из оставшихся 14 лекарств 12 имеют отечественные аналоги, и их стоимость в разы отличается от оригиналов. Однако по ряду причин потребители выбирают именно то, что дороже. Дело не только в агрессивной рекламе, в которую бренды вкладываются очень активно, говорят эксперты в фармкомпаниях. У россиян сложились определенные представления об отечественных и импортных лекарствах.

Это утверждение — одно из самых устойчивых. Как правило, никаких доказательств не приводится: лучше — и все. В фармкомпаниях признают, что некоторые основания для такого заявления есть, точнее — были.

Во-первых, под импортными обычно подразумеваются препараты, произведенные в Евросоюзе или США, — китайские или индийские средства в сознании массового потребителя к «хорошим импортным» не относятся, уточнил один из собеседников «Ленты.ру». И откуда появилось такое представление, в целом понятно.

Советский Союз производил субстанции (исходное вещество) и недорогие массовые препараты, но по большому счету собственной фармацевтической промышленности у него не было, рассказал «Ленте.ру» Роман Иванов, вице-президент по R&D и международному развитию бизнеса биотехнологической компании BIOCAD. В советское время большая часть фармацевтики поставлялась из стран-участниц Содружества экономической взаимопомощи — Венгрии, Польши, государств бывшей Югославии. Когда СССР не стало, фармацевтический рынок опустел — отечественная фармпромышленность оказалась неконкурентоспособной. Причин было множество: технологическое отставание, устаревший ассортимент и в целом ориентация государства на развитие сырьевого сектора, в то время как легкая, текстильная, пищевая промышленность получали внимание по остаточному принципу. Рынок заполнили иностранцы, в первую очередь фармкомпании из США и стран Европы. «Доступность лекарств резко снизилась. Нужно было объяснить, почему зарубежные препараты стоят так дорого. На мой взгляд, тогда и родился миф о том, что настоящие, качественные лекарства могут быть созданы только в странах ЕС и США и они по определению не могут стоить дешево», — считает Иванов.

Реальность помогала поддерживать негатив в отношении отечественных лекарств — регулирование отрасли фактически отсутствовало, на рынке появлялись откровенные аферисты, говорит Иванов. В результате и врачи, и пациенты не могли быть уверенными в том, что лекарства, выпускаемые в России, по качеству, эффективности и безопасности соответствуют зарубежным аналогам. Частично утверждение «импортное лучше» могло иметь под собой основу, констатирует эксперт, хотя на рынке в то время хватало и зарубежных лекарств, качество которых вызывало большие сомнения.

Сейчас ситуация кардинально иная, уверяет эксперт. С начала нулевых государство ужесточало регуляторные нормы. В 2010 году был принят закон «Об обращении лекарственных средств», серьезно изменивший правила доступа препаратов на российский рынок. Были введены обязательные клинические исследования для воспроизведенных препаратов — то есть теперь дженерик (копия оригинального препарата, патентная защита которого истекла — прим. «Ленты.ру») мог появиться в России только после того, как производитель докажет его эффективность и безопасность. Затем появились и другие документы, регламентирующие выход лекарств на рынок, причем новые законодательные акты и правила в основном уже были гармонизированы с аналогичными нормами, действующими в странах Евросоюза, говорит Роман Иванов.

Фото: Виктор Коротаев / «Коммерсантъ»

Последнее на сегодняшний день важное нововведение — соответствие производств, расположенных в России, стандарту GMP (надлежащей производственной практики). «Если производство организовано в соответствии с этим стандартом, качество лекарственных препаратов гарантировано», — подчеркивает топ-менеджер. Сейчас министерство промышленности и торговли проводит лицензирование и проверяет все российские фармпроизводства на соответствие GMP. «Компания BIOCAD проходила лицензирование и отечественных экспертов, и зарубежных. Наш опыт говорит о том, что уровень требований экспертных учреждений Минпрома абсолютно соответствует уровню требований зарубежных регуляторных органов», — говорит Роман Иванов.

Мнение о том, что импортные и отечественные препараты сейчас ничем не отличаются, поддерживают и в компании STADA, одном из ведущих производителей дженериков в мире. Российское подразделение компании — АО «Нижфарм» — выпускает лекарства не только для России, но и для зарубежных стран, в том числе и Евросоюза. В прошлом году около трети всего отечественного фармэкспорта пришлось на долю нижегородского завода. «Лекарственные препараты производятся в соответствии с утвержденной нормативной документацией, она может незначительно отличаться в части локальных регуляторных требований конкретной страны. Но говорить о принципиальных отличиях не приходится, качество препарата не может быть лучше или хуже ни в плане сырья, ни используемого оборудования, ни любых процессов. Все лекарства производятся по единой технологии, на одной производственной линии, из одного сырья», — говорит Дмитрий Ефимов, генеральный директор АО «Нижфарм», старший вице-президент STADA по России, СНГ и странам Юго-Восточной Европы.

Другими словами, современные российские лекарственные препараты не хуже и не лучше импортных аналогов — они просто такие же, констатируют эксперты.

Как рассказывала «Лента.ру» в предыдущих материалах цикла, современные разработки лекарств в большей степени сосредоточены в области биотехнологий. Новые препараты в сфере «традиционной» фармы почти не создаются, а практически у каждого оригинального лекарства уже давно есть дженерик. Он всегда дешевле — уже потому, что компании не нужно вкладываться в разработку. Если дженерик произведен в России, то его цена намного ниже импортного оригинала. Однако статистические данные показывают, что россияне по-прежнему предпочитают ибупрофену дорогостоящий нурофен, парацетамолу — панадол, а ацетилсалициловой кислоте — аспирин.

«Россия — один из немногих «брендозависимых» рынков. Не только в фармацевтике, но и в других отраслях. Приверженность бренду в сегменте luxury — это нормально, но в случае с лекарствами, в которых работает одно и то же действующее вещество, это необъяснимо», — считает топ-менеджер одной из фармкомпаний. По его словам, в США в первый же год, когда заканчивается срок действия патентной защиты, дженерики на 85 процентов вытесняют оригинальный препарат из ретейла: «Происходит мгновенное вымывание! Какая разница, какой это ибупрофен, если это ибупрофен? Только один стоит 20 долларов, а другой — доллар. Вам и аптекарь его посоветует».

Фото: Александр Коряков / «Коммерсантъ»

Научно-исследовательский и производственный комплекc BIOCAD

В большинстве стран Запада фармацевт обязан предложить покупателю более дешевый аналог при его наличии, поясняет собеседник «Ленты.ру». В России таких требований нет, поэтому, скорее всего, без просьбы сотрудник аптеки не станет рекомендовать вам никакие варианты, а может даже подсказать что-то более дорогое. Аптеки зарабатывают на этом, и им выгоднее продать то, что дороже, комментирует эксперт.

Дело даже не в том, что дженерик сам по себе стоит недорого. Российские препараты дешевле по объективным причинам, уточняет Роман Иванов из BIOCAD: «Если отечественные препараты не стоили бы дешевле, это было бы очень большим обманом потребителя. Прежде всего потому, что стоимость труда из-за девальвации рубля снизилась, а она вносит существенный вклад в себестоимость лекарственного препарата».

Но менталитет все же влияет на решение о покупке того или иного товара, и это прекрасно иллюстрирует история, рассказанная «Ленте.ру» представителем российской фармкомпании. Известный зарубежный производитель, специализирующийся на дженериках, во всем мире успешно продвигал свою продукцию с тезисом «такой же [как оригинал], только дешевле». В России этот тезис не сработал.

Такое мнение также появилось в 90-е, во время развала отрасли, и плотно укоренилось в обществе. Специалисты утверждают, что сегодня оно не имеет под собой никаких оснований.

«Качество — это категория, которую потребитель и производитель понимают несколько по-разному», — рассуждает старший вице-президент STADA по России, СНГ и странам Юго-Восточной Европы Дмитрий Ефимов. Покупатель называет некачественным препарат, который не приносит ожидаемого эффекта: «Тут часто включаются психосоматические реакции: дешево — значит, плохо, и наоборот — дорого, значит, лучше поможет».

Для специалистов, работающих в промышленности, качество — это прежде всего соответствие требованиями Государственной фармакопеи и нормативной документации производителя, продолжает Ефимов: «Если препарат произведен в соответствии с действующими требованиями законодательства, то российский он или импортный, с точки зрения качества, не имеет значения».

Основные критерии — эффективность, безопасность и качество препарата — выясняются еще до того, как он зарегистрирован Минздравом и допущен на рынок, рассказывает Роман Иванов из BIOCAD. Дженерик, произведенный в России, в ходе исследований оценивается ровно по тем же критериям, по которым оценивается дженерик при регистрации в ЕС. Причем российские правила регистрации, по словам участников рынка, в некоторых случаях даже более строгие чем, например, американские. «Требования к регистрации препарата как оригинального, так и воспроизведенных, как отечественного, так и зарубежного у нас очень строгие.

Второй важный элемент, обеспечивающий качество препарата, — стандарты GMP. Если завод, на котором производится лекарство, прошел соответствующую сертификацию, то, по словам экспертов, его продукции можно доверять. Данные о проведенных проверках и выданных сертификатах доступны на сайте Минпромторга или на сайтах фармкомпаний. Конечно, большинство потребителей не будут изучать эти источники, признает Роман Иванов из BIOCAD: «Фармкомпании должны шире информировать общественность — и медицинское сообщество, и пациентов — о своем соответствии современным регуляторным требованиям».

Фото: Виктор Коротаев / «Коммерсантъ»

Есть третий элемент, который в нашей стране пока находится в начальной стадии развития, рассказывают собеседники «Ленты.ру». «В России создана система фармаконадзора. Но пока что, к сожалению, сталкиваемся с нежеланием врачей быть полноценно задействованными в ней», — говорит Иванов.

Система фармаконадзора подразумевает информирование Росздравнадзора о любых нежелательных побочных реакциях, которые могут быть связаны с применением того или иного препарата. Информацию должен, в первую очередь, предоставлять врач. Узнав от пациента о негативных явлениях, врач заполняет определенную форму. Этого может потребовать и пациент, или самостоятельно заполнить и направить извещение в службу. На основе поступающих сообщений Росздравнадзор делает выводы о необходимости проверки лекарств.

«Есть горячая линия у Росздравнадзора, есть горячие линии у производителей. Главное, если у вас есть понимание, что что-то пошло не так, и вы связываете это с приемом лекарственного препарата, — это обязательно должно быть донесено до сведения регуляторных органов», — подчеркивает Роман Иванов. «Большинство ответственных производителей, и BIOCAD в том числе, проводят очень активную работу среди врачей и пациентов, чтобы обо всех случаях нежелательных явлений или предполагаемой неэффективности лекарственных препаратов они сообщали в надзорные органы. Так, как это делается во всем мире», — добавляет эксперт.

Более продвинутые потребители, хорошо представляющие процесс производства лекарств, зачастую упоминают о том, что в России не производятся субстанции. Поэтому, утверждают они, российским производителям приходится закупать их в Китае, а китайское в общественном сознании — это всегда плохое.

До недавнего времени в этом была доля правды. Но, во-первых, в России довольно давно появились современные производства, организованные по полному циклу — от создания молекулы до упаковки товара. В этом случае субстанцию производят в рамках компании. Это касается и традиционных препаратов, и биологических. В случае со вторыми иначе поступить просто нельзя — использовать привозную субстанцию очень дорого.

Во-вторых, рассказывает собеседник «Ленты.ру», производство субстанций в силу множества причин мировыми производителями давно уже выведено в Китай. Там их закупает и Россия, и вся мировая «большая фарма». Качество работы местных заводов проверяют контролирующие органы разных стран, плохие заводы вносятся в черные списки. Ответственные компании следят за этим и обращаются к проверенным поставщикам.

В России есть свои производители субстанций, работающие в том числе и на экспорт. И они, к слову, серьезно укрепили свои позиции на мировом рынке в условиях девальвации рубля. До объемов Китая России в этом плане далеко, но конкурировать с Поднебесной в этом вопросе нет смысла, уверяет эксперт. «Производство химической субстанции за рубежом в большинстве случаев экономически оправдано. Это не особо маржинальный процесс. Он становится маржинальным, только если варить субстанцию тоннами. А для России варить тонны субстанций в большинстве случаев нецелесообразно», — объясняет он.

Фото: Роман Яровицын / «Коммерсантъ»

Фармацевтическая система качества устроена таким образом, что проверка осуществляется на протяжении всего процесса производства лекарственного препарата. «На этапе закупки сырья, как активных субстанций, так и вспомогательных веществ, и материалов происходит оценка производителя/поставщика, — отмечает Дмитрий Ефимов из STADA. — На этапе поставки — контроль условий хранения во время транспортировки. Поступление сырья и материалов на склад сопровождает контроль условий хранения, входной контроль и допуск сырья и материалов в производство. Уже в процессе производства осуществляется многоэтапный контроль от анализа полупродукта до изучения стабильности уже готового препарата».

При таком уровне контроля, заверяют производители лекарств, у ответственных компаний стремится к нулю вероятность проникновения фальсификата или некачественных материалов.

Подобные заявления можно услышать от знакомых, прочитать на специализированных форумах, с ним сталкиваются врачи. «Я всегда говорю пациенту, что есть российские препараты и их зарубежные аналоги, и что не всегда дорогой препарат оказывает лучшее действие, чем его более дешевый аналог. Однако я не раз сталкивался с утверждением пациентов, которые покупали лекарства за рубежом, что препараты «работали», а когда приезжали домой и покупали отечественные лекарства, то либо они не действовали, либо действовали хуже», — поделился с «Лентой.ру» Иван Тарасенко, генеральный директор клиники «Мединтерком» в Милютинском переулке.

В фармкомпаниях называют такие заявления «чистой психосоматикой». «Росздравнадзор неоднократно проводил статистические исследования по количеству поступающих сообщений о нежелательных побочных эффектах. Они специально сравнивали отечественный и зарубежный препараты. И ни разу не находили разницы. Это все — самоубеждение», — отмечает топ-менеджер отечественной фармкомпании.

«Если препарат так же поступает в кровь, в нем такое же содержание действующего вещества, такое же содержание примесей, а все это контролируется, то он просто по определению не может быть менее или более эффективным, — соглашается Роман Иванов из BIOCAD. — Если исключить какую-то мистику и влияние частички души французского производителя — все остальное, что объясняется законами биологии, физики, химии, будет ровно таким же».

Дмитрий Ефимов из STADA тоже ссылается на данные Росздравнадзора: согласно отчетам ведомства, процент выявления отклонений у российских лекарств при соотнесении его с количеством обращающихся на рынке серий не выше, чем у импортных. «Более того, в 2015 году доля российских препаратов среди изъятых регулятором из обращения серий снизилась на 11 процентов», — подчеркивает топ-менеджер.

Экспертиза на этапе регистрации — это гарантия того, что на рынок выходит препарат, по качеству, эффективности и безопасности аналогичный оригиналу. Следование правилам GMP гарантирует постоянство этих показателей во время выпуска препарата. Все это в целом контролирует уже упоминавшийся фармаконадзор, настаивает топ-менеджер BIOCAD. «Экстренные проверки Росздравнадзора или Минпромторга — это хороший дополнительный контроль. Но чтобы системно обеспечить уверенность в том, что на самом деле все нормально на предприятии, нужна работающая система фармаконадзора», — повторяет Иванов.

Но о фармаконадзоре пока что мало знают и пациенты, и врачи. «Я не знал, о том, что если сообщить о плохом или некачественном препарате в Росздравнадзор, то это замечание будет зафиксировано и учтено в статистических данных», — признался Иван Тарасенко. Он отметил, что для того, чтобы врачи активно включились в процесс, должна быть удобно отстроенная система жалоб, которая позволяла бы сделать это онлайн, быстро и корректно. «Эта система также каким-то образом должна учитывать правдивость этих жалоб как от пациента, так и от врача, и отсекать неадекватных или же заинтересованных лиц, например конкурентов», — добавил врач.

Фото: Роман Яровицын / «Коммерсантъ»

Фармкомпании уверены в том, что выстраивание цивилизованного рынка — это совместная работа государства, производителей, врачей и конечных потребителей препаратов. «Есть новая российская фарма и старая российская фарма. Фармкомпании из «новых» вложили очень большие средства в совершенствование своих производственных мощностей, в развитие своего продуктового портфеля. Они ориентируются в том числе и на экспорт, очень дорожат своей репутацией и стремятся к тому, чтобы работать по самым жестким нормам», — говорит топ-менеджер BIOCAD. Эти производители заинтересованы в том, чтобы отрасль была под максимальным контролем со всех сторон. Будет доверие к лекарствам — будут продажи у отечественных компаний. В отношении качества препаратов интересы производителей и потребителей совпадают.

Эксперты в фармкомпаниях говорят: стандарты, которые сегодня применяются на производствах в России, практически совпадают с аналогичными стандартами в странах ЕС и США. Организованная государством система контроля позволяет допускать на рынок только качественные и эффективные препараты. На территории России находятся заводы многих мировых фармацевтических гигантов — то есть любой препарат любого бренда может оказаться, по сути, российского производства. Такие лекарства, по мнению экспертов, покупать сейчас даже более безопасно для здоровья, чем произведенные за границей.

«Контролирующие инстанции всегда имеют возможность внезапно прийти на завод, расположенный в России, изъять образцы лекарственного препарата, проверить их качество, условия, в которых препарат производится. В отношении зарубежных производителей такой возможности нет», — напоминает Роман Иванов. И подводит итог: «Современным отечественным препаратам в некотором смысле верить можно гораздо больше, чем импортным».

Российские аналоги импортных лекарств с ценами

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы — фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в т.ч. в тканях эстрогензависимых опухолей.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность в среднем составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение Тmах составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Сmах в плазме крови составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7 ± 18.6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика нелинейна.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема препарата в суточной дозе 2.5 мг. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95%, T1/2 — на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость препарата в высоких дозах (5-10 мг/сут), в этих случаях нет необходимости изменять дозу Летрозола.

Показания

Лечение злокачественных опухолей молочной железы у женщин в период естественной или искусственно вызванной менопаузы после проведения терапии антиэстрогенными препаратами.

Режим дозирования

Доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение продолжается в течение периода прогрессирования заболевания.

Побочное действие

Возможно: головная боль, тошнота, периферические отеки, общая слабость, приливы, истончение волос, кожная сыпь, рвота, диспепсия, увеличение массы тела, мышечно-скелетные боли, анорексия, вагинальные кровотечения, лейкорея, запор, головокружение, повышение аппетита, повышение потоотделения.

Редко: одышка, тромбофлебит, кровянистые выделения из влагалища.

Противопоказания к применению

Эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода; беременность, лактация, повышенная чувствительность к летрозолу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Применение у детей

Противопоказан в детском возрасте.

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки Летрозола.

Лечение: показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Клинического опыта по применению Летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментальных исследованиях in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих Css в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата изофермента CYP2C19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие, обусловленное влиянием на активность изофермента CYP2C19, маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении Летрозола и лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно при участии указанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности — 2 года.

Применение при нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) пациентам требуется постоянный медицинское наблюдение.

Применение при нарушениях функции почек

У пациенток с КК менее 10 мл/мин безопасность летрозола не изучена, поэтому при необходимости его применения в таких случаях следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым терапевтическим эффектом и возможным риском лечения.

Применение у пожилых пациентов

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется.

Особые указания

У пациенток с КК менее 10 мл/мин безопасность летрозола не изучена, поэтому при необходимости его применения в таких случаях следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым терапевтическим эффектом и возможным риском лечения.

Под влиянием летрозола возможно снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поэтому в период лечения рекомендуется избегать вождения автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности.

Перечень лекарственных препаратов отпускаемых населению бесплатно или со скидкой 50% — ГБУЗ «Городская поликлиника 15 г. Краснодара» МЗ КК

N
п/п

Международное непатентованное наименование лекарственного средства

Лекарственные препараты, отпускаемые при амбулаторном лечении

бесплатно

с 50-процентной скидкой

1

2

3

4

1

М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон

+

+

2

агомелатин*

+

+

3

адалимумаб*

+

+

4

адеметионин*

+

+

5

азатиоприн

+

+

6

азитромицин

+

+

7

аллопуринол

+

+

8

алфузозин

+

+

9

альфакальцидол

+

+

10

амантадин

+

+

11

амброксол

+

+

12

аминосалициловая кислота

+

 

13

аминофиллин

+

+

14

амиодарон

+

+

15

амитриптилин

+

+

16

амлодипин

+

+

17

амоксициллин

+

+

18

амоксициллин + клавулановая кислота

+

+

19

ампициллин

+

+

20

анастрозол

+

+

21

аскорбиновая кислота

+

+

22

аспарагиназа*

+

+

23

атенолол

+

+

24

аторвастатин*

+

+

25

ацетазоламид

+

+

26

ацетилсалициловая кислота

+

+

27

ацетилцистеин

+

+

28

ацикловир

+

+

29

баклофен

+

+

30

бевацизумаб*

+

+

31

бедаквилин

+

 

32

беклометазон

+

+

33

бендамустин

+

+

34

бензобарбитал

+

+

35

бетагистин

+

+

36

бетаметазон

+

+

37

бикалутамид*

+

+

38

бипериден

+

+

39

бисакодил

+

+

40

бисопролол

+

+

41

бифидобактерии бифидум

+

+

42

ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс*

+

+

43

бромдигидрохлорфенил-бензодиазепин

+

+

44

бромокриптин

+

+

45

будесонид

+

+

46

будесонид + формотерол

+

+

47

бусерелин

 

+

48

бусульфан

+

+

49

бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил-метилоксадиазол

+

+

50

валганцикловир*

+

+

51

вальпроевая кислота

+

+

52

варфарин

 

+

53

венлафаксин

+

+

54

верапамил

+

+

55

вилдаглиптин

+

+

56

винорелбин*

+

+

57

винпоцетин

+

+

58

висмута трикалия дицитрат

+

+

59

вориконазол*

+

+

60

галантамин

+

+

61

галоперидол

+

+

62

ганцикловир*

+

+

63

гатифлоксацин*

+

+

64

гексопреналин

+

+

65

гепарин натрия

+

+

66

гефитиниб*

+

+

67

гидразина сульфат

+

+

68

гидрокортизон

+

+

69

гидроксизин

+

+

70

гидроксикарбамид*

+

+

71

гидроксихлорохин

+

+

72

гидрохлоротиазид

+

+

73

гипромеллоза

+

+

74

глибенкламид

+

+

75

гликлазид

+

+

76

гозерелин*

+

+

77

гонадотропин хорионический*

+

+

78

дазатиниб

+

+

79

дакарбазин*

+

+

80

дарбэпоэтин альфа*

+

+

81

дезлоратадин

+

+

82

дексаметазон

+

+

83

десмопрессин

+

+

84

деферазирокс

+

+

85

джозамицин

+

+

86

диазепам

+

+

87

дигоксин

+

+

88

дидрогестерон

+

+

89

диклофенак

+

+

90

димеркаптопропансульфонат натрия*

+

+

91

диоксометилтетрагидро-пиримидин + сульфадиметоксин + тримекаин + хлорамфеникол

+

+

92

дифенгидрамин

+

+

93

доксазозин

+

+

94

доксициклин

+

+

95

дорзоламид

+

+

96

доцетаксел*

+

+

97

дротаверин

+

+

98

железа (III) гидроксид полимальтозат

+

+

99

железа (III) гидроксида сахарозный комплекс*

+

+

100

зафирлукаст*

+

+

101

золедроновая кислота*

+

+

102

зопиклон

+

+

103

зуклопентиксол*

+

+

104

ибупрофен

+

+

105

изониазид

+

+

106

изониазид + пиразинамид

+

 

107

изониазид + рифампицин

+

 

108

изониазид + этамбутол

+

 

109

изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол

+

+

110

изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол + пиридоксин

+

 

111

изониазид + ломефлоксацин + пиразинамид + этамбутол + пиридоксин

+

 

112

изосорбида динитрат

+

+

113

изосорбида мононитрат

+

+

114

иматиниб*

+

 

115

имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты

+

+

116

имипрамин

+

+

117

иммуноглобулин человека нормальный*

+

+

118

индапамид

+

+

119

инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота

+

+

120

инсулин аспарт

+

+

121

инсулин аспарт двухфазный

+

+

122

инсулин гларгин

+

+

123

инсулин глулизин

+

+

124

инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный)

+

+

125

инсулин деглудек*

+

+

126

инсулин детемир

+

+

127

инсулин лизпро

+

+

128

инсулин лизпро двухфазный

+

+

129

инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный)

+

+

130

инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный)

+

+

131

интерферон альфа*

+

+

132

инфликсимаб*

+

+

133

йод + калия йодид + глицерол

+

+

134

ипратропия бромид

+

+

135

ипратропия бромид + фенотерол

+

+

136

кагоцел

+

+

137

калия и магния аспарагинат

+

+

138

калия йодид

+

+

139

кальцитонин*

+

+

140

кальцитриол

+

+

141

кальция глюконат

+

+

142

кальция фолинат

+

+

143

капецитабин*

+

+

144

капреомицин

+

 

145

каптоприл

+

+

146

карбамазепин

+

+

147

карведилол

+

+

148

кветиапин

+

+

149

кетоаналоги аминокислот

+

+

150

кетопрофен

+

+

151

кеторолак

+

+

152

кларитромицин

+

+

153

клемастин

+

+

154

клиндамицин

+

+

155

клодроновая кислота

+

+

156

клозапин

+

+

157

клозапин

+

+

158

кломипрамин

+

+

159

клоназепам

+

+

160

клонидин

+

+

161

клопидогрел*

+

+

162

клотримазол

+

+

163

колекальциферол

+

+

164

ко-тримоксазол

+

+

165

кромоглициевая кислота*

+

+

166

ксилометазолин

+

+

167

лактулоза

+

+

168

ламотриджин

+

+

169

лаппаконитина гидробромид

+

+

170

леветирацетам

+

+

171

леводопа + бенсеразид

+

+

172

леводопа + карбидопа

+

+

173

левомепромазин

+

+

174

левотироксин натрия

+

+

175

левофлоксацин*

+

+

176

левоцетиризин

+

+

177

летрозол

+

+

178

лефлуномид

+

+

179

лизиноприл

+

+

180

линезолид

+

 

181

лозартан

+

+

182

ломефлоксацин*

+

+

183

ломефлоксацин + протионамид + пиразинамид + этамбутол + пиридоксин

+

 

184

ломустин

+

+

185

лоперамид

+

+

186

лоразепам

+

+

187

лоратадин

+

+

188

лорноксикам

+

+

189

макрогол

+

+

190

мебеверин

+

+

191

мебендазол

+

+

192

медроксипрогестерон

+

+

193

мелфалан

+

+

194

мельдоний*

+

+

195

менадиона натрия бисульфит

+

+

196

меркаптопурин

+

+

197

метилдопа

+

+

198

метилпреднизолон

+

+

199

метоклопрамид

+

+

200

метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета*

+

+

201

метопролол

+

+

202

метотрексат

+

+

203

метронидазол

+

+

204

метформин

+

+

205

моксифлоксацин*

+

+

206

моксонидин

+

+

207

мометазон

+

+

208

морфин

+

+

209

нандролон

+

+

210

натамицин

+

+

211

неостигмина метилсульфат

+

+

212

нилотиниб

+

+

213

нимодипин

+

+

214

нистатин

+

+

215

нитразепам

+

+

216

нитроглицерин

+

+

217

нифедипин

+

+

218

норэтистерон

+

+

219

оксазепам

+

+

220

оксациллин

+

+

221

окскарбазепин

+

+

222

октреотид*

+

+

223

оланзапин

+

+

224

омепразол

+

+

225

ондансетрон

+

+

226

осельтамивир

+

+

227

офлоксацин

 

+

228

пазопаниб

+

+

229

паклитаксел*

+

+

230

палиперидон*

+

+

231

панкреатин

+

+

232

парацетамол

+

+

233

пароксетин

+

+

234

пеницилламин

+

+

235

периндоприл

+

+

236

перициазин

+

+

237

перфеназин

+

+

238

пилокарпин

+

+

239

пимекролимус*

+

+

240

пипофезин

+

+

241

пиразинамид

+

+

242

пирацетам

+

+

243

пирибедил

+

+

244

пиридоксин

+

+

245

пиридостигмина бромид

+

+

246

платифиллин

+

+

247

повидон-йод

+

+

248

прамипексол*

+

+

249

преднизолон

+

+

250

прогестерон

+

+

251

прокаинамид

+

+

252

прокарбазин

+

+

253

пропафенон

+

+

254

пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин

+

+

255

пропранолол

+

+

256

протионамид

+

+

257

пэгинтерферон альфа*

+

+

258

ралтитрексид*

+

+

259

ранитидин

+

+

260

репаглинид

+

+

261

ретинол

+

+

262

рибавирин*

+

 

263

ривароксабан*

+

+

264

ривастигмин

+

+

265

рисперидон*

+

+

266

ритуксимаб*

+

 

267

рифабутин

+

+

268

рифамицин

+

+

269

ромиплостим

+

+

270

росиглитазон

+

+

271

саксаглиптин*

+

+

272

салициловая кислота

+

+

273

салметерол + флутиказон

+

+

274

сальбутамол

+

+

275

сеннозиды А и В

+

+

276

сертралин

+

+

277

симвастатин*

+

+

278

ситаглиптин*

+

+

279

смектит диоктаэдрический

+

+

280

солифенацин*

+

+

281

соматропин

+

+

282

сорафениб

+

+

283

соталол

+

+

284

спиронолактон

+

+

285

сульпирид

+

+

286

сульфасалазин

+

+

287

сунитиниб

+

+

288

тамоксифен

+

+

289

тамсулозин

+

+

290

телбивудин*

+

 

291

темозоломид*

+

+

292

тенофовир*

+

 

293

теризидон

+

 

294

тестостерон

+

+

295

тестостерон (смесь эфиров)

+

+

296

тетрациклин

+

+

297

тиамазол

+

+

298

тиамин

+

+

299

тизанидин

+

+

300

тимолол

+

+

301

тиоктовая кислота*

+

+

302

тиоридазин

+

+

303

тиотропия бромид

+

+

304

топирамат

+

+

305

торемифен

+

+

306

трамадол

+

+

307

трастузумаб*

+

+

308

третиноин*

+

+

309

тригексифенидил

+

+

310

тримеперидин

+

+

311

трипторелин*

+

+

312

трифлуоперазин

+

+

313

тропикамид

+

+

314

умифеновир

+

+

315

урапидил

+

+

316

урсодезоксихолевая кислота

+

+

317

фамотидин

+

+

318

фексофенадин

+

+

319

фенобарбитал

+

+

320

фенофибрат

+

+

321

фенспирид

+

+

322

фентанил

+

+

323

финастерид

+

+

324

флувоксамин

+

+

325

флудрокортизон

+

+

326

флуконазол

+

+

327

флуоксетин

+

+

328

флупентиксол

+

+

329

флутамид

+

+

330

флуфеназин*

+

+

331

фолиевая кислота

+

+

332

формотерол

+

+

333

фосфолипиды + глицирризиновая кислота

+

+

334

фулвестрант

+

+

335

фуросемид

+

+

336

хлорамбуцил

+

+

337

хлорамфеникол

+

+

338

хлоргексидин

+

+

339

хлоропирамин

+

+

340

хлорпромазин

+

+

341

холина альфосцерат*

+

+

342

целекоксиб

+

+

343

цепэгинтерферон альфа*

+

 

344

церебролизин*

+

+

345

цетиризин

+

+

346

цефазолин*

+

+

347

цефалексин

+

+

348

цефуроксим

+

+

349

цианокобаламин

+

+

350

циклосерин

 

 

351

циклоспорин

+

+

352

циклофосфамид

+

+

353

цинакалцет*

+

+

354

ципротерон

+

+

355

ципрофлоксацин

+

+

356

эзомепразол*

+

+

357

эксеместан

+

+

358

элтромбопаг

+

+

359

эналаприл

+

+

360

эноксапарин натрия*

+

+

361

энтекавир*

+

 

362

эпоэтин альфа

+

+

363

эпоэтин бета

+

+

364

эрлотиниб*

+

+

365

эстрадиол

+

+

366

этамбутол

+

+

367

этамзилат

+

+

368

этанол

+

+

369

этилметилгидроксипиридина сукцинат

+

+

370

этионамид

+

 

371

этопозид

+

+

372

этосуксимид

+

+

Лорета таблетки покрытые оболочкой пленочной 2,5мг №30 (Летрозол)

Внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза препарата ЛОРЕТА 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно. В случае пропуска дозы ее необходимо применять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг провоцирует усиление системных эффектов препарата. В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При не достижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата следует прекратить, необходимо решать вопрос о хирургическом или иных видах лечения. В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не более 5 лет). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата ЛОРЕТА следует прекратить. Пациенты с нарушение функции печени При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется (Чайлд-Пью классы А, В). Терапия летрозолом у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (Чайлд-Пью класс С) должна осуществляться при постоянном контроле врача. Пациенты с нарушением функции почек При нарушении функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы летрозола не требуется. Терапия летрозолом у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек клиренс креатинина

Особые указания: Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением врача. Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периодах следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня. Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. — Перед началом применения препарата у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. — Так как летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения. — Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем, во время терапии препаратом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальный периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной группы пациенток. — Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновения переломов костей во время применения летрозола (см. «Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем, рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Рекомендуется избегать одновременного применения препарата с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен. — Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену и прогестерону). Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами и при появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. Условия хранения: При температуре не выше 25 °С. Взаимодействие с другими препаратами: Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови. Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови. Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы неизвестны. Одновременное применение с тамоксифеном При одновременном применении летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут наблюдается снижение концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Одновременное применение с препаратами имеющими узкий терапевтический индекс In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Одновременное применение с циметидином и варфарином При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9c узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается. Побочные эффекты: Частота побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10%, «часто» — >1 — 0,01% — — 0,01 —

Отзывы пользователей летрозола о раке груди

  1. Препараты от А до Я
  2. Летрозол
  3. Отзывы пользователей

Также известен как: Фемара

Летрозол имеет средний рейтинг 5,4 из 10 из 93 оценок. для лечения рака груди. 32% пользователей, просмотревших это лекарство, сообщили о положительном эффекте, а 32% сообщили о отрицательном эффекте.

Фильтр по условию Все состояния Рак молочной железы (110) Рак молочной железы, адъювант (22) Рак молочной железы, метастатический (23) Женское бесплодие (109)

Сводка рейтингов летрозола

10 12%
9 8%
8 13%
7 15%
6 4%
5 8%
4 9%
3 3%
2 8%
1 22%

Часто задаваемые вопросы

Подробнее FAQ

Эта информация НЕ предназначена для поддержки какого-либо конкретного лекарства.Хотя эти обзоры могут быть полезны, они не заменяют опыт, знания и суждения практикующих врачей.

Узнайте больше о раке груди

IBM Watson Micromedex
Проверка симптомов
Симптомы и лечение
Drugs.com Health Center
Mayo Clinic Reference

Подробнее о летрозоле

Потребительские ресурсы

Другие бренды
Femara

Профессиональные ресурсы

Справочные руководства по лечению

Эффективность, простота использования и удовлетворенность

Показать оценки и обзоры для

Эффективность

Значок всплывающей подсказки

Наиболее проголосовавший положительный отзыв

87 Люди нашли этот комментарий полезным

У меня диагностировали рак груди весной 2009 года в возраст 54.Сначала мне удалили небольшую опухоль, и через два месяца я решил сделать латеральную маскэктомию. Я решил не проходить лучевую терапию. Через шесть месяцев после второй операции я начал курс химиотерапии и с тех пор принимаю Фемару. Я обнаружил, что если я приму его перед сном, мои симптомы будут менее заметными. Если я возьму его раньше, мне так больно …

Большинство голосов отрицательных отзывов

5 Люди нашли этот комментарий полезным

Femara был дан мне, потому что я не мог терпеть тамоксифен. По побочным эффектам он был в 10 раз хуже тамоксифена.Мне было так больно, что я едва мог встать с постели или пройти по коридору на работе. У меня ужасно болели ноги. У меня были боли и боли, депрессия, прибавка в весе, ужасные перепады настроения. Это должно было быть лучше, но было определенно хуже, когда онколог настоял на том, чтобы я принял это, …

Общие обзоры и оценки

Состояние: положительный гормональный рецептор Рак молочной железы Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Мне поставили диагноз: протоковая карцинома 1 стадии.Рак толстой кишки 1 стадия. Мне сделали двустороннюю мазэктомию, и мне удалили 18 дюймов толстой кишки. Я начал это лекарство первым делом заболел живот, пот, у меня болели ноги и ступни и все во всем. У меня все болело. У меня болели плечи и лодыжки, у них был артрит, о котором стало известно после того, как я начал принимать Femara. Через год после того, как мне поставили диагноз рака груди и толстой кишки, у меня на щитовидной железе появилось плохое место, поэтому им пришлось удалить правую сторону моей щитовидной железы .i был один лимфатический узел, который загорелся при сканировании домашних животных, но теперь он исчез.Я принимал этот препарат более 2 лет, и меня тошнило, и я продолжал падать. Но если вы сможете принять это лекарство и продолжать его принимать, у вас будет меньше шансов вернуться к раку. Фемара остается в вашем костном мозге до 20 лет. Бог позаботился обо мне. Рак не выбирает и не выбирает, просто позаботьтесь о себе. Я разработал программу упражнений и программу питания. держитесь подальше от сладостей и особенно газированных напитков. Люди на вашей работе занимаются просвещением, а члены вашей семьи рассказывают о вашем раке и некоторых рассказах о лечении рака с помощью химиопрепарата Femara.Проведите встречу со всеми, чтобы они поняли, почему вы опаздываете и почему труднее выполнять задачи из-за побочных эффектов этого лекарства от рака, потому что это тяжело, вам больно, и вы теряете сон. А в долгосрочной перспективе ваша цель — избавиться от рака. Однажды у кого-то из них может быть рак, и он будет ходить на вашем месте, и они подумают о вас и поймут, что ваш путь был трудным. Объясните им, что этот препарат может иметь долгосрочные последствия для вашей жизни, но цель — рак, исчезнет. Люблю вас всех, да благословит вас Бог

ФормаСоздано с помощью эскиза.thumb_up copy 5Создано в Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: положительный рецептор гормонов в постменопаузе Ранний рак молочной железы Эффективность Простота использования Удовлетворенность

В июле 2020 года мне была сделана операция по поводу рака груди с последующей лучевой терапией (2 раза в день в течение 5 дней) и по настоянию онколога, я начал Фемару в сентябре 2020 года. Она также прописала витамин D, но меня сильно заболело, и я принимал его только на короткое время.С самого начала у меня были боли от Femara, но я принимал его в течение 6 месяцев. Я прошел путь от активного и безболезненного 75-летнего ребенка до того, что я не мог стоять без посторонней помощи сидя, не мог подниматься по лестнице и испытывал постоянную ужасную боль в бедрах и коленях. Через три месяца после прекращения приема Фемары боль все еще ощущается, но она проходит, и я постепенно восстанавливаю подвижность. Я перешла к другому онкологу, который хочет, чтобы я принимал тамоксфен, но я больше не принимаю лекарства! Я чувствовал, что Фемара убьет меня до того, как появится шанс у рака, а качество моей жизни очень важно.Это мое решение, и меня оно устраивает.

1 ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: рак молочной железы, положительный по рецепторам гормонов Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Я принимал Фемара в течение 17 месяцев, сначала прошел сканирование плотности костной ткани, а затем снова через 16 месяцев, большая потеря кости плотность в то время, еще не остеопороз, но близкий к нему, поэтому теперь ежедневное добавление кальция с витамином D.Надеюсь, это поможет, у меня хорошая диета, я не курю, и у меня был эстроген-положительный рак 2 стадии, 2-я операция была мастэктомией правой груди и лимфатических узлов, сейчас все хорошо, за исключением приливов и болей во всем, когда я впервые двигаться после сидения. Я бы хотел прекратить принимать Фемару, мой онколог не перестает меня уговаривать. Я не могу прожить этого полных 5 лет, скорее рискну и, надеюсь, просто буду чувствовать себя нормально. Мне 77 лет, я знаю, что не буду жить вечно, решил ли кто-нибудь просто прекратить прием лекарств и насколько это было успешным.

1 ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: рак молочной железы с положительным рецептором гормонов Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Мне было 48 лет, мне был поставлен диагноз «BC» ноябрь 2015 г. — ER и HER2 положительные. 2,5 см в подмышечной впадине. Маммограмма дала отрицательный результат, но настаивали на проведении УЗИ груди и подмышек. Бинго! Лимфодема из-за тревожного очищения.7 курсов химиотерапии / 15 курсов лечения / 27 курсов облучения. Сначала я был на темоксифлане, а затем перешел на Fermia, так как мои приливы прекратились, если под контролем. Мои ноги, подошва ступней и нервы по бокам ноги, особенно когда я лежал в постели, были невыносимы. Поговорил с моим онкологом, и он посоветовал принимать витамин D и соблюдать палеодиету. Бинго! Я также дважды в неделю начала заниматься легкими весами, и ежедневные прогулки повсюду очень помогли. Я по-прежнему плохо сплю, и каждые 12 месяцев я получаю вливание, которое обходится моему скелету гелем, который защищает его от дальнейшей деградации костей.Я счастлив, что живу и вижу, как растет мой маленький ребенок. Я принимаю этот препарат в течение 4 лет и считаю, что диета и упражнения были для меня ключевыми. Я также стараюсь выпивать 3 литра воды в день, как мне рекомендовал мой врач. Мой девиз: «Оставайся сильным и смотри в будущее» — в большинстве случаев это тяжело, но оно того стоит, когда я смотрю, как растет мой сын. X

ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch. Состояние: рак груди с положительным гормональным рецептором Эффективность Простота использования Удовлетворенность

Я получил 4 месяца химиотерапии (4 процедуры) и 4 недели лучевой терапии (20 процедур плюс «бласт») после лампэктомии на 3 стадии рак молочной железы.Удалено шесть положительных лимфоузлов. Меня освободили от рака, и через 4 недели после лучевой терапии у меня появилась бедра. Кроме сильных приливов и ночной потливости, у меня не было побочных эффектов от фемары. Каждый день я принимаю таблетку, и мне приятно верить, что она защищает меня. Я уже третий год лечу от рака груди.

1 ShapeCreated with Sketch.thumb_up copy 5Created with Sketch. Пожаловаться на эту публикацию Fill 3Created with Sketch.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ПОЛЬЗОВАТЕЛЕЙ НА WEBMD

Мнения, выраженные в областях пользовательского контента WebMD, таких как сообщества, обзоры, рейтинги или блоги, принадлежат исключительно Пользователю, который может иметь или не иметь медицинское или научное образование.Эти мнения не отражают точку зрения WebMD. Области контента, создаваемого пользователями, не проверяются врачом WebMD или любым членом редакционного персонала WebMD на предмет точности, сбалансированности, объективности или любой другой причины, за исключением соблюдения наших Положений и условий.

Подробнее

Летрозол | Рак чат

Hi Lise,

У меня также было два приступа первичного рака груди в той же самой груди. Мне впервые поставили диагноз 7 лет назад, и мне сделали лампэктомию, а затем тамоксифен.Почти через год я обнаружил второй рак в той же груди. Мне сделали двойную мастэктомию (1 была профилактическая), а затем Летрозол.

Я принимал Летрозол 6 лет и закончил его только несколько месяцев назад. Как и у вас, у меня были всевозможные побочные эффекты. Теперь у меня лимфедема обеих рук. У меня тошнота, ночная потливость, серьезные проблемы со зрением, увеличение веса, артритная боль во всех моих суставах, диабет, нейропатия мелких волокон в обеих ногах, бессонница, сильная усталость, фиброз печени, проблемы с почками, недостаток концентрации, потеря памяти, хронические заболевания. запор, примерка (из-за лекарств), зуд, кариес, сухость во рту и множество других симптомов.У меня тоже были некоторые из этих проблем с тамоксифеном, особенно с потоотделением. Одна из моих медсестер посоветовала для этого принять небольшую дозу венлафаксина. Это прописанный антидепрессивный препарат, но он значительно снижает потоотделение. Возможно, стоит спросить об этом вашу команду по уходу, если у вас по-прежнему возникают проблемы. Также может помочь иглоукалывание.

Могу я спросить, когда вам впервые поставили диагноз, какой у вас тип рака груди, на какой стадии он находится, как скоро после первого приступа вы стали жертвой второго, есть ли в семье история рака груди , а тебе сколько лет? Мне 68 лет, и моя мама болела раком груди 12 лет.Он метастазировал в печень, легкие, мозг и грудь в последний год ее жизни.

Планируете ли вы оставаться на летрозоле в течение 10 лет или вы должны закончить его через 5 лет? Мне сказали, что, хотя рекомендация рассчитана на 10 лет, при моем типе рака продолжать принимать ее через 6 лет бесполезно.

Обсуждали ли вы некоторые из этих побочных эффектов со своей бригадой? Они могут посоветовать, как бороться с некоторыми из этих побочных эффектов.

Я надеюсь, что вы немного избавитесь от них и больше не найдете комков на груди.

Пожалуйста, оставайтесь на связи и дайте мне знать, как у вас дела.

Мы всегда здесь для вас, когда вам захочется поговорить.

С уважением,


Jolamine xx

Letrozole. Побочные эффекты летрозола у пациента

О летрозоле

Доступен в виде
Тип лекарства Антагонист гормона ингибитора ароматазы
Используется при Рак груди у женщин
Также называется Femara21
Таблетки

Летрозол — это гормональный препарат для лечения рака груди.

Некоторым ракам груди для роста необходим гормон эстроген. У женщин, переживших менопаузу, основным источником эстрогена является превращение половых гормонов, называемых андрогенами, в эстроген. Для того, чтобы это изменение произошло, необходим фермент под названием «ароматаза». Летрозол блокирует (ингибирует) этот фермент. Это снижает количество эстрогена в организме, что замедляет рост раковых клеток.

Перед приемом летрозола

Некоторые лекарства не подходят для людей с определенными состояниями, и иногда лекарство можно использовать только при соблюдении особой осторожности.По этим причинам, прежде чем вы начнете принимать летрозол, важно, чтобы ваш врач знал:

  • Если вы еще не пережили менопаузу или есть вероятность, что вы беременны.
  • Если у вас есть проблемы с работой печени или почек.
  • Если у вас потеря плотности костей или «ломкость костей» — состояние, известное как остеопороз.
  • Если у вас когда-либо была аллергическая реакция на лекарство.
  • Если вы принимаете какие-либо другие лекарства. Сюда входят любые принимаемые вами лекарства, которые можно купить без рецепта, а также лекарственные травы и дополнительные лекарства.

Как принимать летрозол

  • Перед тем, как начать лечение, прочтите распечатанный информационный буклет производителя изнутри упаковки. Он предоставит вам больше информации о летрозоле, а также предоставит вам полный список побочных эффектов, которые могут возникнуть при его приеме.
  • Принимайте по одной таблетке летрозола 2,5 мг каждый день в точном соответствии с рекомендациями врача.
  • Вы можете принимать летрозол в любое время дня, которое вам легче всего запомнить, но старайтесь принимать свои дозы каждый день в одно и то же время дня. Это поможет вам не забыть принимать летрозол регулярно.
  • Проглотите таблетку, запивая водой. Летрозол можно принимать как с едой, так и без нее.
  • Если вы забыли принять дозу в обычное время, примите ее, как только вспомните.Если вы не вспомните до следующего дня, оставьте забытую дозу предыдущего дня и примите дозу, которая должна быть назначена, как обычно. Не принимайте две дозы в один и тот же день, чтобы восполнить пропущенную дозу.
  • Продолжайте принимать таблетки регулярно каждый день, пока врач не скажет вам иное. Возможно, вам потребуется принимать летрозол в течение нескольких лет.

Получение максимальной отдачи от лечения

  • Постарайтесь регулярно посещать врача и клинику.Это нужно для того, чтобы ваш врач мог следить за вашим прогрессом. Летрозол снижает уровень женских гормонов в организме, что может снизить прочность костей. Чтобы проверить это до и во время лечения, вам нужно будет пройти тесты на плотность костной ткани.
  • Если вам предстоит операция или стоматологическое лечение, сообщите лицу, проводящему лечение, что вы принимаете летрозол.
  • Если вы покупаете какие-либо лекарства «без рецепта», узнайте у фармацевта, можно ли их принимать вместе с прописанными вам лекарствами.

Может ли летрозол вызывать проблемы?

Помимо своих полезных эффектов, большинство лекарств может вызывать нежелательные побочные эффекты, хотя не у всех они возникают. В таблице ниже приведены наиболее распространенные из них, связанные с летрозолом. Лучшее место, чтобы найти полный список побочных эффектов, которые могут быть связаны с вашим лекарством, — это печатный информационный буклет производителя, прилагаемый к лекарству. В качестве альтернативы вы можете найти образец информационного буклета производителя в справочном разделе ниже.Поговорите со своим врачом или фармацевтом, если что-либо из следующего вызывает проблемы.

Очень часто Побочные эффекты летрозола (затрагивают более 1 из 10 женщин)
Что делать, если я испытываю это?
Приливы, повышенное потоотделение Постарайтесь сохранять прохладу, надевая легкую воздушную одежду
Головная боль, боль в мышцах или суставах Выпейте много воды и попросите фармацевта порекомендовать подходящее обезболивающее.Если это продолжается, сообщите об этом своему врачу.
Чувство усталости, слабости или головокружения Не садитесь за руль и не пользуйтесь инструментами или механизмами во время болезни
Высокий уровень холестерина в крови Ваш врач поможет вам пройти тесты для проверки

Если вы испытываете другие симптомы, которые, по вашему мнению, могут быть вызваны приемом таблеток, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом.

Как хранить летрозол

  • Храните все лекарства в недоступном для детей месте.
  • Хранить в прохладном, сухом месте, вдали от прямых источников тепла и света.

Важная информация обо всех лекарствах

Никогда не принимайте больше предписанной дозы. Если вы подозреваете, что вы или кто-то другой могли принять передозировку этого лекарства, обратитесь в отделение неотложной помощи местной больницы. Емкость возьмите с собой, даже если она пуста.

Это лекарство для вас. Никогда не давайте его другим людям, даже если их состояние похоже на ваше.

Не храните устаревшие или ненужные лекарства. Отнесите их в местную аптеку, где они утилизируются за вас.

Если у вас есть какие-либо вопросы об этом лекарстве, обратитесь к фармацевту.

Летрозол — Химиотерапевтические препараты — Chemocare

Chemocare.com
Уход во время химиотерапии и после нее


(Пускай икра золе)

Торговое наименование: Femara ®

Femara — торговое название дженерика. препарат летрозол.В некоторых случаях специалисты здравоохранения могут использовать торговую название Femara ® когда со ссылкой на генерическое название летрозола.

Тип препарата:

Летрозол — это гормональная терапия. Летрозол классифицируется как ингибитор ароматазы. (Подробнее см. Ниже в разделе «Как работает Летрозол»).

Для чего используется Летрозол:

  • Летрозол используется для лечения рака груди у женщин в постменопаузе.

Примечание. Если препарат был одобрен для однократного применения, врачи могут выбрать этот же препарат при других проблемах, если они считают, что это может быть полезно.

Как вводится летрозол:

  • Летрозол — таблетки, принимаемые внутрь.
  • Вы должны принимать Летрозол каждый день примерно в одно и то же время. Вы можете принимать Летрозол с едой или без. Если вы пропустите прием, не принимайте двойную дозу на следующий день.
  • Вы не должны прекращать прием Летрозола, не посоветовавшись с врачом.
  • Количество летрозола, которое вы получите, зависит от многих факторов, в том числе от: ваше общее состояние здоровья или другие проблемы со здоровьем, а также тип рака или состояния лечится. Ваш врач определит вашу дозу и продолжительность приема. принимать Летрозол.

Побочные эффекты:

Что важно помнить о побочных эффектах Летрозола:

  • Большинство людей не испытывают всех перечисленных побочных эффектов.
  • Побочные эффекты часто предсказуемы с точки зрения их начала и продолжительности.
  • Побочные эффекты почти всегда обратимы и проходят после завершения лечения.
  • Существует множество способов минимизировать или предотвратить побочные эффекты.
  • Нет никакой связи между наличием или серьезностью побочных эффектов и эффективность лекарства.

У пациентов часто наблюдаются следующие побочные эффекты (встречающиеся более чем у 30%). принимая Летрозол:

Эти побочные эффекты являются менее распространенными побочными эффектами (встречающимися примерно у 10-29%) пациентов. прием Летрозола:

Не все побочные эффекты перечислены выше.Некоторые из них встречаются редко (встречаются менее чем в 10% пациентов) здесь не указаны. Однако вы всегда должны сообщать своему поставщик медицинских услуг, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

Следующие симптомы требуют медицинской помощи, но не являются неотложной. Свяжитесь со своим врачом в течение 24 часов после того, как заметите любое из следующего:

  • Симптомы рецидивирующего периода (вагинальное кровотечение / кровянистые выделения)

Всегда сообщайте своему врачу, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

Меры предосторожности:

  • Перед началом лечения Летрозолом обязательно сообщите своему врачу о любых других лекарства, которые вы принимаете (включая рецептурные, безрецептурные, витамины, лечебные травы и др.).
  • Сообщите своему лечащему врачу, если вы беременны или можете забеременеть заранее. чтобы начать это лечение. Категория беременности D (Летрозол может быть опасен для плод.Беременные или беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальная опасность для плода).
  • Летрозол показан женщинам в постменопаузе. Не зачать ребенка (забеременеть) при приеме Летрозола. Рекомендуются барьерные методы контрацепции, такие как презервативы. Обсудите со своим врачом, когда вы можете безопасно забеременеть или зачать ребенка. после терапии.
  • Не кормите грудью, пока принимаете Летрозол.

Советы по уходу за собой:

  • Если вы испытываете приливы, носите легкую одежду, находитесь в прохладном месте, а прохладная тряпка на голове может уменьшить симптомы. Проконсультируйтесь со своим врачом поставщика, если они ухудшаются или становятся невыносимыми.
  • Ацетаминофен или ибупрофен могут помочь уменьшить дискомфорт от общей боли и боли. Однако перед приемом обязательно проконсультируйтесь с врачом.
  • Летрозол вызывает легкую тошноту. Но если вы почувствуете тошноту, примите лекарства от тошноты, назначенные врачом, и частые приемы пищи небольшими порциями. Также могут помочь рассасывание леденцов и жевательной резинки.
  • Избегайте пребывания на солнце. Используйте солнцезащитный крем SPF 15 (или выше) и защитную одежду.
  • Как правило, употребление алкогольных напитков следует свести к минимуму или избегать полностью.Вам следует обсудить это со своим врачом.
  • Больше отдыхайте.
  • Поддерживайте полноценное питание.
  • Если вы испытываете симптомы или побочные эффекты, обязательно обсудите их со своим здоровьем. команда по уходу. Они могут прописать лекарства и / или предложить другие предложения, которые эффективны в решении таких проблем.

Мониторинг и тестирование:

Пока вы принимаете летрозол, врач будет регулярно наблюдать за вами, но никаких специальных анализов или анализов крови не требуется.

Как действует Летрозол:

Гормоны — это химические вещества, которые вырабатываются железами в организме, которые попадают в кровоток и вызывают эффекты в других тканях. Например, гормон тестостерон вырабатывается в яичках и отвечает за мужские характеристики например, более глубокий голос и рост волос на теле. Использование гормональной терапии лечение рака основано на наблюдении, что рецепторы определенных гормонов необходимые для роста клеток находятся на поверхности некоторых опухолевых клеток.Гормон методы лечения работают, останавливая производство определенного гормона, блокируя гормон рецепторов, или замена химически подобных агентов на активный гормон, который не может использоваться опухолевой клеткой. Различные виды гормональной терапии классифицируются по их функции и / или типу гормона, на который влияет.

Летрозол — ингибитор ароматазы. Это означает, что он блокирует фермент ароматазу. (содержится в мышцах, коже, груди и жире), который используется для преобразования андрогенов (гормоны, вырабатываемые надпочечниками) в эстроген.В отсутствие эстрогена опухоли, рост которых зависит от этого гормона, уменьшатся.

Примечание: мы настоятельно рекомендуем вам поговорить со своим врачом. о вашем конкретном заболевании и лечении. Информация, содержащаяся на этом веб-сайте призван быть полезным и образовательным, но он не заменяет для консультации с врачом.

Обновление 29.08.2012

Chemocare.com предназначен для предоставления самой последней информации о химиотерапии пациентам и их семьям, опекунам и друзьям. Для получения информации о программе наставничества «Четвертый ангел» посетите сайт www.4thangel.org

.

Клиническая полезность летрозола при лечении рака груди: a Chi

1 Национальная инженерная лаборатория технологии ферментации зерновых, 2 Школа фармацевтических наук, Университет Цзяннань, Уси, Китайская Народная Республика

Резюме: Уровень заболеваемости раком груди в Китайской Народной Республике увеличился за последнее десятилетие, и многие случаи поддаются лечению гормонами.Ингибитор ароматазы третьего поколения летрозол подавляет выработку эстрогена и более эффективен, чем ингибитор рецептора эстрогена тамоксифен. В последние годы летрозол широко используется для лечения рака груди в постменопаузе в Китайской Народной Республике. Кроме того, метастатический, пременопаузальный и мужской рак молочной железы эффективно лечится комбинацией летрозола с цитотоксической, лучевой или другой терапией. В этом обзоре мы представляем перспективу и краткое изложение последних достижений в использовании летрозола для лечения рака груди у китайских пациентов.

Общие сведения о летрозоле

Рак молочной железы является одним из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний во всем мире и ведущей причиной смерти от рака среди женщин. 1 На основании разнообразной экспрессии рецептора эстрогена-α (ER-α), рецептора прогестерона, рецептора-2 эпидермального фактора роста человека (HER2), клаудина, цитокератина и других молекулярных маркеров, растет число признанных биологических подтипов были идентифицированы рак молочной железы, такие как просвет A, просвет B, HER2, базальный и клаудиновый.Люминал A и просвет B являются общими подтипами, которые экспрессируют ER (ER +), и они зависят от эстрогенов, которые поддерживают развитие и прогрессирование рака. Прекращение подачи эстрогена к ER + клеткам рака молочной железы приводит к регрессии опухоли. Одна из стратегий заключается в противодействии ER, преимущественно тамоксифену, который стал золотым стандартом для лечения пациентов с раком молочной железы ER + за последние десятилетия. 2–5 С другой стороны, депривационная терапия эстрогеном, которая подавляет выработку эстрогена, становится еще одной важной стратегией лечения эстроген-зависимого рака груди. 6,7

Летрозол и рак груди

Устранение выработки эстрогена может быть достигнуто с помощью ингибиторов ароматазы. Эти ингибиторы противодействуют превращению андрогенов в эстроген, воздействуя на фермент ароматазы, и все чаще используются для подавления выработки эстрогена при раке груди. 6 Соединения, ингибирующие ароматазу, были разработаны на основе ингибиторов первого-третьего поколения, а летрозол (Femara ® ; Novartis Pharmaceuticals Basel, Швейцария) является ингибитором ароматазы третьего поколения с высокой селективностью.В частности, поскольку ароматаза в периферических тканях является основным источником эстрогенов у женщин в постменопаузе, а летрозол ингибирует активность ароматазы в этих тканях более чем на 99% in vivo, 8 летрозол наиболее широко используется при запущенном, рецидивирующем или метастатическом раке молочной железы у пациенты в постменопаузе. У женщин в пременопаузе высокие уровни эстрогенов продуцируются в основном яичниками, где петли компенсаторной обратной связи для выработки гонадотропина снижают эффективность летрозола. 9

В последние десятилетия испытания летрозола при гормонозависимом раке молочной железы показали обнадеживающий прогресс по сравнению с тамоксифеном, антагонистом ER. Летрозол использовался в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенным раком груди после других видов эндокринной терапии, таких как тамоксифен, и он значительно улучшает безрецидивную и отдаленную безрецидивную выживаемость 10,11 и увеличивает общий объективный ответ ставка (RR). 12 Кроме того, в некоторых исследованиях сообщалось, что летрозол по эффективности превосходит тамоксифен в качестве терапии первой линии.Летрозол показывает лучшую эффективность, чем тамоксифен, с точки зрения отсрочки времени до прогрессирования, времени до неэффективности лечения и увеличения общего объективного RR при распространенном и метастатическом раке молочной железы. 13,14 Кроме того, другие испытания показывают лучший результат среди женщин, получавших летрозол, чем среди женщин, получавших тамоксифен как в адъювантной 15,16 , так и в неоадъювантной 17,18 условиях.

Эффективность летрозола можно повысить за счет комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.Например, летрозол плюс лапатиниб, который является ингибитором HER2, показал хорошие результаты в отношении выживаемости без прогрессирования, объективного RR и коэффициента клинической пользы (CBR) при HER2 + и ER + метастатическом раке молочной железы. 19,20 Кроме того, комбинация с ингибиторами рапамицина (mTOR) темсиролимусом 21 и эверолимусом 22 , а также с ингибитором циклин-зависимой киназы palbociclib 23 улучшает эффективность летрозола. Однако не всякая комбинация дает положительный результат.Бевацизумаб, который является ингибитором ангиогенеза, не влияет на эффективность летрозола. 24

Летрозол в Китайской Народной Республике

Обзор статуса рака груди в Китайской Народной Республике

Уровень заболеваемости раком груди в Китайской Народной Республике увеличился в этом десятилетии по многофакторным причинам, которые включают загрязнение окружающей среды, изменения в структуре питания и воздействие экзогенного эстрогена, а также доступность служб раннего обнаружения, которые способствовали повышенная отчетность. 25,26

Последний показатель заболеваемости раком груди (в 2011 г.) составил 37,86 на 100 000 (всего 248 000 случаев; стандартизованный по возрасту показатель [ASR] 28,51 на 100 000). Это наиболее часто диагностируемый рак в Китайской Народной Республике. Смертность от рака груди составила 9,21 на 100 000 всех случаев смерти от рака (всего 60 000 смертей; ASR 6,57 на 100 000). 27

Возраст и место проживания — два основных фактора риска рака груди в Китайской Народной Республике.Женщины в возрасте от 25 до 59 лет относятся к группе высокого риска, а пик заболеваемости приходится на возрастную группу 55–59 лет (~ 80 на 100 000). 26 Кроме того, в городах уровень заболеваемости выше — 46,74 на 100 000 (ASR, 33,66 на 100 000) по сравнению с 28,43 на 100 000 (ASR, 22,59 на 100 000) в сельской местности. 27 Кроме того, показатели заболеваемости в западных, средних и восточных районах Китайской Народной Республики различаются. В восточных и средних районах уровень заболеваемости примерно равен 35.57 и 35,58 на 100 000 (ASR, 26,21 и 26,36 на 100 000), соответственно, по сравнению с западным регионом с 23,47 на 100 000 (ASR, 18,03 на 100 000).

Применение летрозола в Китайской Народной Республике

Клинические исследования, проведенные как в глобальных, так и в китайских исследованиях, показали, что летрозол эффективен и переносится при ER + раке молочной железы, поэтому в последние годы летрозол входит в первую десятку по потреблению противоопухолевых препаратов в Китайской Народной Республике. 28–30 Летрозол местного производства (Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd., Ляньюньган, Цзянсу, Китайская Народная Республика) выбирают многие пациенты, потому что его цена ниже, чем у Femara ® от Novartis Pharmaceuticals. Исследования показали, что фармакокинетика, побочные эффекты и эффективность летрозола местного производства и Novartis существенно не различаются. 31,32

Неоадъювантное лечение летрозолом в Китайской Народной Республике

Уровень заболеваемости раком груди у женщин в постменопаузе в Китайской Народной Республике постепенно увеличивается, отчасти из-за старения населения, повышения осведомленности о раке груди и проведения скрининга.Однако у пожилых пациентов менее эффективное восстановление клеток, функции органов и катаболизм лекарств. Также часто возникают сердечно-сосудистые заболевания, диабет, гипертония и другие недуги. Следовательно, такие пациенты уязвимы для цитотоксичности и побочных эффектов, связанных с химиотерапией. Кроме того, пожилым пациентам редко предлагают обширное хирургическое вмешательство из-за опасений по поводу повышенного риска хирургической заболеваемости и смертности. Таким образом, эндокринное лечение в неоадъювантных условиях в настоящее время является методом выбора в Китайской Народной Республике для лечения пожилых пациентов с раком молочной железы ER +; такое лечение позволяет хорошо контролировать заболевание и проводить менее обширное хирургическое вмешательство, и оно довольно хорошо переносится.

Было проведено несколько клинических испытаний у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе (стадии метастазирования в опухолевые узлы I – III) для сравнения эффективности летрозола и тамоксифена в неоадъювантных условиях. 33–37 Пациентам давали летрозол 2,5 мг / день или тамоксифен 20 мг / день в течение 60–90 дней. Общий ОР двух режимов рассчитывали как процент от полного и частичного ответа у всех пациентов, а затем сравнивали. Результаты показали, что и летрозол, и тамоксифен хорошо переносятся, но летрозол более эффективен с более высоким RR, чем тамоксифен (Таблица 1).Различия между летрозолом и тамоксифеном были одинаковыми в группах из разных частей Китайской Народной Республики, в то время как значения ОР варьировались между группами, возможно, из-за методологических различий в измерении ответа и небольшого размера выборки.

Таблица 1 Испытания, сравнивающие эффективность летрозола и тамоксифена в Китае
Сокращение: ОР, частота ответа.

Кроме того, в нерандомизированном исследовании оценивалась эффективность летрозола у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди, у которых неоадъювантная терапия тамоксифеном оказалась неэффективной. 38 Пациенты, не ответившие на эндокринную терапию первой линии, получали лечение летрозолом, анастрозолом или экземестаном в качестве терапии второй линии. CBR (процент пациентов с полным или частичным ответом и стабильным заболеванием) составил 72,73% в группе летрозола, аналогично группе анастрозола (62,5%) и экземестана (78,57%). Таким образом, результаты этого исследования показывают, что летрозол эффективен в качестве терапии второй линии у пациентов с резистентностью к тамоксифену. Тем не менее, результаты лечения летрозолом первой и второй линии различаются, как показали вышеупомянутые исследования. 33–37 Другое систематическое исследование также показало, что применение летрозола первой линии обеспечивает более длительный период выживаемости без прогрессирования (9 месяцев) и более высокий CBR (80,9%), чем лечение второй линии (период выживаемости без прогрессирования: 3 месяца; CBR : 28,6%). 39

Кроме того, аналогично исследованию фазы III BIG 1-98, 16,40 эффективность последовательной терапии тамоксифеном и летрозолом сравнивалась с монотерапией летрозолом у пациентов с китайским раком груди. 41 Пациенты получали тамоксифен в течение 2–3 лет и последовательно лечились летрозолом в течение 2–3 лет, и у них была более низкая частота рецидивов и побочных эффектов по сравнению с пациентами, получавшими 5-летнюю монотерапию летрозолом, что позволяет предположить, что Эффект летрозола можно усилить комбинацией тамоксифена. Однако эти результаты несовместимы с результатами обновленного исследования BIG 1-98, 40 , которое показало, что 8-летнее последовательное лечение тамоксифеном и летрозолом не привело к статистическому улучшению результатов по сравнению с монотерапией летрозолом, но последовательное лечение все же могло снизить частоту у отдельных пациентов. риск рецидива.Таким образом, вопрос о том, может ли последовательная терапия тамоксифеном и летрозолом дать лучший результат в китайской популяции, все еще нуждается в проверке на более широкой популяции и с большей продолжительностью испытаний.

Летрозол для лечения метастатического рака груди

Летрозол комбинируется с цитотоксическими химиотерапевтическими агентами для лечения метастатического рака молочной железы ER + независимо от менопаузального статуса пациенток.

В исследованиях Хана, 42 капецитабин и летрозол использовались вместе в качестве терапии второй линии для пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых первый курс терапии на основе антрациклина и таксана не удался.Летрозол вводился в дозе 2,5 мг / день в течение 6 месяцев, а капецитабин — в дозе 2,510 мг / м 2 / день в течение 14 дней. Обработка дала CBR 86%. Также были обнаружены ОР 48% и среднее время до прогрессирования (ВДП) 12,2 месяца; побочные эффекты обычно были от слабых до умеренных. Аналогичным образом, в другом исследовании было выявлено 43 пациентов, которые были устойчивы к химиотерапии антрациклином и тамоксифеном и имели метастатические явления, затем 2,510 мг / м 2 / день капецитабин вводили в течение 14 дней вместе с летрозолом (2.5 мг / сут в течение 5 лет). Результаты: ЦБ — 52,5%; ОР 22,5%; и ВДС — 178 дней. В Китайской Народной Республике капецитабин часто используется в качестве средства второго ряда для лечения метастатического рака груди. Предыдущие исследования показали, что CBR для капецитабина составляет 37,31% у населения Китая с распространенным раком груди. 44 Таким образом, два ранее упомянутых исследования 42,43 предполагают, что летрозол может улучшить эффективность капецитабина. О лечении золедроновой кислотой в сочетании с летрозолом у пациентов с метастазами в кости сообщалось в трех исследованиях (таблица 2). 45–47 Пациенты прошли курс химиотерапии, лучевой терапии, хирургического вмешательства или тамоксифена, после чего последовали метастазы в кости. Затем назначали летрозол с золедроновой кислотой или без нее. Результаты показали, что летрозол более эффективен в уменьшении метастазов в костях в сочетании с золедроновой кислотой, что еще раз демонстрирует преимущества сочетания летрозола с химиотерапией в качестве терапии второй линии при метастатическом раке молочной железы. Более того, золедроновая кислота использовалась в одном китайском испытании для облегчения побочных эффектов, вызванных летрозолом.Минеральная плотность костной ткани и качество жизни были улучшены золедроновой кислотой во время лечения летрозолом. 48 Результаты были подтверждены недавним зарубежным исследованием фазы III, показывающим, что золедроновая кислота увеличивает минеральную плотность костной ткани и выживаемость без болезней у пациентов с ранним раком груди, получающих адъювантный летрозол. 49

Таблица 2 Золедроновая кислота (ZA) в сочетании с летрозолом (LTZ) для лечения метастазов в кости
Примечания: a ZA + LTZ, отношение RR (%) в группе, получавшей золедроновую кислоту и летрозол; b LTZ, отношение RR (%) в группе, получавшей только летрозол.
Сокращения: RR, скорость отклика; N / A, не доступен.

В последние годы, основываясь на эффективности летрозола в лечении рака груди ER +, в некоторых китайских испытаниях начали использовать комбинированный режим химиолетрозола в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенным раком груди. В исследовании пациентов с запущенным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, кожу, кости, легкие и печень лечение летрозолом (2,5 мг / день в течение не менее 56 дней) сопровождалось пирарубицином, ингибитором топоизомеразы II (40 мг / м 2 / сут в течение 42 дней). 50 Результаты дали CBR 58,7%, RR 30,4% и TTP 10 месяцев, что указывает на то, что комбинация летрозола и пирарубицина эффективна при лечении метастатического рака молочной железы, с незначительными побочными эффектами, отмеченными только у нескольких пациентов. . Кроме того, в других двух исследованиях летрозол в сочетании с паклитакселом и цисплатином для лечения метастатического рака молочной железы давал RR 54,84%, 51 CBR 73,08%, 52 и показатель Карновского улучшился на 64,52% 51 с хорошей переносимостью.Следовательно, эти результаты дополнительно указывают на то, что комбинированные режимы химиолетрозола эффективны и хорошо переносятся пациентами с метастатическим раком молочной железы.

Лечение летрозолом у женщин в пременопаузе с раком груди

В Китайской Народной Республике заболеваемость раком груди быстро увеличивается до наступления менопаузы; более половины случаев рака груди обнаруживается у женщин в пременопаузе в возрасте от 25 до 55 лет, что на 10–15 лет раньше, чем у западных пациенток. 26 Функциональная абляция яичников в сочетании с лечением тамоксифеном использовалась для лечения рака молочной железы в пременопаузе. 53 Недавно эффект функциональной аблации яичников в сочетании с лечением летрозолом был изучен у китайских пациенток с раком груди в пременопаузе (таблица 3). 54–57 Гозерелин (3,6 мг / 28 дней) использовался для устранения функции яичников, одновременно давали 2,5 мг / день летрозола. Результаты этих исследований показывают, что летрозол плюс гозерелин приносит пользу пациентам в пременопаузе, увеличивая CBR и продлевая медианную выживаемость без прогрессирования заболевания.

Таблица 3 Комбинация гозерелина и летрозола в лечении рака молочной железы в пременопаузе
Примечания: a Схема лечения пациента; экспериментальная группа против контрольной группы. b Общая CBR или mPFS для всех ингибиторов ароматазы (включая летрозол, анастрозол и экземестан) плюс лечение гозерелином. c Общая CBR или mPFS при всех курсах лечения летрозолом + гозерелином, независимо от первого или второго ряда.
Сокращения: TMX, тамоксифен; ЛТЗ, летрозол; GSL, гозерелин; АНЗ, анастрозол; ЛОР, экземестан; CBR — коэффициент клинической пользы; mPFS — медиана выживаемости без прогрессирования заболевания; N / A, не доступен.

Пациенты в этих исследованиях получали системную цитотоксическую, лучевую или эндокринную терапию до лечения гозерелином и летрозолом, поэтому летрозол использовался в качестве терапии первой или второй линии.Результаты исследований Янга и др. 55 и Яо и др. 57 показали, что эффективность летрозола в качестве терапии первой линии выше, чем эффективность терапии второй линии в сочетании с гозерелином.

В целом, лечение переносилось хорошо; в трех исследованиях: 54–56 ни один пациент не прекратил участие в исследованиях из-за невыносимых побочных эффектов. Однако в другом исследовании 57 двое пациентов выбыли из-за приливов II степени и отека лица и стоп II степени.

Хотя обычно используются стратегии функциональной аблации яичников и летрозола, в некоторых недавних исследованиях летрозол применялся в сочетании с химиотерапией или хирургическим вмешательством у пациенток с раком молочной железы в пременопаузе. Летрозол в сочетании с паклитакселом и цисплатином был эффективен при лечении пациентов с раком молочной железы в пременопаузе. 51,52 Кроме того, лечение летрозолом после радикальной мастэктомии рака груди достигло ОР 60%, что значительно выше, чем лечение тамоксифеном после операции (35%). 58 Таким образом, эти исследования предлагают новые стратегии лечения летрозолом.

Летрозол у пациентов мужского пола с раком груди

На рак груди у мужчин приходится 1–2% всех случаев рака груди с ~ 0,1% смертности от рака. 59,60 Уровень заболеваемости раком груди у мужчин самый высокий в Африке, за ней следуют Северная Америка и Европа, а самый низкий — в Азии. 59 Эпидемиология рака груди у китайских мужчин редко изучалась. Одно исследование показало, что уровень заболеваемости раком груди у мужчин на юго-западе Китайской Народной Республики (провинция Чунцин) изменился с 1.96% в 2007 году до 6,5% в 2010 году, 61 , что указывает на тенденцию к увеличению.

Из-за небольшого размера выборки рака груди у мужчин трудно организовать рандомизированные клинические испытания для изучения систематического лечения. Таким образом, пациенты с раком молочной железы у мужчин обычно лечатся по режимам, аналогичным режимам лечения женщин. Китайское общество клинической онкологии сообщило о нескольких успешных случаях лечения пациентов с раком груди у мужчин. Поскольку> 90% случаев рака груди у мужчин экспрессируют ER, часто используется гормональная терапия 62 , а летрозол — одна из наиболее часто используемых терапий.

В одном исследовании 63 эффект ингибиторов ароматазы (включая летрозол) сравнивался с эффектом тамоксифена при лечении рака груди у мужчин. Однако, в отличие от исследований рака груди у женщин, показывающих, что ингибиторы ароматазы лучше, чем тамоксифен, 5-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания (69,4% против 77,0%) и общая выживаемость (75,0% против 83,4%) существенно не различались между ароматазой. ингибиторы и тамоксифен. Тем не менее, исследование действительно предполагает, что ингибиторы ароматазы, включая летрозол, являются эффективными агентами и могут увеличить выживаемость мужчин с раком груди.

Метастатический рак молочной железы лечили летрозолом еще в двух случаях у мужчин. 64,65 В одном случае пациента лечили циклофосфамидом, перарубицином и карбоплатином в качестве терапии спасения. Кастрация проводилась после стабилизации заболевания. Затем в течение 4 месяцев давали летрозол (2,5 мг / сут), что дало частичный ответ. 64 В другом случае 65 пациент также лечился циклофосфамидом, перарубицином, карбоплатином и кастрацией.Затем в течение 4 лет назначали летрозол, и первоначально был получен частичный ответ. К сожалению, через 4 года лечения метастаз в легких повторился. Таким образом, эти данные предполагают, что длительное применение летрозола может привести к резистентности к летрозолу, в то время как в раннем периоде лечения химиотерапия, кастрация и летрозол эффективны и хорошо переносятся при метастатическом раке молочной железы у мужчин. Таким образом, необходимо искать резервный режим устойчивости к летрозолу; в исследовании Zhang 65 паклитаксел использовался для лечения рецидива после летрозола, но информация о последующем наблюдении еще не доступна.

Лечение побочных эффектов

Длительное применение летрозола может привести к гипоэстрогении, который связан с такими побочными эффектами, как потливость, приливы, артралгия и усталость. Побочные эффекты в костях, суставах и мышцах являются обычными. Пациентам с остеопорозом или болями в суставах и мышцах прописываются витамин D и кальций, бисфосфонаты и соответствующие физические упражнения. Нестероидные противовоспалительные препараты можно применять пациентам с серьезными симптомами. 66

Потоотделение и приливы отрицательно влияют на качество жизни больных раком груди.Такие лекарства, как венлафаксин, 67 тиболон, 68 и витамин E 69 , назначаются онкологами и фармакологами Китайской Народной Республики для облегчения симптомов. Кроме того, традиционная китайская медицина — один из наиболее часто используемых способов борьбы с различными заболеваниями. В нескольких клинических исследованиях сообщалось об эффективности китайской медицины в лечении потоотделения, приливов, раздражительности и бессонницы, вызванных лечением летрозолом, вероятно, за счет улучшения функции и метаболизма почек, 70 печени, 71 или того и другого. 72 Хотя эти китайские лекарства могут улучшить качество жизни пациентов с раком груди, их механизмы действия и применимость к онкологическим больным нуждаются в дальнейшем уточнении с помощью более крупных выборок.

Заключение

Летрозол широко используется в Китайской Народной Республике для лечения рака груди. Десятки клинических испытаний продемонстрировали средства, с помощью которых применение летрозола уменьшает рак и улучшает качество жизни китайских пациентов с раком груди.Результаты большинства этих исследований не только обнадеживают и согласуются с результатами, полученными в других странах, но также объясняют особенности реакции китайского населения на летрозол. Более того, о некоторых исследованиях не часто сообщалось в зарубежных исследованиях. Например, предотвращение метастазов в кости с помощью золедроновой кислоты и летрозола, а также лечение рака груди у мужчин — многообещающие области, заслуживающие изучения на большем количестве пациентов. Действительно, в большинстве китайских исследований, описанных ранее, количество включенных в исследование пациентов невелико, что неизбежно приводит к статистическим ошибкам.Кроме того, продолжительность этих испытаний была короткой, и об испытаниях с периодом исследования> 5 лет редко сообщают, что приводит к отсутствию доказательств устойчивости к летрозолу и отдаленных побочных эффектов. Кроме того, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США недавно одобрило палбоциклиб для лечения метастатического рака груди вместе с летрозолом. Такое новое лечение дает значительно более длительную выживаемость без прогрессирования, чем при использовании одного летрозола, 73 , но не было сообщений о влиянии этого лечения на население Китая.Поэтому мы ожидаем дальнейших исследований с более широким охватом населения, большей продолжительностью и новыми методами для улучшения жизни пациентов с раком груди в Китайской Народной Республике.

Раскрытие

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.


Список литературы

1.

Торре Л.А., Брей Ф., Сигель Р.Л., Ферли Дж., Лорте-Тьелент Дж., Джемаль А. Глобальная статистика рака, 2012 г. CA Cancer J Clin .2015; 65: 87–108.

2.

Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы. Тамоксифен при раннем раке груди. Кокрановская база данных Syst Rev . 2001; (1): CD000486.

3.

Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы. Тамоксифен для лечения рака груди на ранних стадиях: обзор рандомизированных исследований. Ланцет . 1998; 351: 1451–1467.

4.

Причард К.И. Профилактика рака груди с помощью селективных модуляторов рецепторов эстрогена: перспектива. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2001; 949: 89–98.

5.

Wickerham L. Tamoxifen — обновленная информация о текущих данных и о том, где их теперь можно использовать. Лечение рака молочной железы . 2002; 75 (Приложение 1): S7 – S12.

6.

Осборн К., Трипати Д.Ингибиторы ароматазы: обоснование и применение при раке груди. Анну Рев Мед . 2005. 56: 103–116.

7.

Osborne CK, Schiff R. Биология эстрогеновых рецепторов: продолжающийся прогресс и терапевтические последствия. Дж. Клин Онкол . 2005; 23: 1616–1622.

8.

Haynes BP, Dowsett M, Miller WR, Dixon JM, Bhatnagar AS. Фармакология летрозола. Дж Стероид Биохим Мол Биол .2003. 87: 35–45.

9.

Миллер В.Р., Ларионов А.А. Понимание механизмов устойчивости к ингибиторам ароматазы. Резолюция о раке молочной железы . 2012; 14 (1): 201.

10.

Goss PE, Ingle JN, Martino S и др. Рандомизированное испытание летрозола у женщин в постменопаузе после пяти лет терапии тамоксифеном при ранней стадии рака груди. N Engl J Med .2003; 349: 1793–1802.

11.

Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Рандомизированное испытание летрозола после тамоксифена в качестве расширенной адъювантной терапии при рецептор-положительном раке молочной железы: обновленные результаты NCIC CTG MA.17. Национальный институт рака . 2005; 97: 1262–1271.

12.

Dombernowsky P, Smith I., Falkson G, et al. Летрозол, новый пероральный ингибитор ароматазы при распространенном раке молочной железы: двойное слепое рандомизированное исследование, показывающее эффект дозы и улучшенную эффективность и переносимость по сравнению с мегестрола ацетатом. Дж. Клин Онкол . 1998. 16: 453–461.

13.

Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Превосходная эффективность летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты исследования III фазы Международной группы по лечению рака молочной железы с использованием летрозола. Дж. Клин Онкол . 2001; 19: 2596–2606.

14.

Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al.Фаза III исследования летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии при распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузе: анализ выживаемости и обновление эффективности от Международной группы по лечению рака молочной железы с использованием летрозола. Дж. Клин Онкол . 2003; 21: 2101–2109.

15.

Турлиманн Б., Кешавиа А., Коутс А.С. и др. Сравнение летрозола и тамоксифена у женщин в постменопаузе с ранним раком груди. N Engl J Med .2005; 353: 2747–2757.

16.

Коутс А.С., Кешавиа А., Турлиманн Б. и др. Пять лет летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве начальной адъювантной терапии для женщин в постменопаузе с эндокринно-чувствительным раком молочной железы на ранней стадии: обновление исследования BIG 1-98. Дж. Клин Онкол . 2007. 25: 486–492.

17.

Эллис М.Дж., Куп А., Сингх Б. и др. Летрозол является более эффективной неоадъювантной эндокринной терапией, чем тамоксифен, для ErbB-1- и / или ErbB-2-положительного, эстроген-рецептор-положительного первичного рака молочной железы: данные рандомизированного исследования III фазы. Дж. Клин Онкол . 2001; 19: 3808–3816.

18.

Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Предоперационное лечение больных раком молочной железы в постменопаузе летрозолом: рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование. Энн Онкол . 2001; 12: 1527–1532.

19.

Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X и др. Лапатиниб в сочетании с летрозолом по сравнению с летрозолом и плацебо в качестве терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов в постменопаузе. Дж. Клин Онкол . 2009. 27: 5538–5546.

20.

Schwartzberg LS, Franco SX, Florance A, O’Rourke L, Maltzman J, Johnston S. рак молочной железы. Онколог . 2010. 15: 122–129.

21.

Вольф А.С., Лазарь А.А., Бондаренко И и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы летрозола в сочетании с темсиролимусом перорально в качестве эндокринной терапии первой линии у женщин в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы. Дж. Клин Онкол . 2013; 31: 195–202.

22.

Baselga J, Semiglazov V, van DP, et al. Фаза II рандомизированного исследования неоадъювантного эверолимуса плюс летрозол по сравнению с плацебо плюс летрозол у пациентов с эстроген-положительным раком молочной железы. Дж. Клин Онкол . 2009. 27: 2630–2637.

23.

Finn RS, Crown JP, Lang I и др. Ингибитор циклин-зависимой киназы 4/6 палбоциклиб в сочетании с летрозолом по сравнению с одним летрозолом в качестве терапии первой линии для лечения эстроген-рецептор-положительного, HER2-отрицательного, распространенного рака молочной железы (PALOMA-1 / TRIO-18): рандомизированное исследование фазы 2 . Ланцет Онкол . 2015; 16: 25–35.

24.

Мартин М., Лойбл С., фон М.Г. и др. Испытание фазы III, в котором оценивается добавление бевацизумаба к эндокринной терапии в качестве лечения первой линии при распространенном раке груди: исследование летрозола / фулвестранта и авастина (LEA). Дж. Клин Онкол . 2015; 33: 1045–1052.

25.

Li N, Zheng RS, Zhang SW и др. [Анализ и прогноз тенденции заболеваемости раком груди в Китае]. Чжунхуа Юй Фан И Сюэ За Чжи . 2012; 46: 703–707. Китайский язык.

26.

Zeng H, Zheng R, Zhang S, Zou X, Chen W. Статистика рака женской груди за 2010 г. в Китае: оценки основаны на данных 145 регистров онкологических заболеваний. Дж. Торак Дис . 2014; 6: 466–470.

27.

Chen W, Zheng R, Zeng H, Zhang S, He J. Ежегодный отчет о состоянии рака в Китае, 2011 г. Chin J Cancer Res . 2015; 27: 2–12.

28.

Ян Х, Ши XF, Чжао Ю. [Потребление противоопухолевых препаратов в нашей больнице в 2001–2005 гг.]. Китайская аптека . 2007. 18 (5): 331–333. Китайский язык.

29.

Du CX, Cai H, Ren DY. [Потребление противоопухолевых препаратов в нашей больнице в 2006 году]. Сычуаньская служба борьбы с раком . 2007; 3: 168170. Китайский язык.

30.

Gui C, Liu GL. [Анализ приема противоопухолевых препаратов в госпиталях Шанхая с 2011 по 2013 гг.]. Наркологическая клиника . 2015; 12 (2): 28–32. Китайский язык.

31.

Hu LR, Fan F, Zhao T, Ding XM. [Стоимость и эффективность отечественного и импортного летрозола]. JiangXi Med J . 2011. 46 (4): 362–364. Китайский язык.

32.

Цзян CM, Li GX, Zhao CY. [Отечественный летрозол как эндокринное лечение рака груди: исследование биоэквивалентности отечественных и импортных таблеток летрозола]. Противоопухолевый Фарм . 2014. 4 (4): 302–308. Китайский язык.

33.

Chen JB. [Клиническое наблюдение гормональной неоадъювантной терапии тамоксифеном и летрозолом у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе]. Дж. Медицинская Теория Практики .2014; 8: 1069–1070. Китайский язык.

34.

Wu Y. [Сравнение летрозола с тамоксифеном в гормональной неоадъювантной терапии больных раком молочной железы в постменопаузе]. Nei Mongol J Традиционный китайский . 2014; 10: 6–7. Китайский язык.

35.

Hou XL. [Сравнительное исследование летрозола и тамоксифена в неоадъювантной эндокринотерапии рака груди]. Китайский современный доктор .2012; 28: 48–49. Китайский язык.

36.

Лу С., Чжоу В. [Клиническое наблюдение летрозола в неоадъювантной эндокринной терапии рака груди пожилого возраста]. Рак Практик . 2012. 27 (6): 632–637. Китайский язык.

37.

Лу Дж, Ли Дж.Р., Чжан Л.Ф., Ван И, Чжан Й. [Эффективность неоадъювантной эндокринологии у пациенток в постменопаузе с распространенным раком груди]. J Базовый Clin Oncol .2014. 27 (3): 234–236. Китайский язык.

38.

Гонг С., Чен И, Цзя В.Дж., Су FX. [Ингибиторы ароматазы, неоадъювантная эндокринная терапия устойчивости к тамоксифену у пациентов старческого возраста с местнораспространенным раком молочной железы]. Lingnan Mod Clin Surg . 2010. 10 (5): 346–348. Китайский язык.

39.

Zhang M, Yan M, Lü H, Niu L, Zeng H, Cui S. [Эффективность ингибиторов ароматазы при лечении гормонозависимого метастатического рака груди у женщин в постменопаузе: отчет 148 случаев]. Национальная медицина, Китай . 2015; 22: 1765–1767. Китайский язык.

40.

Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al. Оценка применения летрозола и тамоксифена отдельно и в последовательности для женщин в постменопаузе с положительным по рецепторам стероидным гормоном раком молочной железы: рандомизированное клиническое исследование BIG 1-98 при медиане наблюдения 8,1 года. Ланцет Онкол . 2011; 12: 1101–1108.

41.

Луо Н.[Сравнительное клиническое исследование между последовательной терапией тамоксифеном и летрозолом с монотерапией летрозолом при раке груди]. Медицинское резюме . 2015; 18: 3410–3412. Китайский язык.

42.

Han QX. [Комбинация кселоды и летрозола в лечении распространенного рака молочной железы с лекарственной устойчивостью]. Физика подбородка . 2008. 4 (10): 51–51. Китайский язык.

43.

Guo XQ, Zhang LQ, Jiang J, Xu SX, Shi YF.Комбинация капецитабина в лечении 40 пациентов с антрациклин-резистентным раком молочной железы в постменопаузе. Практик Клин Мед . 2008. 11 (9): 70–71. Китайский язык.

44.

Liu DG, Guan ZZ, Song ST, et al. Клиническое исследование кселоды в качестве терапии второй линии для пациентов с распространенным раком груди. Рак Чин Дж . 2001. 20 (12): 1405–1408. Китайский язык.

45.

Sun JB, Ren YH.[Эффект золедроновой кислоты в сочетании с ингибиторами ароматизирующих ферментов при лечении больных раком молочной железы в постменопаузе с метастазами в кости]. J Qiqihar Univ Med . 2014; 35 (1): 56–57. Китайский язык.

46.

Тан FL. [Эффект золедроновой кислоты в сочетании с летрозолом в лечении больных раком молочной железы в постменопаузе с метастазами в кости]. Резюме по вопросам здравоохранения Китая за рубежом . 2013. 48: 164–164. Китайский язык.

47.

Chen SQ, Liang HT, Zhou R. [Эффект летрозола в сочетании с золедроновой кислотой при лечении пациентов с раком молочной железы в постменопаузе с метастазами в кости]. Ningxia Med J . 2012. 34 (9): 923–924. Китайский язык.

48.

Deng SK, Tong XQ, Gan XM, Ming SF. [Улучшение качества жизни женщин в постменопаузе после операции по лечению рака груди золедроновой кислотой и летрозолом]. Китайская Фарм . 2014; 5: 801–804. Китайский язык.

49.

Coleman R, Boer R, Eidtmann H, et al. Золедроновая кислота (золедронат) для женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, получающих адъювантный летрозол (исследование ZO-FAST): окончательные результаты за 60 месяцев. Энн Онкол . 2013. 24 (2): 398–405.

50.

Qu RW. [Комбинация летрозола и пирарубицина при лечении запущенного рака груди]. Китайские коммунисты . 2008. 9 (10): 56–56. Китайский язык.

51.

Лю Ф, Цао ДМ. [Летрозол и паклитаксел плюс цисплатин для лечения метастатического рака молочной железы]. Прак Фарм Клин Рем . 2014; 17: 44–46. Китайский язык.

52.

млн. Лет HL. [Летрозол и паклитаксел плюс цисплатин для лечения метастатического рака молочной железы]. Китайская заявка на современные лекарства .2014. 8 (16): 153–154. Китайский язык.

53.

Klijin JG, Beex LV, Mauriac L. Комбинированное лечение бусерелином и тамоксифеном при пременопаузальном метастатическом раке молочной железы: рандомизированное исследование. Национальный институт рака . 2000. 11 (92): 903–911.

54.

Hu XM, Ouyang QC. [Клиническое наблюдение по терапии кастрацией функции яичников с применением комбинированного ингибитора ароматазы при пременопаузальном метастатическом раке молочной железы]. Подбородок J Med Guide . 2014. 16 (12): 1494–1498. Китайский язык.

55.

Ян Т.Т., Ван Т., Биан Л. и др. [Кастрация функции яичников в сочетании с ингибиторами ароматазы при лечении метастатического рака груди у женщин в пременопаузе]. Чин Клин Онкол . 2013. 18 (6): 521–524. Китайский язык.

56.

Вс. [Клиническое наблюдение за лечением гозерелином и летрозолом при раке молочной железы высокого риска у женщин в пременопаузе]. Мед Информ . 2015; 28 (9): 206–206. Китайский язык.

57.

Yao SY, Xu BH, Li Q, et al. Гозерелин плюс летрозол в качестве гормонального лечения первой или второй линии у пациенток в пременопаузе с распространенным раком молочной железы. Эндокринная J . 2011. 58 (6): 509–516.

58.

Чен Г. Гормональное неоадъювантное лечение летрозолом после радикальной мастэктомии рака груди. Китай Дж. Фарм Экон . 2014; 9: 14–15. Китайский язык.

59.

Подрядчик KB, Kaur K, Rodrigues GS, Kulkarni DM, Singhal H. Рак мужской груди: меняется ли сценарий? Мир J Surg Oncol . 2008. 58 (6): 1–11.

60.

Градишар В. Рак груди у мужчин. В: Харрис Дж., Липпман М., Морроу М., Осборн С., редакторы. Болезни груди .2-е изд. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2000: 661–667.

61.

Jin LB, Lu LJ, Kong L, et al. 5-летняя заболеваемость раком груди у мужчин на юго-западе Китая с 2007 по 2011 год. Китайско-немецкий J Clin Oncol . 2013; 12: 524–527.

62.

Rodríguez JR, Quintela IP, Cortijo GP, Guerrero MB, Aranda E. Fulvestrant при распространенном раке груди у мужчин. Энн Онкол . 2009. 20 (11): 1896–1897.

63.

Chen F, Qiu LZ. [Биологические и клинические последствия применения ингибиторов ароматазы у пациентов с ранним раком груди у мужчин]. Национальная медицина, Китай . 2014; 94 (4): 273–275. Китайский язык.

64.

Шен Г., Сун С.Т., Цзян Ц.Ф., Сун Ц.З., Вэй Ц.З., Ван Т. [Один случай лечения распространенного рака груди у мужчин с кастрацией и летрозолом]. Национальная медицина, Китай . 2004. 84 (3): 202–202. Китайский язык.

65.

Zhang DX. [Один случай рака груди у пожилого мужчины]. Медицинский колледж Дж. Баотоу . 2008. 24 (3): 247–256. Китайский язык.

66.

Ван Т., Йе QN, Цзян Ц. [Долгосрочные побочные реакции, связанные с эндокринной терапией, у пациентов после операции по поводу рака груди и стратегии лечения]. Неблагоприятная реакция на лекарственные препараты J .2014. 16 (5): 290–293. Китайский язык.

67.

Шан С. Венлафаксин в лечении приливов у женщин в постменопаузе. Китайские медицинские новости . 2005. 20 (3): 9–9. Китайский язык.

68.

Xu RT. Клинический анализ медикаментозного лечения больных с синдромом менопаузы в постменопаузе. Обратитесь к врачу, спросите у врача . 2013. 7 (11): 134–134. Китайский язык.

69.

Дуань YL, Zhao WH. [Лечение синдрома менопаузы витамином Е]. Клин Мед . 1997; 4: 50–50. Китайский язык.

70.

Ren XM, Bian WH. [Лечение побочного действия летрозола китайской медициной]. Хум Дж. Традиционный Чин Мед . 2011. 27 (6): 67–68. Китайский язык.

71.

Guo HT, Qiao J. [Китайское лечение побочных эффектов, вызванных лечением рака груди западной медициной]. Гуанмин Дж. Чин Мед . 2013; 28: 101–102. Китайский язык.

72.

Hao SF. [Клинические наблюдения китайской медицины в комбинации с летрозолом для лечения запущенного рака груди]. Chin Arch Tradit Chin Med . 2004. 22 (11): 2089–2089. Китайский язык.

73.

Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Ингибитор циклин-зависимой киназы 4/6 палбоциклиб в сочетании с летрозолом по сравнению с одним летрозолом в качестве терапии первой линии для лечения эстроген-рецептор-положительного, HER2-отрицательного, распространенного рака молочной железы (PALOMA-1 / TRIO-18): рандомизированное исследование фазы 2 . Ланцет Онкол . 2015; 16: 25–35.

Использование летрозола в высоких дозах для индукции овуляции и контролируемой гиперстимуляции яичников

Летрозол, ингибитор ароматазы, продемонстрировал свою эффективность в качестве средства для индукции овуляции и контролируемой гиперстимуляции яичников. Однако введение дозы обычно ограничивается 5 днями и составляет от 2,5 до 7,5 мг в день. Мы провели ретроспективный обзор более 900 циклов лечения летрозолом в дозах до 12.5 мг в сутки. Результаты показывают, что такие дозы действительно приносят пользу пациентам; в том, что при более высоких дозах препарата наблюдается усиленный рост фолликулов и большее количество прогнозируемых овуляций. Однако увеличение доз не оказывает отрицательного воздействия на толщину эндометрия. Летрозол в высоких дозах может быть полезен для женщин, которые не реагируют должным образом на более низкие дозы. Кроме того, необходимы рандомизированные исследования, чтобы определить, действительно ли высокие дозы летрозола могут быть оптимальными в качестве начальной дозы для определенных групп лечения.

1. Введение

У женщин, подвергающихся индукции овуляции для лечения олигоановуляции, цитрат кломифена долгое время был первым препаратом выбора для терапии первой линии [1]. Препарат действует, прежде всего, путем конкурентного ингибирования связывания эстрадиола с его рецептором в гипоталамусе, тем самым освобождая гипоталамус от отрицательного ингибирования и позволяя увеличить высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза. Это увеличение выброса ФСГ усиливает рост фолликулов, увеличивая шансы на овуляцию.Препарат также оказался полезным для создания множественной овуляции у пар с необъяснимым бесплодием, мужским бесплодием и другими расстройствами, при которых контролируемая гиперстимуляция яичников считалась важной.

Хотя кломифен разрешен для использования в США более 40 лет, он имеет некоторые существенные ограничения. Во-первых, только 75–80% женщин с ановуляторной реакцией отвечают на лечение соответствующим ростом фолликулов [1]. Кроме того, побочные эффекты препарата могут быть трудно переносимы психологически (приливы и перепады настроения) и пагубны для фертильности (нарушение развития эндометрия и аномальные выделения из шейки матки).У препарата длительный период полувыведения, и со временем побочные эффекты могут накапливаться [2].

Класс препаратов, известных как ингибиторы ароматазы, также может увеличивать высвобождение ФСГ не за счет ингибирования взаимодействия эстрадиол-рецептор, а за счет ингибирования синтеза эстрадиола. Один из таких ингибиторов, летрозол, был одобрен для использования в 1997 году для лечения рака груди. К 2001 году он с большим успехом использовался у ановуляторных женщин, и в настоящее время препарат чрезвычайно популярен среди врачей и пациентов при лечении как дисфункции овуляции, так и контролируемой гиперстимуляции яичников: период полувыведения препарата составляет всего 45 часов. , а побочные эффекты, хотя и схожи с таковыми у кломифена, гораздо мягче и реже [3].

Первоначальный выбор дозировки летрозола был экстраполирован на основании нескольких исследований, проведенных на женщинах в постменопаузе, лечившихся от рака груди [4, 5]. Данные, полученные от этих пациентов, свидетельствуют о существенном ингибировании образования эстрадиола при дозах 2,5–5 мг в день. Однако применение этих данных к краткосрочному применению препарата женщинами репродуктивного возраста вызывает большие сомнения. Тем не менее, клинические исследования препарата у бесплодных женщин обычно ограничивались 5-дневным курсом лечения в дозах 2.5-7,5 мг в день.

В течение нескольких лет у женщин, которые чувствовали субоптимальную реакцию на установленные дозы летрозола, мы вводили дозы препарата до 12,5 мг в день. Эта рукопись была разработана для изучения следующих вопросов: (1) есть ли роль использования высоких доз (более 7,5 мг в день) летрозола в лечении пациентов с хронической ановуляторной формой ?; (2) играет ли роль летрозол в высоких дозах в контролируемой гиперстимуляции яичников ?; (3) как влияет летрозол в более высоких дозах на развитие эндометрия?

2.Материалы и методы

Это исследование представляет собой ретроспективный когортный анализ с данными, извлеченными из нашей электронной медицинской карты (eIVF, Practice Highway, Dallas). В исследование были включены все пациенты, получавшие летрозол и внутриматочную инсеминацию в Висконсинском институте фертильности (Миддлтон, Висконсин, США) с января 2007 года по декабрь 2009 года. Возраст от 23 до 47 лет. Всем пациентам в течение 5 дней вводили фиксированную дозу летрозола, начиная с 3 дня их цикла; если пациент был ановуляторным, для индукции менструации вводили медроксипрогестерон.Ультразвуковое исследование было выполнено на 11-й день цикла, и были определены количество фолликулов, размер фолликулов, толщина и структура эндометрия; фолликулы измеряли в двух перпендикулярных направлениях и регистрировали среднее значение, в то время как толщину эндометрия измеряли в точке наибольшей толщины.

Прогнозируемое число овуляции было рассчитано на основе размера фолликулов на 11-й день с корректированным увеличением на 1,7 мм в день до дня запуска овуляции хорионическим гонадотропином человека (hGG) [6].Затем каждому экстраполированному размеру фолликула приписывалась вероятность овуляции, взятая из ранее опубликованных данных [7]. Суммирование этих вероятностей дало одно предсказанное число овуляции за цикл.

Описательная статистика была рассчитана для всех переменных одномерным способом. Для определения относительной важности каждой переменной-предиктора и ее ковариант был проведен многомерный линейный и логистический регрессионный анализ. Члены уравнения оставались значимыми, если 𝑃 <0.15. Диагностика собственных значений была проведена для выявления потенциальных проблем с мультиколлинеарностью. При необходимости выполняли односторонний дисперсионный анализ. Данные были проанализированы с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS).

3. Результаты

Всего за двухлетний период было выявлено 907 циклов лечения с использованием пятидневной фиксированной дозы летрозола. Из них 41 (4,4%) был исключен из анализа из-за отклонений от нормы приема / соблюдения лекарств или отсутствия ключевой информации для одной или нескольких переменных.Из 866 оставшихся циклов 33 вводили по 5 мг в день, 80 — по 7,5 мг в день, 18 циклов — по 10 мг в день и 735 циклов — по 12,5 мг в день. Результаты можно увидеть в таблице 1. Для всех циклов количество прогнозируемых овуляций было значительно меньше для доз 7,5 мг / день или меньше по сравнению с дозами 10 мг / день или более (<0,001). Это осталось верным, когда данные были отфильтрованы, чтобы включить только первые циклы данной дозы (= 0,033). Не наблюдалось значительных различий в частоте наступления беременности между дозами.

(a) Все циклы
0,06809 0,19 –0.21)

Доза (мг) 𝑁 Прогнозируемое число овуляции (95% ДИ) Частота беременности
(95% ДИ)

5 33 1,60 (1,32–1,89) 0,15 (0,02–0,28)
7,5 80 1,69 (1,50–1,89)
10 18 2,25 (1,17–2,79) 0,11 (0–0,27)
12,5 735 2,16 (2,09–2,23) 0,07 (0,06–0,09)

(b) Первый цикл с указанной дозой

Доза (мг) N Прогнозируемое число овуляции ( % ДИ) Частота наступления беременности
(95% ДИ)

5 28 1.56 (1,25–1,87) 0,19 (0,03–0,35)
7,5 53 1,62 (1,39–1,85) 0,12 (0,03–0,21)
10 10 2,08 ( 1,30–2,87) 0
12,5 260 1,91 (1,80–2,02) 0,08 (0,05–0,12)

3.1. Летрозол в высоких дозах

Поскольку группа 12,5 мг / день была безусловно самой многочисленной, и из-за отсутствия литературы, посвященной этой дозировке, для этой группы был проведен одномерный анализ.Общее среднее значение прогнозируемого числа овуляции составило 2,16 за цикл. Затем данные были отфильтрованы, чтобы удалить независимые испытания; Анализ только первой дозы 12,5 мг для данной пациентки привел к среднему прогнозируемому числу овуляции 1,91. Оба набора данных были проанализированы на предмет нормальности без указания отклонить нулевую гипотезу о нормальном распределении данных (данные не показаны). Затем была проведена линейная регрессия, чтобы определить, изменилось ли это значение значительно в зависимости от возраста, ИМТ или уровня ФСГ на третий день.Увеличение ИМТ было значимо связано с уменьшением прогнозируемого числа овуляции для всех циклов 12,5 мг / день (= 0,002) и первых циклов 12,5 мг / день (<0,001). Ни одна из других переменных не оказала существенного влияния на результат.

Частота наступления беременности при дозе 12,5 мг / день составила 55/735 (7,5%). Логистическая регрессия показала, что диагноз ановуляции приводит к значительно более высокому уровню беременности, чем другие диагнозы (= 0,003). Возраст тоже был в значительной степени связан; увеличение возраста снизило частоту наступления беременности (𝑃 = 0.033).

Средняя толщина эндометрия на 11-й день для всех циклов 12,5 мг / день составляла 8,36 мм. Затем были идентифицированы все пациенты с более чем одним циклом при этой дозе, и измерения эндометрия первого и последнего цикла сравнивались с использованием парного-теста. В этих измерениях не было разницы (начальная толщина = 8,47, конечная толщина = 8,20;> 0,1). Таким образом, нет никаких доказательств того, что толщина эндометрия будет уменьшаться при многократных курсах летрозола в высоких дозах.

3.2.Влияние диагноза на исход при применении летрозола в высокой дозе

Поскольку цели лечения различаются у женщин с дисфункцией овуляции (1-2 овуляции) и у женщин, перенесших контролируемую гиперстимуляцию яичников с другими диагнозами (2-3 овуляции и более), эти группы были разделены. и сравнили (Таблица 2) [8].


Диагноз Прогнозируемое число овуляции (95% ДИ) Частота беременностей
(95% ДИ)

Дисфункция овуляции 88 (1,56–2,20) 0,11 (0,07–0,15)
Другое 2,03 (1,82–2,24) 0,06 (0,04–0,08)

Для ановуляторной системы в группе, получавшей 12,5 мг / день, среднее число прогнозируемых овуляций составляло 1,88. Регрессионный анализ показал, что ИМТ оказывает отрицательное влияние на прогнозируемое число овуляции (= 0,049). Общая частота наступления беременности в этой группе составила 11%.

Для пациенток, подвергшихся контролируемой гиперстимуляции яичников в этой дозе, среднее число прогнозируемых овуляций составило 2.03. Это не сильно отличалось от группы ановуляторной. Регрессионный анализ показал, что ИМТ оказывает обратное влияние на прогнозируемое число овуляции (= 0,012), как и возраст (= 0,062). Общая частота наступления беременности в этой группе составила 6%, что значительно меньше, чем у пациенток с ановуляторными циклами (= 0,04).

3.3. Сравнение доз для согласованных пар

Ряд пациентов получали различные дозы летрозола в нескольких циклах лечения. В этих согласованных парах более низкие дозы (5, 7.5 и 10 мг / день) сравнивали с 12,5 мг / день (таблица 3). Толщина эндометрия существенно не менялась при любом сравнении доз, при дозировке 5 мг эндометрий на 0,47 мм толще, чем 12,5 мг в день. Однако наблюдалась значительная разница в прогнозируемом числе овуляции: все три другие группы дозирования производили меньше овуляций, чем группа 12,5 мг, и была достигнута статистическая значимость при сравнении 7,5 мг с 12,5 мг (= 0,001).


Сравнение доз Средняя разница толщины эндометрия (мм) (95% ДИ) значение Средняя разница прогнозируемого числа овуляции (95% ДИ) 𝑃 значение

5.0 против 12,5 0,47 (−0,51–1,45) 0,33 −0,58 (−1,30–0,14) 0,11
7,5 против 12,5 0,24 (−0,47–0,96) 0,49 0,72 (−1,12–−0,32) 0,001
10,0 против 12,5 −0,27 (−1,60–1,06) 0,65 −0,25 (−1,17–0,66) 0,54

4. Обсуждение

Летрозол стал важным инструментом в нашем арсенале для лечения бесплодия, но на удивление мало усилий было направлено на оптимизацию его эффективности.Первоначальный график дозирования был экстраполирован от графика приема кломифена, то есть 5 дней подряд, начиная с ранней фолликулярной фазы. Диапазон дозировки был выбран на основании данных о подавлении эстрадиола у женщин в постменопаузе. Последний вопрос вызывает озабоченность, поскольку врачи не решаются исследовать более высокие дозы препарата. Возможно, что использование более высоких доз, чем обычно назначаемые, особенно у женщин, которые неадекватно реагируют на стандартные дозы, позволит большему количеству пациентов продолжать принимать пероральные препараты и не прибегать к терапии гонадотропинами или к экстракорпоральному оплодотворению.

Имеющиеся данные свидетельствуют о дозозависимой зависимости от летрозола, когда более высокие дозы вызывают более зрелые фолликулы и более высокую скорость овуляции [9]. В первоначальном таком исследовании прием 5 мг в день приводил к большему количеству овуляций, чем 2,5 мг [10]. Во втором исследовании, сравнивавшем 2,5 мг, 5 мг и 7,5 мг, было обнаружено, что количество зрелых фолликулов значительно больше при увеличении дозы (1,0, 1,4 и 3,4, соответственно) [11].

Это исследование предполагает, что может быть полезно еще больше увеличить дозу, превышающую 7.От 5 мг / день до 12,5 мг / день. Прогнозируемое число овуляции было больше при увеличении дозы препарата, а толщина эндометрия не изменилась. Таким образом, когда цель пациентки по количеству прогнозируемых овуляций не достигается при более низких дозах препарата, кажется разумным изучить их реакцию на дозу 10–12,5 мг в день.

Обоснование недопустимости превышения доз 2,5–7,5 мг было основано на концепции, согласно которой эти дозы снижают уровень эстрадиола на 88–98% [12]. Однако эти данные, полученные от пациентов с раком молочной железы в постменопаузе, могут быть неприменимы к женщинам репродуктивного возраста, особенно с повышенным уровнем эстрогена из-за хронической ановуляции и чрезмерного ИМТ.Кроме того, при ежедневной дозе 2,5 мг требуется 2–4 дня для достижения максимального подавления [13]. Устойчивые уровни в плазме не достигаются в течение 2 месяцев [14]. Таким образом, есть основания полагать, что кратковременное введение более высоких доз может быть более эффективным для индукции эндогенного высвобождения ФСГ, что приводит к более интенсивному развитию фолликулов.

Кроме того, подавление эстрадиола не может быть единственным значимым эффектом. Было отмечено, что летрозол ингибирует другие аспекты стероидогенного пути, включая снижение синтеза по пути кортизола [4].Таким образом, накопление андрогенов внутри яичника может быть непропорционально большим, чем снижение уровня эстрогена. На приматах было хорошо продемонстрировано, что андрогены стимулируют ранний рост фолликулов за счет увеличения экспрессии фолликулярного ФСГ и стимулируют эндокринные и паракринные факторы, которые взаимодействуют с ФСГ, способствуя фолликулогенезу [15–21].

5. Резюме

Мы показали, что летрозол, используемый в дозах, превышающих обычно применяемые, может вызывать усиленный рост фолликулов без вредного воздействия на эндометрий.

Ответить

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *