Каберголин инструкция по применению цена отзывы: Каберголин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Cabergoline таб. 500 мкг: 2, 4, 6, 8, 10, 16, 20, 24, 30, 32 или 40 шт. (45514)

Чрезвычайно эффективный препарат. Я принимаю его не совсем год, и пролактинома почти исчезла. Переносится намного лучше, чем бромокриптин. У меня нет сообщений об усталости или облачности, о которых сообщают другие.Однако в последнее время я снова начал тренироваться, что было слишком болезненно по сравнению с пролактиномой, и у меня развился ужасный случай синдрома беспокойных ног. Это имеет смысл, поскольку каберголин является агонистом дофамина, а RLS связан с низким уровнем дофамина.

Я принимаю лекарства 8 лет.Это единственное, что контролирует уровень пролактина, чтобы предотвратить рост пролактиновой опухоли. Никаких побочных эффектов

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ПОЛЬЗОВАТЕЛЯ НА WEBMD

Мнения, выраженные в областях пользовательского контента WebMD, таких как сообщества, обзоры, рейтинги или блоги, принадлежат исключительно Пользователю, который может иметь или не иметь медицинское или научное образование.Эти мнения не отражают точку зрения WebMD. Области пользовательского контента не проверяются врачом WebMD или любым членом редакции WebMD на предмет точности, сбалансированности, объективности или по любой другой причине, за исключением соблюдения наших Положений и условий.

Cabergoline — обзор | Темы ScienceDirect

Каберголин

Каберголин — это синтетический эрголин, обладающий высокой специфичностью и сродством к дофаминовому рецептору D2. Это мощный ингибитор секреции ПРЛ длительного действия с периодом полувыведения от 63 до 109 часов. ¹⁸⁰ Эффекты снижения ПРЛ проявляются быстро в течение 3 часов и были очевидны после введения однократной дозы в конце периода наблюдения (21 день) у послеродовых женщин и через 14 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Этот фармакологический профиль позволяет большинству пациентов назначать каберголин один или два раза в неделю, обычно в еженедельной дозе от 0,5 до 2 мг. По нашему опыту, нормопролактинемия сохранялась у некоторых пациентов, принимавших одну таблетку (0,5 мг) каберголина каждые 10 дней и даже каждые 2 недели.Многие исследования показали эффективность каберголина в нормализации сывороточных уровней ПРЛ и уменьшении размера опухоли с последующим улучшением клинических и визуальных проявлений (рис. 7-16). У 127 пациентов с гиперпролактинемией (71 микропролактинома, 19 макропролактином, 37 идиопатических) каберголин вводили в дозе от 0,25 до 3,5 мг в неделю, один или два раза в неделю у 114 пациентов и три раза в неделю или ежедневно в 13 случаях. Уровни ПРЛ в сыворотке нормализовались у 114 пациентов (90%). Из 56 женщин с аменореей у 52 возобновились менструации; 17 женщин забеременели, у троих мужчин восстановилась сексуальная потенция.29 пациентов (23%) сообщили о 48 нежелательных явлениях от легкой до умеренной степени тяжести. ¹⁸¹

В исследовании с участием 37 новых пациентов каберголин нормализовал уровни ПРЛ в 88% из 26 микропролактином и в 100% из 11 макропролактином. Регулярные менструации восстановились у 7 из 10 макропролактином и у всех олигоменореей с микроаденомой; уровень тестостерона в сыворотке нормализовался у 2 из 3 мужчин с гипогонадизмом. Побочные эффекты развились всего в трех случаях. ¹⁸² Другое исследование с каберголином (0.От 5 до 3 мг / неделю), вводимых один раз в неделю, у 15 пациентов (8 женщин) с макропролактиномами. Нормальный уровень ПРЛ был достигнут в 73% случаев. Функция гонад восстановилась у всех мужчин с гипогонадизмом и у 75% женщин в пременопаузе с аменореей. Побочные эффекты были минимальными. ¹⁸³ Исследование, посвященное длительному лечению каберголином у мужчин, показало, что после 24 месяцев терапии уровни ПРЛ нормализовались у 31 пациента с макропролактиномой (75,6%) и у 8 пациентов с микропролактиномой (80%).Галакторея исчезла у всех пациентов, а объем и количество сперматозоидов нормализовались у всех пациентов, у которых нормализовался уровень тестостерона, тогда как подвижность нормализовалась более чем у 80%. ¹⁸⁴

Многие исследования указали на лучшую эффективность и переносимость каберголина по сравнению с бромокриптином (Таблица 7-7). ^185-189 В недавнем бразильском многоцентровом исследовании данные, собранные у 388 пациентов (320 женщин и 68 мужчин) с пролактиномами (220 микроаденом и 68 макроаденом), показали, что каберголин был значительно более эффективным, чем BCR в индукции нормопролактинемии (81.9% против 67,1%), без различия по полу. ¹⁸⁵ В большом многоцентровом европейском сравнительном исследовании с участием 459 женщин с гиперпролактинемической аменореей 0,5-1 мг каберголина два раза в неделю были более эффективны, чем 2,5-5 мг бромокриптина два раза в день при лечении гиперпролактинемической аменореи, восстанавливая овуляторные циклы у 72%. женщин и нормализует уровни ПРЛ в плазме у 83% по сравнению с 52% и 59% для бромокриптина. Побочные эффекты были зарегистрированы у 68% женщин, принимавших каберголин, и 78% женщин, принимавших бромокриптин, но только 3% прекратили прием каберголина, тогда как 12% прекратили прием бромокриптина из-за непереносимости препарата. ¹⁸⁶ Что касается влияния каберголина на размер макропролактиномы, в наборе из 12 серий, включающих 320 пациентов, 28,4% имели уменьшение опухоли более чем на 50%, 28,4% имели уменьшение между 25% и 50% и 43% имели менее 25%. % или никакого снижения (см. Таблицу 7-5). ¹⁴⁹ Поскольку многие из этих пациентов ранее имели непереносимость или устойчивость к другим агонистам дофамина, более низкие результаты по каберголину для уменьшения размера макропролактиномы по сравнению с другими препаратами могли быть предвзятыми.Это предвзятость может быть проиллюстрирована исследованием, показывающим, что распространенность сморщивания макропролактиномы более чем на 80% после лечения каберголином была выше у наивных пациентов (92,3%), чем у пациентов, ранее имевших непереносимость (42,1%), резистентность (30,3%) или чувствительны (38,4%) к бромокриптину или хинаголиду. ¹⁹⁰ Что касается устойчивости пролактином к агонистам дофамина, некоторые исследования показывают, что каберголин нормализовал уровни ПРЛ в сыворотке у пациентов, которые были устойчивы к бромокриптину и даже к хинаголиду.В двух сериях, посвященных пролактиномам, леченным бромокриптином, без полной нормализации ПРЛ, при переходе на каберголин нормопролактинемия была достигнута у 70% и 85% пациентов. ^188,191 Как указывалось ранее (см. Раздел «Хинаголид»), такие опухоли действительно частично реагировали на бромокриптин, и дополнительное снижение, вызванное каберголином, вероятно, связано с его лучшей переносимостью и более высоким сродством к восстановленному, но все же присутствуют рецепторы допамина D2.Следовательно, не ожидается, что сильно резистентные пролактиномы будут реагировать на какие-либо лекарственные агонисты дофамина, и их необходимо лечить другими способами.

Некоторые исследования указали на сохранение нормопролактинемии у 23% пациентов после отмены каберголина в среднем в течение 12 месяцев. ^{181 182} Долгосрочное проспективное исследование с участием 200 пациентов с гиперпролактинемией показало, что через 2–5 лет после отмены каберголина нормопролактинемия все еще сохранялась у 76% пациентов с «неопухолевой» гиперпролактинемией, у 70% пациентов с микропролактиномами и у 65% пациентов с макропролактиномами. ¹⁹² Эти результаты позволяют предположить, что каберголин выгодно отличается от бромокриптина также с точки зрения поддержания нормального уровня ПРЛ после отмены препарата. ¹⁵⁰ Тем не менее, недавнее исследование, посвященное только микропролактиномам, не показало различий в частоте ремиссии между пациентами, получавшими каберголин и бромокриптин. ¹⁵¹

Более того, недавний метаанализ, охватывающий 19 исследований, указал на 21% нормопролактинемии после прекращения приема агонистов дофамина.Более высокие показатели успешности были получены при идиопатической гиперпролактинемии и у пациентов с продолжительностью лечения более 2 лет, с тенденцией к лучшему эффекту при приеме каберголина (см. Таблицу 7-6). ¹⁹³

Обеспокоенность относительно лечения ДА связана с потенциальным риском сердечной вальвопатии, выявленным двумя исследованиями, указывающими на высокую распространенность дисфункции сердечного клапана по сравнению с общей популяцией у пациентов, леченных от болезни Паркинсона каберголином, а также с перголидом, но не с другими агонистами дофамина. ^194,195 Предполагаемый механизм связан с действием агониста на рецептор 5HT2B, приводящим к несоответствующей митогенной стимуляции клапана и сухожильных хорд. ¹⁹⁶ Риск клапанной регургитации, по-видимому, наиболее высок у пациентов, которые получали каберголин не менее 3 мг / день. Хотя эта доза намного выше, чем та, которая используется для пролактином, кумулятивная доза, полученная в результате потенциального длительного использования каберголина пациентами с пролактиномами, вызвала опасения по поводу вредного воздействия этого препарата на сердечные клапаны также при этом заболевании.

Недавно Auriemma и соавторы ¹⁹⁷ провели обзор 15 независимых исследований, оценивающих клинически значимое заболевание клапана у пациентов с гиперпролактинемией, получающих DA. Риск клинически значимого порока клапанов сердца (умеренная трикуспидальная недостаточность) наблюдался только в одном исследовании с высокой средней кумулятивной дозой каберголина. ¹⁹⁸ Более высокая частота клапанной регургитации, не имеющей клинического значения, особенно при трехстворчатом клапане, наблюдалась в четырех исследованиях. ^199-202 Изменения в структуре клапанов наблюдались в двух исследованиях: фиброз ²⁰³ и кальциноз. ²⁰⁴ В руководстве по клинической практике эндокринного общества по лечению гиперпролактинемии рекомендуется наблюдение с помощью трансторакальной эхокардиограммы только для пациентов, принимающих каберголин в дозах выше 2 мг в неделю. ²⁰⁵ Однако наша политика заключается в выполнении трансторакальной эхокардиограммы до и ежегодно во время лечения DA, независимо от используемой дозы.

Медикаментозная терапия, по-видимому, является первым вариантом лечения пролактиномы, более эффективным, чем хирургическое вмешательство, особенно при макропролактиномах. ²⁰⁶ На сегодняшний день каберголин, по-видимому, является препаратом первого выбора для лечения пролактиномы ввиду его замечательной переносимости и способности нормализовать уровни ПРЛ в сыворотке, уменьшать размер опухоли и вызывать высокие показатели стойкости нормопролактинемии после отмены препарата.

Каберголин или бромокриптин при пролактиноме?

Medwave 2016; 16 (Suppl3): e6545 doi: 10.5867 / medwave.2016.6545

Каберголин или бромокриптин при пролактиноме?

Каберголин или бромокриптин при пролактиноме?

Николс Триантафило, Виктория Кастро-Гутиррес, Габриэль Рада

Cabergolina y bromocriptina son los frmacos ms utilizados en el manejo del пролактинома. Si bien cabergolina, un agonista dopaminrgico de vida media larga ,tendra algunas ventajas desde el punto de vista fisiopatolgico, no est claasi esto se traduce en un real beneficio.Использование базы данных Epistemonikos, la cual es mantenida mediante bsquedas на 30 базах данных, идентификаторах для ревизий sistemticas que en конъюнкто comprenden 12 соответствующих студентов для pregunta, включая cinco estudios controlados aleatorizados. Реализуйте метанализ и таблицы результатов, используя метод GRADE. Concluimos que la cabergolina es superior a la bromocriptina en la mejora de la oligomenorrea / amenorrea y la galactorrea, probablemente aumenta la probabilidad de embarazo, y se asocia a menos efectos adversos.Нет ясности si cabergolina tambin es ms efectiva sobre el crecimiento дель опухоли porque la certeza de la evidencia es muy baja.

проблема

Пролактинома вызывает симптомы повышенной секреции пролактина и, как следствие, увеличения опухоли. Агонисты дофамина подавляют секрецию пролактина гипофизом за счет стимуляции рецепторов D2 и, таким образом, контролируют гиперпролактинемию и рост опухоли.

Бромокриптин эффективно используется в течение десятилетий, но он вызывает побочные эффекты.Каберголин, агонист дофамина длительного действия, может быть связан с меньшим количеством побочных эффектов, но неясно, приводят ли его фармакологические преимущества к лучшим клиническим исходам.

Методы

Мы использовали базу данных Epistemonikos, которая поддерживается путем скрининга более 30 баз данных, для выявления систематических обзоров и включенных в них первичных исследований. На основе этой информации мы сгенерировали структурированное резюме с использованием заранее установленного формата, которое включает ключевые сообщения, краткое изложение совокупности доказательств (представленных в виде матрицы доказательств в Epistemonikos), метаанализ общего количества исследований, резюме результатов. таблица, следующая за подходом GRADE, и таблица других соображений для принятия решений.

О совокупности доказательств по этому вопросу

Сводка результатов

Информация об эффектах каберголина по сравнению с бромокриптином основана на пяти рандомизированных контролируемых исследованиях с участием 906 пациентов [3], [9], [10], [12], [14] и трех нерандомизированных исследованиях [5], [ 6, [11], которые предоставили информацию об исходах, не зарегистрированных в рандомизированных исследованиях. В пяти рандомизированных испытаниях (906 пациентов) измеряли олигоменорею / аменорею [3], [9], [10], [12], [14], в четырех сообщалось о галакторее [3], [9], [12], [14]. , в одном была представлена ​​информация о частоте наступления беременности [9], а в четырех испытаниях сообщалось о побочных эффектах [3], [10], [12], [14].Два нерандомизированных исследования предоставили информацию об увеличении либидо [5], [6], в одном сообщалось о влиянии на рост опухоли [11], а в одном — о дефектах поля зрения [6].

Краткое изложение выводов следующее:

• Каберголин более эффективен, чем бромокриптин, при лечении аменореи / олигоменореи. Достоверность доказательств высока.
• Каберголин более эффективен при лечении галактореи, чем бромокриптин. Достоверность доказательств высока.
• Каберголин, вероятно, увеличивает частоту наступления беременности по сравнению с бромокриптином. Достоверность доказательств умеренная.
• Неясно, является ли каберголин более эффективным, чем бромокриптин в повышении либидо, поскольку достоверность доказательств очень низкая
• Неясно, является ли каберголин более эффективным, чем бромокриптин, в предотвращении роста опухоли, поскольку достоверность доказательств очень мала.
• Неясно, является ли каберголин более эффективным, чем бромокриптин, в уменьшении дефектов зрения, поскольку достоверность доказательств очень мала.
• Каберголин вызывает меньше побочных эффектов, чем бромокриптин. Достоверность доказательств высока.

Другие факторы, влияющие на принятие решений

Как мы составляли эту сводку

Используя автоматизированные средства совместной работы, мы собрали все соответствующие доказательства по интересующему вопросу и представили их в виде матрицы доказательств.

Перейдите по ссылке, чтобы получить доступ к интерактивной версии : Каберголин против бромокриптина при гиперпролактинемии или пролактиноме

В верхней части матрицы доказательств будет отображаться предупреждение о «новых доказательствах», если новые систематические обзоры будут опубликованы после публикации этого резюме. Несмотря на то, что в проекте рассматривается периодическое обновление этих обзоров, пользователям предлагается оставлять комментарии в Medwave или связываться с авторами по электронной почте, если они обнаруживают новые доказательства, и резюме должно быть обновлено раньше.После создания учетной записи в Epistemonikos пользователи смогут сохранять матрицы и получать автоматические уведомления в любое время, когда появляются новые доказательства, потенциально имеющие отношение к вопросу.

Подробная информация о методах, используемых для создания этих сводок, описана здесь http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997.

Фонд Эпистемоникос — это некоммерческая организация, цель которой — с помощью технологий довести информацию до лиц, принимающих решения в области здравоохранения. Его основная разработка — база данных Epistemonikos (www.eptemonikos.org).

Эти резюме проходят тщательную внутреннюю экспертную оценку.

Конфликт интересов
У авторов нет соответствующих интересов, о которых следует заявлять.

Каберголин и бромокриптин — одни из наиболее часто используемых препаратов для лечения пролактиномы. Каберголин является агонистом дофаминовых рецепторов длительного действия, который может иметь преимущества перед бромокриптином. Однако неясно, приводит ли это к клинической пользе. При поиске в базе данных Epistemonikos, которая поддерживается путем скрининга 30 баз данных, мы выявили два систематических обзора, включая 12 исследований, посвященных вопросу этой статьи, включая пять рандомизированных контролируемых испытаний.Мы объединили доказательства с помощью метаанализа и составили сводку результатов в соответствии с подходом GRADE. Мы пришли к выводу, что каберголин более эффективен, чем бромокриптин, в разрешении аменореи / олигоменореи и галактореи, он, вероятно, увеличивает частоту наступления беременности и связан с меньшими побочными эффектами. Неясно, является ли каберголин более эффективным в отношении роста опухолей, поскольку достоверность доказательств очень мала.

Филиацин:
[1] Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Сантьяго, Чили
[2] Proyecto Epistemonikos, Santiago, Chile
[3] Facultad de Medicina de Chile Cattificia Pontificia , Сантьяго, Чили
[4] Programa de Salud Basada en Evidencia, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Сантьяго, Чили
[5] Рабочая группа GRADE
[6] Кокрановское сотрудничество

E-mail: radagabriel @eptemonikos.org

Correspondencia a:
[1] Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Catlica de Chile
Lira 63
Santiago Centro
Chile

Цитацин: Триантафило Н., Кастро-Гутиррес В., Рада Г. Каберголин или бромокриптин при пролактиноме ?. Medwave 2016; 16 (Suppl3): e6545 doi: 10.5867 / medwave.2016.6545

Государственный отчет: 15/9/2016

Ficha PubMed

Комментарии (0)

Nos Complace que usted tenga inters en comentar uno de nuestros artculos.Su comentario ser publicado inmediatamente. No obstante, Medwave se reserva el derecho a excluding posteriormente si la direccin editorial considera que su comentario es: ofensivo en algn sentido, иррелевантный, тривиальный, contiene errores de lenguaje, contiene arengas polticas, obedece a fines comeros de personos en в частности, о sugiere cambios en el manejo de pacientes que no hayan sido publicados previamente en alguna revista con revisin por pares.

An no hay comentarios en este artculo.

Para comentar debe iniciar sesin

Se puede producir un retraso de 48 horas en la actualizacin de las estadsticas.

1. душ Сантуш Нунес V, Эль Диб Р, Богушевски CL, Ногейра CR. Каберголин против бромокриптина в лечении гиперпролактинемии: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований и метаанализ.Гипофиз. 2011 сентябрь; 14 (3): 259-65. | CrossRef | PubMed |
2. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA, Hazem A, Prasad C, Gathaiya NW и др. Лечение гиперпролактинемии: систематический обзор и метаанализ. Syst Rev. 24 июля 2012 г .; 1:33. | CrossRef | PubMed |
3. Аль-Хусайней А.Дж., Махмуд И.Х., Аль-Джубори З.С. Сравнение эффектов каберголина и бромокриптина у женщин с гиперпролактинемической аменореей. Журнал Ближневосточного общества фертильности. 2008; 3 (1): 33-38. | Ссылка |
4. Bahceci M, Sismanoglu A, Ulug U.Сравнение каберголина и бромокриптина у пациентов с бессимптомной эпизодической гиперпролактинемией, подвергающихся ИКСИ-ЭТ. Гинекол Эндокринол. 2010 июл; 26 (7): 505-8. | CrossRef | PubMed |
5. Де Роса М., Колао А., Ди Сарно А., Фероне Д., Ланди М.Л., Заррилли С. и др. Лечение каберголином быстро улучшает функцию гонад у мужчин с гиперпролактинемией: сравнение с бромокриптином. Eur J Endocrinol. 1998 Март; 138 (3): 286-93. | PubMed |
6. Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др.Устойчивость к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия. J Clin Endocrinol Metab. 2001 ноя; 86 (11): 5256-61. | PubMed |
7. Ди Сомма С., Колао А., Ди Сарно А., Клайн М., Ланди М.Л., Фаччолли Г. и др. Костный маркер и реакция плотности костной ткани на терапию агонистами дофамина у мужчин с гиперпролактинемией. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Март; 83 (3): 807-13. | PubMed |
8. Mahmood IH, Al-Husaynei AJ, Mohamad SH.Сравнительные эффекты бромокриптина и каберголина на уровни пролактина в сыворотке, функциональные тесты печени и почек у женщин с гиперпролактинемией. Пакистанский журнал медицинских наук онлайн, 2010; 26 (2): 255-260. | Ссылка |
9. Motazedian S, Babakhani L, Fereshtehnejad SM, Mojthahedi K. Сравнение бромокриптина и каберголина на исход фертильности у женщин с гиперпролактинемическим бесплодием, подвергающихся внутриматочной инсеминации. Индийский J Med Res. 2010 Май; 131: 670-4. | PubMed |
10. Pascal-Vigneron V, Weryha G, Bosc M, Leclere J.[Гиперпролактинемическая аменорея: лечение каберголином по сравнению с бромокриптином. Результаты национального многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования. Presse Med. 1995, 29 апреля; 24 (16): 753-7. | PubMed |
11. Pinzone JJ, Katznelson L, Danila DC, Pauler DK, Miller CS, Klibanski A. Первичная медикаментозная терапия микро- и макропролактином у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2000 сентябрь; 85 (9): 3053-7. | PubMed |
12. Sabuncu T, Arikan E, Tasan E, Hatemi H. Сравнение эффектов каберголина и бромокриптина на уровни пролактина у пациентов с гиперпролактинемией.Intern Med. 2001 сентябрь; 40 (9): 857-61. | PubMed |
13. Sartorio A, Conti A, Ambrosi B, Muratori M, Morabito F, Faglia G. Уровни остеокальцина у пациентов с микропролактиномой до и во время лечения. J Endocrinol Invest. 1990 Май; 13 (5): 419-22. | PubMed |
14. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. Сравнение каберголина и бромокриптина при лечении гиперпролактинемической аменореи. Группа сравнительного исследования каберголина.N Engl J Med. 1994 6 октября; 331 (14): 904-9. | PubMed |
15. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Диагностика и лечение иперпролактинемии: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Февраль; 96 (2): 273-88. | CrossRef | PubMed |

Лечение гипофиза и других опухолей каберголином: новые механизмы и возможности более широкого применения — FullText — Neuroendocrinology 2020, Vol. 110, № 6

Аннотация

Каберголин — агонист дофамина, который в течение нескольких десятилетий использовался в качестве средства первой линии для лечения пролактин-секретирующих аденом гипофиза. Он не только подавляет выработку гормонов этими пролактиномами, но и вызывает уменьшение опухоли.Недавние исследования выявили некоторые новые механизмы, с помощью которых каберголин подавляет пролиферацию опухолевых клеток и вызывает гибель клеток. В этой статье мы рассматриваем самые последние результаты исследований каберголина, уделяя особое внимание его противоопухолевой функции. Эти исследования предполагают возможность более широкого клинического использования каберголина для лечения других опухолей, таких как рак груди, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и рак легких.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Введение

Семейство дофаминовых рецепторов включает D1-подобные и D2-подобные рецепторы.Рецепторы D1 и D5 являются членами D1-подобного подсемейства рецепторов, которые соединяются с G-белком Gsα и стимулируют аденилилциклазу (AC) для производства цАМФ, в то время как рецепторы D2, D3 и D4 являются членами D2-подобного подсемейства рецепторов. которые соединяются с G-белком Giα и блокируют активность AC. Каберголин (КАБ) — производное эрголина с сильным, селективным и длительным ингибирующим действием на секрецию пролактина (ПРЛ) лактотрофами передней доли гипофиза [1]. По сравнению с бромокриптином (BRC), CAB более эффективно связывает дофаминовый рецептор D2 (DRD2), который вызывает ингибирование AC, снижает цАМФ и вызывает апоптоз.Между тем, CAB вызывает гибель аутофагических клеток (ACD), активируя DRD5 [2-5]. CAB лучше переносится, чем BRC, у большинства пациентов, с меньшим количеством побочных эффектов и более удобными схемами дозирования. Недавно сообщалось об эффективности лечения КАВ у пациентов с акромегалией, клинически нефункционирующими аденомами, а также с болезнью Кушинга (БК) [6-9]. Опубликованы прекрасные обзоры клинического применения КАБ при лечении пролактином [1, 10, 11]. В этой статье мы рассмотрим некоторые недавние исследования механизмов действия CAB и обсудим его потенциальное новое применение в лечении рака.

Механизмы действия

Подавление продукции ПРЛ

В 1980-х и 1990-х годах исследователи изучали действие КАВ через фармакодинамические и фармакокинетические свойства [10]. Было опубликовано несколько отличных обзоров, в которых обсуждаются механизмы подавления ПРЛ дофамином [12-14]. Вкратце, дофамин связывается с DRD2, который функционально связан с G-белками Giα, и подавляет высокую внутреннюю секреторную активность, экспрессию гена PRL и пролиферацию лактотрофов.CAB сильно ингибирует секрецию ПРЛ, главным образом, за счет связывания с DRD2. DRD2 представляет собой 7-трансмембранный рецептор, связанный с G-белками, связанный с Gi-белками. При альтернативном сплайсинге ген рецептора D2 кодирует две молекулярно различные изоформы, короткую форму DR (D2S) и длинную форму DR (D2L) [15]. У лактотрофов CAB-стимуляция D2S более эффективна, чем D2L, что вызывает ингибирование AC, в свою очередь, снижает внутриклеточные концентрации цАМФ и блокирует IP3-зависимое высвобождение Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ [16].Ингибирование цАМФ является ключевым этапом в подавлении высвобождения гормона дофаминергическими агентами [17]. Более того, ингибирование синтеза мРНК ПРЛ можно было обратить вспять, используя аналоги цАМФ длительного действия [18].

Клинические исследования показали, что КАБ заметно снижает уровни ПРЛ в плазме после однократной или многократной дозировки 0,5 мг / кг, а эффекты снижения ПРЛ проявляются через 2-8 часов после приема и сохраняются в течение 72 часов или дольше, что согласуется с его половиной in vivo. — продолжительность жизни 63–69 ч, определенная по образцам мочи 12 здоровых людей [19].КАВ использовалась в качестве варианта лечения пролактином первой линии [1, 10].

Подавление пролиферации клеток

При использовании у пациентов с пролактиномами КАВ не только подавляет секрецию ПРЛ, но и вызывает уменьшение опухоли. Ранние исследования на животных показали, что нокаут DRD2 приводит к развитию пролактином в гипофизе [20], указывая на участие DRD2 в контроле пролиферации лактотрофов [21]. Кроме того, устранение гена DRD2 у мышей приводит к половому диморфному фенотипу гиперпролактинемии и гиперплазии гипофиза, который сильнее проявляется у самок.Сообщалось, что активация DRD2 приводит к апоптозу в лактотрофных клетках эстроген-зависимым образом [22]. Кроме того, было обнаружено, что D2S активирует фосфолипазу D, что может быть связано с его мощным антипролиферативным действием [23]. Последующие исследования выявили множественные механизмы антипролиферативной функции агонистов дофамина (ДА) [5, 24].

Регуляция митоген-активируемой протеинкиназы / сигнального пути внеклеточной киназы

Было показано, что повышенная экспрессия D2S, но не D2L, приводит к быстрому фосфорилированию внеклеточной регулируемой киназы (ERK), таким образом активируя митоген -активированная протеинкиназа (MAPK) / ERK сигнальный путь [25, 26].В лактотрофных клетках MMQ крыс обработка DA увеличивала фосфорилирование ERK, что сопровождалось подавлением пролиферации клеток; последовательно трансгенные мыши с повышенной экспрессией D2S у лактотрофов демонстрировали явное увеличение фосфорилирования ERK и демонстрировали гипоплазию лактотрофов [25]. В клетках Gh4 крысы отсутствует функциональный DRD2. Однако в клетках Gh4 с экспрессией DRD2, установленной стабильной трансфекцией, обработка DA приводила к апоптозу, который коррелировал с активацией p38 MAPK и ERK1 / 2 [27].Более того, дофамин-индуцированная гибель клеток отменяется ингибиторами передачи сигналов MAPK / MEK1 / ERK [27]. Подобные результаты наблюдались в первичных культурах клинически нефункционирующих опухолевых клеток гипофиза человека, обработанных DA или химерным соединением дофамин-соматостатин [28]. Взятые вместе, эти данные указывают на участие сигнального пути MAPK / ERK в антипролиферативной функции CAB.

Активация мишени рапамицина и аутофагии у млекопитающих

Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) представляет собой серин / треониновую протеинкиназу, принадлежащую к семейству фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).Он играет несколько ролей, включая транскрипцию генов, синтез белка, выживание клеток, пролиферацию, подвижность клеток и аутофагию [29, 30]. При активации внеклеточными сигналами PI3K фосфорилирует и активирует AKT, который, в свою очередь, либо активирует, либо ингибирует несколько нижестоящих мишеней, включая mTOR, который активируется AKT [31, 32]. Исследование на животных моделях с нокаутом дофаминовых рецепторов показало, что DRD2 важен для ингибирования активности Akt с помощью дофамина [33]. Недавно мы установили прямую связь между DA и ACD, опосредованной mTOR.В линиях клеток гипофиза крысы MMQ и Gh4 CAB подавлял пролиферацию клеток in vitro и рост опухолей in vivo [24]. Обработка этих клеток CAB снижает фосфорилирование AKT и mTOR, а также снижает фосфорилирование p70S6K и 4EBP1, двух ключевых нижестоящих эффекторов пути mTOR. Превращение ассоциированного с микротрубочками белка легкой цепи 3-I (LC3-I) в липидированный LC3-II является классическим признаком активации аутофагии. В клетках MMQ и Gh4 обработка CAB увеличивала конверсию LC3-I в LC3-II и индуцировала образование аутолизосом, указывая на то, что CAB активировал аутофагию.В соответствии с этим исследованием Geng et al. [34] недавно сообщалось, что белок LC3 присутствует в пролактиномах от пациентов, получавших BRC, но отсутствует в нормальных гипофизах человека или пролактиномах от пациентов без лечения, как определено иммуногистохимическим методом. Интересно, что в клетках, обработанных CAB, компоненты автолизосом не разрушались лизосомными протеазами из-за подкисления автолизосом. Таким образом, CAB инициировал аутофагию, но нарушал аутофагический поток, что приводило к ACD [24].Используя рецептор-специфические агонисты и антагонисты в сочетании с технологией РНКи, Ленг и др. [5] определили, что DRD5 отвечает за CAB-опосредованную ACD через активацию mTOR. Более того, механизм активации mTOR и индукции ACD не ограничивался в опухолевых клетках гипофиза. Аналогичные результаты были получены с другими раковыми клетками человека, такими как рак толстой кишки, рак желудка и клетки глиобластомы, из-за высокой экспрессии DRD5, что указывает на потенциальное широкое терапевтическое применение КАВ в различных опухолях человека [5].

Ингибирование ангиогенеза

Недавние исследования показали, что КАВ ингибирует ангиогенез. В модели опухоли яичников у мышей дофамин значительно подавлял действие фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и подавлял адгезию опухолевых клеток и перитонеальный ангиогенез [35]. Напротив, удаление дофаминергических нервов нейротоксином резко увеличивает ангиогенез, плотность микрососудов и проницаемость микрососудов в модели меланомы у мышей, что сопровождается повышенным фосфорилированием рецептора VEGF 2 типа (VEGFR-2) [36].В модели экспериментально индуцированного эндометриоза фрагменты эндометрия человека имплантировали в брюшину самок голых мышей. После того, как мышам вводили КАВ перорально, наблюдалось значительное снижение процента активных эндометриоидных поражений и индекса клеточной пролиферации Ki-67. Обработка CAB значительно снижала образование новых микрососудов в этой модели и подавляла экспрессию проангиогенных факторов VEGF и Notch-4, но увеличивала экспрессию антиангиогенных факторов Ang-1 и Wnt-1, что сопровождалось ингибированием VEGFR. -2 фосфорилирование [37].Недавно сообщалось об увеличении экспрессии DRD2 в тканях рака легких человека, а также в клеточных линиях рака легких; Лечение CAB привело к снижению прогрессирования опухоли и ангиогенеза на модели рака легких у мышей [38]. Кроме того, было показано, что КАБ способен ингибировать продукцию и секрецию белка VEGF в клетках гранулезы человека [39]. Многие исследования показали усиление ангиогенеза в аденомах гипофиза человека, а также в пролактиномах, вызванных эстрогеном, у крыс [40-43]. Интересно, что сообщалось, что гигантская инвазивная пролактинома, устойчивая к лечению CAB, сильно экспрессировала ангиогенные факторы VEGF и FGF-2, а также эндотелиальный маркер CD31 [44].Взятые вместе, эти данные предполагают, что подавление CAB роста опухолевых клеток гипофиза посредством активации дофаминового рецептора, по крайней мере частично, происходит за счет ингибирования ангиогенеза.

Текущее клиническое использование CAB в лечении опухолей гипофиза

Пролактиномы

CAB — это лечение первой линии при пролактиномах из-за его высокой эффективности и переносимости. Было показано, что CAB более эффективен в нормализации уровней ПРЛ и уменьшении размера опухоли с меньшим количеством побочных эффектов, чем BRC [45, 46].В систематическом обзоре литературы, включая 6 обсервационных исследований и 3 рандомизированных исследования, сравнивающих BRC и CAB, был сделан вывод, что BRC менее эффективен, чем CAB в снижении риска стойкой гиперпролактинемии (ОР 2,88; 95% ДИ 2,20–3,74; I2 = 0%), аменорея / олигоменорея (ОР 1,85; 95% ДИ 1,40–2,36) и галакторея (ОР 3,41; 95% ДИ 1,9–5,84). Кроме того, у пациентов с инвазивными гигантскими пролактиномами (IGP) CAB значительно лучше, чем BRC при нормализации уровней PRL, особенно у пациентов мужского пола (69.4 против 31,7%) [47]. Хуанг и др. [4] недавно подтвердили в своем ретроспективном исследовании, что CAB является отличным вариантом для лечения 15 пациентов с BRC-резистентными IGP.

В ретроспективном исследовании с участием 455 пациентов [48] лечение CAB нормализовало уровни ПРЛ в сыворотке у 86% пациентов. Нормализация ПРЛ в сыворотке крови была достигнута у 92% из 244 пациентов с идиопатической гиперпролактинемией или макропролактиномой и у 77% из 181 пациента с макропролактиномой. Побочные эффекты были отмечены у 13% пациентов, включая тошноту, головную боль, головокружение и постуральную гипотензию.Однако терапия ДА была прекращена только у 3,9% пациентов [48]. Мы проанализировали публикации с 2000 по 2018 год, которые включали 1362 пациента, и обнаружили, что лечение CAB нормализовало уровни ПРЛ в сыворотке у 79,7% пациентов. В частности, нормализация ПРЛ была обнаружена у 84,0% из 541 пациента с микропролактиномами и у 76,9% из 821 пациента с макропролактиномой. Уменьшение опухоли было зарегистрировано у 73,9% пациентов, в то время как уменьшение опухоли на 99% было отмечено у нескольких пациентов, а побочные эффекты были отмечены только у 5.1% пациентов [3, 49-61] (таблица 1).

Таблица 1.

Обзор эффективности лечения каберголином у пациентов с пролактиномой

Гигантские аденомы ПРЛ (размер ≥40 мм; ПРЛ> 1000 нг / мл) встречаются нечасто, с зарегистрированной распространенностью 2–3% всех пролактином и только 0,5% всех опухолей гипофиза [62]. Гигантские пролактиномы обычно доброкачественные, но могут быть агрессивными и инвазивными [63]. Недавно Shimon [64] сообщил, что лечение DA привело к нормализации ПРЛ, улучшению зрения и нормализации уровня тестостерона у 60–68, 70 и 40–67% пациентов с гигантской пролактиномой, соответственно.Хамиди и др. [63] провели исследование 71 гигантской пролактиномы, которое показало полный биохимический ответ на 58,8%, улучшение поля зрения на 94,4% и полный структурный ответ на 25% после монотерапии DA (84,2% терапии CAB) [65, 66]. Хотя КАВ представляет собой терапию первой линии, эффективную для снижения уровней ПРЛ и определения размера опухоли [63, 67], в некоторых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство, облучение и комбинация других агентов, таких как лиганды темозоломида и рецептора соматостатина [68, 69].

Резистентные пролактиномы обычно определяются как пролактиномы, при которых лечение CAB не приводит к нормализации концентрации ПРЛ в крови или уменьшению объема опухоли более чем на 50% в дозе 3.5 мг или более в неделю [70, 71], а также при отсутствии нормализации сывороточного ПРЛ и / или 50% уменьшения опухоли после не менее 3 месяцев лечения BRC в дозе 15 мг в день [72]. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что с лекарственной устойчивостью связаны различные механизмы, включая снижение экспрессии рецептора D2S / D2L [73–75], снижение экспрессии субъединицы Gα G-белка, ингибирующего Gαi2, который связан с рецептором D2 [75]. , антагонистические эффекты эстрогена, которые уменьшают эффекты DA и увеличивают пролиферацию клеток [76], а также потенциальное участие определенных генов, связанных с лекарственной устойчивостью, таких как PRB3 [77].Ли и др. [78] сообщили, что сигнальный путь TGF-β / Smad может играть важную роль в DA-резистентных пролактиномах, а SB431542 в качестве специфического ингибитора передачи сигналов TGF-β1 / Smad3 может служить в качестве многообещающего нового лечения для предотвращения фиброза и дальнейшего повышения лекарственной устойчивости. пролактином [79]. Полная устойчивость к CAB встречается нечасто. В исследовании 122 пациентов Delgrange et al. [59] показали, что только 7 пациентов (6%) не смогли достичь контроля, несмотря на максимальные дозы КАВ в течение> 12 месяцев.Оно и др. [56] сообщили о нормализации ПРЛ у 10 из 11 пациентов при еженедельных дозах КАВ> 2 мг / нед (4 пациента потребовали 3 мг, 2 — 6 мг, 4 — 9 мг, а 1 пациенту — 12 мг). В некоторых резистентных случаях сообщалось о дозах КАВ до 21 мг в неделю [80]. Частичную резистентность к ДА часто можно преодолеть, постепенно увеличивая дозу КАВ до максимально переносимых доз и ожидая усиления эффектов препарата с течением времени, но пациенты должны быть проинформированы о потенциальных долгосрочных побочных эффектах КАВ в таких высоких дозах. в частности, из-за риска порока сердечных клапанов [81, 82].Влияние низких доз КАВ на сердечные клапаны до сих пор остается спорным [83, 84] и требует дальнейшего изучения.

Акромегалия

Более 95% пациентов с акромегалией имеют аденому гипофиза, продуцирующую гормон роста [85]. В руководстве по акромегалии, опубликованном в журнале клинической эндокринологии и метаболизма № в 2014 г., транссфеноидальная хирургия рекомендована в качестве основного лечения для большинства пациентов [86]. Кроме того, в настоящее время доступны несколько лекарств, включая лиганды рецепторов соматостатина, DA и антагонисты рецепторов GH, такие как пегвисомант (PEG), если операция не может подавить гиперсекрецию GH / IGF-I.Использование ПЭГ или КАВ также было предложено у пациентов с неадекватной реакцией на лиганды рецептора соматостатина [86]. КАВ использовался для лечения акромегалии как лекарственный препарат, не отпускаемый по прямому назначению, с 1990-х годов [87, 88]. Его можно использовать отдельно или в комбинации с аналогами соматостатина (SSA) или ПЭГ [87]. Сайты связывания дофамина на аденомах, секретирующих GH, были продемонстрированы [89], а экспрессия DRD2 была позже подтверждена [90, 91]. Обоснование использования КАВ в сочетании с SSA при акромегалии заключается в том, что DRD2 и рецептор соматостатина 5 типа (SSTR5) могут гетеродимеризоваться, тем самым повышая функциональную активность обоих агонистов [90].Предыдущий метаанализ 9 исследований монотерапии CAB с участием 149 пациентов показал, что 48 и 34% пациентов достигли уровня GH ниже 2,5 нг / мл и нормального уровня IGF-I в плазме соответственно [6, 92]. Почти 40–50% пациентов, которые лишь частично реагировали на только SSA, достигли нормализации уровней IGF-I при добавлении CAB [6, 92]. У пациентов, которые не реагировали только на ПЭГ в максимальных дозах, биохимический контроль может быть достигнут более чем у 50% пациентов после схемы комбинации КАВ и ПЭГ без значительных побочных эффектов [93].Лечение КАВ подавляло уровень IGF-I в плазме ниже 300 нг / мл в 39% случаев и от 300 до 450 нг / мл в еще 28% случаев [87]. Уровни IGF-I в плазме до лечения резко влияют на лечебный эффект. Таким образом, КАБ в основном рекомендуется пациентам с пограничным или умеренно повышенным уровнем IGF-I в плазме (вдвое превышающим верхний уровень нормального диапазона) [6, 86].

Клинически нефункционирующие аденомы

Нефункциональные аденомы гипофиза (NFPA) представляют собой гетерогенную группу поражений, большинство (до 90%) которых имеет гонадотрофное происхождение [94], что подтверждается положительным окрашиванием ФСГ β-, Β- и / или α-субъединица LH в тканевых препаратах.ДА снижали секрецию гонадотропинов in vitro [95] и in vivo [96]. Клинически значимое уменьшение опухоли при терапии BRC было зарегистрировано в небольших исследованиях [97] и описаниях клинических случаев [98]. В пяти небольших исследованиях [99-103] с участием 54 пациентов NFPA сообщалось об использовании различных доз КАВ (1–3 мг / неделя) в течение коротких периодов (6–12 месяцев) для лечения. Несмотря на небольшое количество пациентов во всех исследованиях и отсутствие необработанных контрольных групп в большинстве исследований, объединенные результаты показали стабилизацию опухоли более чем у 80% пациентов.В недавнем обзоре 79 пациентов после частичной транссфеноидальной резекции NFPA (размер остатка> 10 мм у 80% пациентов) лечились CAB (средняя недельная доза 1,5 мг, диапазон 0,5–3,5 мг) в течение среднего периода 8,8 лет ( диапазон 1–24 года), либо после обнаружения остатка опухоли на первой послеоперационной МРТ ( n = 55), либо когда рост опухоли был обнаружен во время консервативного наблюдения (лечебное лечение, n = 24). Профилактическое лечение привело к общему контролю над опухолью у 87 пациентов.3% пациентов (уменьшение опухоли 38,2%, стабилизация опухоли 49,1%) по сравнению с 46,7% в нелеченой контрольной группе ( n = 60) [104]. 15-летняя выживаемость без прогрессирования составила 0,805, 0,24 и 0,04 для профилактической, лечебной и контрольной групп соответственно ( p <0,001). 42% пациентов в контрольной группе потребовалось дополнительное хирургическое вмешательство или лучевая терапия, в то время как только 38 и 13% пациентов в группах лечебного и профилактического лечения, соответственно, нуждались в дополнительном лечении ( p = 0.002) [105]. Мы рассмотрели статьи с 2000 по 2019 год, в которых сообщалось об использовании различных доз КАВ и разных периодах терапии у 113 пациентов с NFPA. Уменьшение опухоли и стабилизация опухоли были зарегистрированы у 37,5 и 53,1% пациентов. И только у 9,7% пациентов отмечен рост опухоли [99-103, 105, 106] (Таблица 2). Экспрессия дофаминовых рецепторов, особенно DRD2, в большинстве NFPA считалась основой для таргетной медицинской терапии [107]. Удивительно, но ответ опухоли на лечение DA не был связан с экспрессией белка DRD2 или мРНК в опухолевой ткани, как было исследовано с помощью иммуногистохимии и количественной ОТ-ПЦР [105, 106], что позволяет предположить участие других дофаминовых рецепторов.Действительно, недавно мы показали, что вместо DRD2, DRD5 был основным рецептором, ответственным за индуцированную дофамином активацию пути mTOR и ACD [5]. Недавно Батиста и др. [106] провели рандомизированное клиническое исследование (NCT03271918), которое показало, что КАВ был эффективным лекарством для лечения остаточного NFPA, и его использование было связано с высокой скоростью уменьшения опухоли. Дальнейшие двойные слепые рандомизированные исследования должны быть выполнены для подтверждения эффективности лечения CAB для NFPA.

Таблица 2.

Исследования по лечению нефункционирующей аденомы гипофиза каберголином

Болезнь Кушинга

БК вызывается кортикотрофной опухолью гипофиза. Пациентам с БК обычно назначают транссфеноидальную операцию, так как этот подход приводит к ремиссии в 70–90% случаев и связан с низкой заболеваемостью при выполнении опытными хирургами. Тем не менее, среди пациентов в послеоперационной ремиссии риск рецидива БК может достигать 20-25% в течение 10 лет после операции [108].Пациентам с персистирующей или рецидивирующей CD требуется дополнительное лечение, включая лучевую терапию гипофиза, операцию на надпочечниках и / или медикаментозное лечение [109]. Медикаментозная терапия в последнее время приобрела более важную роль, особенно в качестве предоперационного лечения тяжелых заболеваний; в качестве послеоперационного лечения, при неудачном или неполном хирургическом удалении опухоли; или в качестве промежуточной терапии до, во время и после лучевой терапии в ожидании контроля над заболеванием [109]. Здесь мы фокусируемся на лечебном эффекте DA, особенно CAB, на аденомы Кушинга (таблица 3) [110, 113-119].Хотя DRD2 экспрессируется примерно в 80% кортикотрофных аденом гипофиза, устойчивый терапевтический ответ не наблюдается у большинства пациентов [110]. Роль BRC в лечении CD ранее обсуждалась [111]. В метаанализе некоторых более ранних небольших исследований и отчетов о случаях, включающих 23 пациента, наблюдаемых в течение 3–180 недель, BRC в дозах 1,25–30 мг / день привел к нормализации секреции стероидов у 48% пациентов [112]. Пивонелло и др. [113] показали, что уровень кортизола постоянно контролировался у 8 (40%) пациентов при средней дозе КАВ, равной 3.5 мг / неделя (1–7 мг / неделя) без побочных эффектов через 24 месяца наблюдения. Кроме того, 15 (75%) пациентов ответили на лечение CAB после краткосрочного лечения, а половина пациентов с краткосрочным ответом продолжала отвечать стабильным нормальным уровнем кортизола в течение периода до 2 лет. Только 5 пациентов были полностью устойчивы к лечению CAB. Эти данные предполагают, что доза КАВ и период лечения, необходимый для нормализации секреции кортизола, были чрезвычайно разными для каждого пациента с БК [113].

Таблица 3.

Исследования по лечению болезни Кушинга каберголином

Другой ретроспективный анализ показал, что лечение пациентов с БК с КАВ привело к полному ответу у 11 пациентов (36,6%) и частичному ответу у 4 пациентов (13,3%) в течение 3 дней. -6 месяцев. После длительной терапии 9 пациентов (30%) сохранили полный ответ в среднем через 37 месяцев (от 12 до 60 месяцев) при средней дозе КАВ 2,1 мг / нед [114]. Недавно ретроспективный анализ Ferriere et al.[115] показали, что примерно 20–25% пациентов с БК хорошо реагируют на терапию КАВ, что позволяет долгосрочно контролировать гиперкортизолизм при относительно низких дозах и с приемлемой переносимостью. Следовательно, монотерапия CAB может обеспечить эффективную долгосрочную медикаментозную терапию для отдельных пациентов с CD. Другое исследование продемонстрировало, что, хотя монотерапия CAB способна обратить вспять гиперкортизолизм у 25% пациентов, добавление относительно низких доз кетоконазола привело к нормализации свободного кортизола в моче примерно у двух третей пациентов, которые не достигли полного ответа только на CAB. [116].Хотя комбинированное лечение снизило уровни кортизола в слюне у пациентов поздно ночью, они остались выше нормы, что указывает на стойкий субклинический гиперкортизолизм; Между тем, не выявлено различий между двумя схемами лечения (КАВ с добавлением кетоконазола или кетоконазол с добавлением КАВ) [117]. О серьезных побочных эффектах во время лечения не сообщалось. Лила и др. [118] пролечил 20 пациентов с персистирующей или рецидивирующей CD на срок до 1 года с помощью CAB после операции. При начальной дозе 1 мг / неделя и последующем увеличении до 5 мг / нед в зависимости от ответа 28% пациентов достигли нормализации полуночного уровня кортизола в сыворотке и / или нормализации во время тестирования подавления дексаметазона.Более низкие исходные уровни кортизола в сыворотке были предиктором терапевтического ответа. Однако Бурман и др. [119] продемонстрировали, что КАВ, по-видимому, не имеет большого значения в лечении БК при краткосрочном лечении.

Таким образом, небольшие проспективные исследования оценили влияние лечения CAB у пациентов с синдромом Кушинга. Нормализация уровня свободного кортизола в моче или сывороточного кортизола на 25–35% была достигнута в течение 3–6 месяцев [113, 116]. В некоторых исследованиях также сообщалось о более длительных показателях ответа от 22–50% до 24 месяцев лечения [113, 116, 118].Однако во время длительного наблюдения у пациентов с начальной нормализацией свободного кортизола в моче через 2 года наблюдался рецидив, в результате чего частота долгосрочного ответа составляла примерно 30% [113, 116, 118]. В будущем более крупные многоцентровые исследования определят эффективность и безопасность КАВ при лечении БК.

Другие возможные применения

CAB в сочетании с другими лекарствами при аденомах гипофиза

В недавних исследованиях изучалась комбинация DA с другими лекарствами для повышения эффективности.Например, сообщалось, что у 2 пациентов с пролактиномами, устойчивыми к высоким дозам КАВ, добавление лапатиниба, ингибитора тирозинкиназы, нацеленного на EGFR и тирозинкиназы erbB2, одобренного для лечения рака груди, на лечение КАВ дало положительный ответ [ 120]. Добавление октреотида SSA к продолжающемуся лечению CAB может быть эффективным у некоторых пациентов с DA-резистентными макропролактиномами, независимо от профиля экспрессии SSTR аденомы [121]. Между тем, добавление пасиреотида может быть эффективным при некоторых DA-резистентных макропролактиномах, которые имели высокую экспрессию SSTR5 и низкую экспрессию SSTR2 в патологическом анализе [122].Метформин — это препарат первой линии для лечения диабета 2 типа, особенно у людей с избыточным весом. Пилотное исследование продемонстрировало, что у 2 пациентов с BRC-резистентными пролактиномами, которым вводили BRC в сочетании с метформином, впоследствии наблюдались нормальные уровни PRL и заметное уменьшение опухоли [123].

В исследовании in vitro с использованием клеточных линий Gh4 и MMQ гипофиза крысы BRC был объединен с артесунатом (ART), природным сесквитерпенлактоновым производным артемизинина, который в основном используется в качестве противомалярийного препарата.В этих клетках комбинация BRC и ART синергетически ингибировала пролиферацию клеток, индуцировала апоптоз, ослабляла миграцию и инвазию клеток и подавляла секрецию PRL; хотя только АРТ не оказывала ни одного из этих эффектов [124].

Хлорохин (CQ), еще один препарат, используемый для профилактики и лечения малярии, применялся в качестве ингибитора аутофагии [125]. Недавно мы сообщили, что в клеточных линиях Gh4 и MMQ, а также на моделях ксенотрансплантатов на мышах in vivo и на моделях индуцированной эстрогеном пролактиномы крыс комбинации CAB и CQ достигли более высокого уровня ингибирования роста и подавления опухоли, чем отдельные виды лечения, что позволяет предположить, что комбинированное лечение Использование CAB и CQ может повысить клиническую эффективность лечения аденом гипофиза человека [126].В настоящее время продолжаются клинические испытания с использованием CQ и CAB при резистентных пролактиномах (NCT03400865).

Возможное использование КАВ для лечения других видов рака

Поскольку дофаминовые рецепторы экспрессируются во многих типах тканей, было предложено использование DA для лечения других типов рака. Сообщалось о высокой экспрессии DRD2 в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, что указывает на потенциальное использование CAB при этом типе опухолей [127]. Повышенная экспрессия DRD2 была также обнаружена в тканях рака легких человека и коррелировала с прогрессированием опухоли; в линии карциноидных клеток легких человека NCI-H727 подавляющие опухоль эффекты ингибиторов mTOR усиливались CAB с октреотидом, SSA; однако только КАВ или октреотид не оказывали антипролиферативного действия in vitro [128].Помимо DRD2, исследования in vitro показали экспрессию DRD1 при раке груди; и фенолдопам, высокоаффинный агонист DRD1, значительно подавлял жизнеспособность и инвазию клеток и индуцировал апоптоз в клеточных линиях рака молочной железы MDA-MB-231 и MDA-MB-468 через сигнальный путь cGMP / PKG [129]. Согласно Атласу генома рака (TCGA), высокая экспрессия DRD5 была обнаружена в большинстве случаев рака человека; и мы недавно подтвердили экспрессию DRD5 в нескольких линиях раковых клеток человека, включая рак толстой кишки, рак желудка и глиобластомы.DRD5-специфические агонисты значительно подавляли жизнеспособность этих клеток in vitro за счет подавления передачи сигналов mTOR и индукции ACD [5].

Мышам Innude, которым имплантировали линию клеток рака молочной железы MCF-7 и линию клеток рака толстой кишки HT29, CAB, усиливали противоопухолевые эффекты химиотерапевтических препаратов доксорубицина и 5-фторурацила [130]. Кроме того, было обнаружено, что CAB подавляет прогрессирование рака за счет уменьшения ангиогенеза и инфильтрации опухоли миелоидных супрессорных клеток in vivo [38].

У пациентов с метастатическим раком молочной железы более высокая скорость регрессии опухоли наблюдалась у пациентов, получавших химиотерапевтический препарат Таксотер (TXT) плюс CAB, чем у пациентов, получавших только TXT (31/34 против 13/36). Кроме того, астения, вызванная химиотерапией, была значительно ниже у пациентов, получавших комбинацию TXT / CAB, по сравнению с пациентами, получавшими только TXT (5/34 против 11/36). В этом исследовании не наблюдалось токсичности, связанной с КАВ [131]. Недавнее пилотное исследование показало, что когда пациентам с метастатическим раком молочной железы давали КАВ (1 мг перорально, два раза в неделю), клиническая эффективность через 2 месяца наблюдалась у 33% пациентов (6/18) [132].Взятые вместе, эти данные убедительно свидетельствуют о потенциале КАВ для лечения различных типов рака с химиотерапевтическими препаратами или без них.

Выводы

КАБ использовался в качестве терапии первой линии при пролактиномах в течение длительного времени. Его механизм подавления продукции и секреции ПРЛ путем активации DRD2 и ингибирования цАМФ хорошо задокументирован. Недавние исследования выявили различные механизмы его функций по подавлению роста. Недавно мы продемонстрировали новый механизм, с помощью которого CAB инициирует аутофагию, но блокирует аутофагический поток, тем самым вызывая гибель клеток через DRD5.Сообщалось о синергетическом противоопухолевом эффекте, когда КАВ комбинировали с другими лекарствами для лечения рака. Эти исследования предполагают потенциально широкое использование КАВ при лечении различных типов рака. Будущие исследования молекулярных механизмов функций CAB и типоспецифической экспрессии дофаминовых рецепторов при различных раковых заболеваниях не только предоставят новые идеи для целевого клинического использования DA, но также могут дать новую информацию для их молекулярных мишеней, что будет иметь важное значение для модификации лекарств, чтобы преодолеть побочные эффекты и лекарственную устойчивость.Двойные слепые рандомизированные клинические испытания с большим количеством пациентов и множеством центров продемонстрируют эффективность и безопасность более широкого клинического использования КАВ и других ДА.

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (гранты №№ 81471392, 81671371 для Z.B.W и 81701359 для S.L.), а также грантом на поддержку клинической медицины Шанхайской муниципальной комиссии по образованию Гаофэн (грант №20161407, Z.B.W) и Шанхайская комиссия по науке и технологиям (грант № 18XD1403400, Z.B.W).

Список литературы

1. Колао А., Савастано С. Лечение пролактином. Nat Rev Endocrinol. 2011 Май; 7 (5): 267–78.
2. Паскаль-Виньерон В., Вериха Г., Боск М., Леклер Дж. Гиперпролактинемическая аменорея: лечение каберголином по сравнению с бромокриптином. Результаты национального многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования. Presse Med. 1995 Апрель; 24 (16): 753–7.
3. Ди Сарно А., Ланди М.Л., Каппабьянка П., Ди Салле Ф., Росси Ф.В., Пивонелло Р. и др.Устойчивость к каберголину по сравнению с бромокриптином при гиперпролактинемии: распространенность, клиническое определение и терапевтическая стратегия. J Clin Endocrinol Metab. 2001 ноябрь; 86 (11): 5256–61.
4. Хуан Х.Й., Чжай В., Тан Х, Хуэй Г.З., Ву Ц. Каберголин для лечения бромокриптин-резистентных гигантских инвазивных пролактином.Эндокринная. 2018 ноя; 62 (2): 464–9.
5. Ленг ZG, Lin SJ, Wu ZR, Guo YH, Cai L, Shang HB и др. Активация DRD5 (дофаминовый рецептор D5) подавляет рост опухоли за счет гибели аутофагических клеток. Аутофагия. 2017 август; 13 (8): 1404–19.
6. Кун Э, Шансон П.Каберголин при акромегалии. Гипофиз. 2017 Февраль; 20 (1): 121–8.
7. Ли Си, Ким Дж.Х., Ли Дж.Х., Ким Й.Х., Ча ХДЖ, Ким С.В. и др. Эффективность медикаментозного лечения больных акромегалией в клинической практике. Endocr J. 2018, январь; 65 (1): 33–41.
8. Гринман Ю., Купер О., Яиш И., Робеншток Е., Сагив Н., Йонас-Кимчи Т. и др.: Лечение клинически нефункционирующих аденом гипофиза агонистами дофамина.Eur J Endocrinol. 2016 июль; 175 (1): 63-72.
9. Петросян П., Тоннард А.С., Бекерс А. Лечение синдрома Кушинга: агонисты дофамина и каберголин. Нейроэндокринология. 2010; 92 Приложение 1: 116–9.
10. Колао А, Ломбарди Дж., Аннунциато Л.Каберголин. Эксперт Opin Pharmacother. 2000 Март; 1 (3): 555–74.
11. Купер О., Гринман Ю. Агонисты дофамина для аденом гипофиза. Фронт-эндокринол (Лозанна). 2018 Авг; 9: 469.
12. Бен-Джонатан Н., Хнаско Р.Дофамин как ингибитор пролактина (ПРЛ). Endocr Rev.2001 декабрь; 22 (6): 724–63.
13. Фитцджеральд П., Динан Т.Г. Пролактин и дофамин: какая связь? Обзорная статья. J Psychopharmacol. Март 2008 г .; 22 (2 доп.): 12–9.
14. Фриман М.Э., Каньицкая Б., Лерант А., Надь Г.Пролактин: структура, функция и регуляция секреции. Physiol Rev.2000, октябрь; 80 (4): 1523–631.
15. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, et al. Разные функции двух изоформ дофаминовых рецепторов D2. Природа. 2000 ноя; 408 (6809): 199–203.
16. Hervé DS, Girault J-A: Глава II Сигнальная трансдукция дофаминовых рецепторов. В: Dunnett SB, Bentivoglio M. Björklund A, Hökfelt T, редакторы: Справочник по химической нейроанатомии. Амстердам: Эльзевир; 2005. vol 21. pp 109-151.
17. Спада А., Никосия С., Кортелацци Л., Пеццо Дж., Бассетти М., Сарторио А. и др.Исследования in vitro высвобождения пролактина и активности аденилатциклазы в пролактин-секретирующих аденомах гипофиза человека. Различная чувствительность макро- и микроаденом к дофамину и вазоактивному полипептиду кишечника. J Clin Endocrinol Metab. 1983, январь; 56 (1): 1–10.
18. Маурер Р.А.Транскрипционная регуляция гена пролактина эргокриптином и циклическим АМФ. Природа. 1981 ноя; 294 (5836): 94–7.
19. Андреотти А.С., Пианеццола Э, Персиани С., Паччиарини М.А., Стролин Бенедетти М., Понтироли А.Е. Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость каберголина, препарата, снижающего уровень пролактина, после приема увеличивающихся пероральных доз (0.5, 1,0 и 1,5 миллиграмма) у здоровых добровольцев мужского пола. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Март, 80 (3): 841–5.
20. Келли М.А., Рубинштейн М., Аса С.Л., Чжан Г., Саез С., Бунзов Дж. Р. и др. Гиперплазия лактотрофа гипофиза и хроническая гиперпролактинемия у мышей с дефицитом дофаминового рецептора D2.Нейрон. 1997 Июль; 19 (1): 103–13.
21. Saiardi A, Bozzi Y, Baik JH, Borrelli E. Антипролиферативная роль дофамина: потеря рецепторов D2 вызывает гормональную дисфункцию и гиперплазию гипофиза. Нейрон. 1997 июл; 19 (1): 115–26.
22. Радл ДБ, Сарате С., Яита Дж., Феррарис Дж., Залдивар В., Эйджо Дж. И др.Апоптоз лактотрофов, вызванный активацией рецептора D2, зависит от эстрогена. Нейроэндокринология. 2008. 88 (1): 43–52.
23. Васильев В., Дали А.Ф., Вроонен Л., Захариева С., Бекерс А. Резистентные пролактиномы. J Endocrinol Invest. 2011 Апрель; 34 (4): 312–6.
24. Лин SJ, Ленг ZG, Guo YH, Cai L, Cai Y, Li N и др.Подавление пути mTOR и индукция зависимой от аутофагии гибели клеток каберголином. Oncotarget. 2015 ноя; 6 (36): 39329–41.
25. Iaccarino C, Samad TA, Mathis C, Kercret H, Picetti R, Borrelli E. Контроль пролиферации лактотропов с помощью дофамина: важная роль передачи сигналов через рецепторы D2 и ERK.Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Октябрь; 99 (22): 14530–5.
26. Валлийский GI, Hall DA, Warnes A, Strange PG, Proud CG. Активация протеинкиназы, связанной с микротрубочками (Erk), и киназы p70 S6 рецепторами дофамина D2. J Neurochem. 1998 Май; 70 (5): 2139–46.
27. An JJ, Cho SR, Jeong DW, Park KW, Ahn YS, Baik JH.Антипролиферативные эффекты и гибель клеток, опосредованные двумя изоформами дофаминовых рецепторов D2 в опухолевых клетках гипофиза. Mol Cell Endocrinol. 2003 август; 206 (1-2): 49–62.
28. Певерелли Э., Олджати Л., Локателли М., Магни П., Фустини М.Ф., Франк Г. и др. Химерное соединение дофамин-соматостатин BIM-23A760 оказывает антипролиферативное и цитотоксическое действие в нефункционирующих опухолях гипофиза человека, активируя пути ERK1 / 2 и p38.Cancer Lett. 2010 февраль; 288 (2): 170–6.
29. Лапланте М, Сабатини ДМ. Передача сигналов mTOR в контроле роста и болезни. Клетка. 2012 Апрель; 149 (2): 274–93.
30. Neufeld TP.TOR-зависимый контроль аутофагии: кусание руки, которая кормит. Curr Opin Cell Biol. 2010 Апрель; 22 (2): 157–68.
31. Vivanco I, Sawyers CL. Путь AKT фосфатидилинозитол-3-киназы при раке человека. Нат Рев Рак. 2002 Июль; 2 (7): 489–501.
32. Мартини М., Де Сантис МС, Браччини Л., Гуллуни Ф., Хирш Э.Путь передачи сигналов PI3K / AKT и рак: обновленный обзор. Ann Med. 2014 сентябрь; 46 (6): 372–83.
33. Болье Дж. М., Тиротта Э., Сотникова Т. Д., Масри Б., Салахпур А., Гайнетдинов Р. Р. и др. Регуляция передачи сигналов Akt с помощью дофаминовых рецепторов D2 и D3 in vivo. J Neurosci. 2007, январь; 27 (4): 881–5.
34. Geng X, Ma L, Li Z, Li Z, Li J, Li M и др. Бромокриптин вызывает зависимую от аутофагии гибель клеток в аденомах гипофиза. World Neurosurg. 2017 Апрель; 100: 407–16.
35. Басу С., Надь Дж. А., Пал С., Василе Е., Экельхофер И. А., Блисс В. С. и др.Нейромедиатор дофамин ингибирует ангиогенез, индуцированный фактором проницаемости сосудов / фактором роста эндотелия сосудов. Nat Med. 2001 Май; 7 (5): 569–74.
36. Басу С., Саркар С., Чакроборти Д., Надь Дж., Митра Р. Б., Дасгупта П.С. и др. Абляция периферических дофаминергических нервов стимулирует рост злокачественной опухоли путем индукции ангиогенеза, опосредованного фактором проницаемости сосудов / фактором роста эндотелия сосудов.Cancer Res. 2004 август; 64 (16): 5551–5.
37. Novella-Maestre E, Carda C, Noguera I, Ruiz-Saurí A, García-Velasco JA, Simón C и др. Введение агониста дофамина вызывает уменьшение эндометриальных имплантатов за счет модуляции ангиогенеза при экспериментально индуцированном эндометриозе.Hum Reprod. 2009 Май; 24 (5): 1025–35.
38. Hoeppner LH, Wang Y, Sharma A, Javeed N, Van Keulen VP, Wang E, et al. Агонисты дофаминового рецептора D2 ингибируют прогрессирование рака легких за счет уменьшения ангиогенеза и инфильтрации опухолью миелоидных супрессорных клеток. Мол Онкол. 2015, январь; 9 (1): 270–81.
39. Fritz R, Kohan-Ghadr HR, Bolnick JM, Bolnick AD, Kilburn BA, Diamond MP, et al. Неинвазивное обнаружение сигнатур белков трофобластов, связанных с потерей беременности на ранних сроках, с использованием извлечения трофобластов и их изоляции из шейки матки (TRIC). Fertil Steril. 2015; 104: 339-346 e334.
40. Исикава Х., Хини А.П., Ю. Р., Хорвиц Г. А., Мелмед С. Ген, трансформирующий опухоль гипофиза человека, индуцирует ангиогенез. J Clin Endocrinol Metab. 2001 февраль; 86 (2): 867–74.
41. Банерджи С.К., Саркар Д.К., Уэстон А.П., Де А, Кэмпбелл ДР.Сверхэкспрессия фактора роста эндотелия сосудов и его рецептора во время развития эстроген-индуцированных опухолей гипофиза крыс может опосредовать инициируемый эстрогеном опухолевый ангиогенез. Канцерогенез. 1997 июн; 18 (6): 1155–61.
42. Минемацу Т., Сузуки М, Санно Н., Такекоши С., Терамото А., Осамура Р. Я.Сверхэкспрессия PTTG коррелирует с ангиогенезом в аденомах гипофиза человека. Endocr Pathol. 2006. 17 (2): 143–53.
43. Кристина С., Перес-Миллан М.И., Луке Дж., Дульсе Р.А., Севлевер Дж., Бернер С.И. и др. Связь VEGF и CD31 в аденомах гипофиза. Endocr Pathol. 2010 Сен; 21 (3): 154–60.
44. Mallea-Gil MS, Cristina C, Perez-Millan MI, Villafañe AM, Ballarino C, Stalldecker G, et al. Инвазивная гигантская пролактинома с потерей терапевтического ответа на каберголин: экспрессия ангиогенных маркеров. Endocr Pathol. 2009. 20 (1): 35–40.
45. Молич М.Е.Диагностика и лечение аденом гипофиза: обзор. ДЖАМА. 2017 Февраль; 317 (5): 516–24.
46. Мелмед С., Касануева Ф.Ф., Хоффман А.Р., Клейнберг Д.Л., Монтори В.М., Шлехте Дж.А. и др .; Эндокринное общество. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Февраль; 96 (2): 273–88.
47. Huang HY, Lin SJ, Zhao WG, Wu ZB: Каберголин против бромокриптина для лечения гигантских пролактином: количественный и систематический обзор. Metab Brain Dis. 2018; 33: 969-976.
48. Verhelst J, Abs R, Maiter D, van den Bruel A, Vandeweghe M, Velkeniers B и др.Каберголин в лечении гиперпролактинемии: исследование с участием 455 пациентов. J Clin Endocrinol Metab. Июль 1999 г .; 84 (7): 2518–22.
49. Колао А., Ди Сарно А., Ланди М.Л., Скавуццо Ф, Каппабьянка П., Пивонелло Р. и др. Уменьшение макропролактиномы во время лечения каберголином больше у наивных пациентов, чем у пациентов, предварительно получавших другие агонисты дофамина: проспективное исследование с участием 110 пациентов.J Clin Endocrinol Metab. 2000 июн; 85 (6): 2247–52.
50. Корселло С.М., Убертини Г., Альтомаре М., Ловику Р.М., Миньеко М.Г., Рота К.А. и др. Гигантские пролактиномы у мужчин: эффективность лечения каберголином. Клин Эндокринол (Oxf). 2003 Май; 58 (5): 662–70.
51. Colao A, Sarno AD, Cappabianca P, Briganti F, Pivonello R, Somma CD и др.Гендерные различия в распространенности, клинических характеристиках и реакции на каберголин при гиперпролактинемии. Eur J Endocrinol. 2003; 148: 325-331.
52. Колао А., Ди Сарно А., Каппабьянка П., Ди Сомма С., Пивонелло Р., Ломбарди Г. Прекращение длительной терапии каберголином при опухолевой и неопухолевой гиперпролактинемии.N Engl J Med. 2003 ноябрь; 349 (21): 2023–2033.
53. Колао А., Витале Дж., Каппабьянка П., Бриганти Ф., Чиккарелли А., Де Роса М. и др. Результат лечения каберголином у мужчин с пролактиномой: влияние 24-месячного лечения на уровень пролактина, массу опухоли, восстановление функции гипофиза и анализ спермы.J Clin Endocrinol Metab. 2004 Апрель; 89 (4): 1704–11.
54. Де Роса М., Чиккарелли А., Заррилли С., Герра Е., Гаччоне М., Ди Сарно А. и др. Лечение каберголином в течение 24 месяцев нормализует качество семенной жидкости у мужчин с гиперпролактинемией. Клин Эндокринол (Oxf). Март 2006 г., 64 (3): 307–13.
55. Шимон И., Бенбассат С., Хадани М. Эффективность длительного лечения каберголином гигантской пролактиномы: исследование 12 мужчин. Eur J Endocrinol. 2007 февраль; 156 (2): 225–31.
56. Оно М., Мики Н., Кавамата Т., Макино Р., Амано К., Секи Т. и др.Проспективное исследование лечения пролактином высокими дозами каберголина у 150 пациентов. J Clin Endocrinol Metab. 2008. 93 (12): 4721–7.
57. Валлетт С., Серри К., Ривера Дж., Сантагата П., Делорм С., Гарфилд Н. и др. Длительная терапия каберголином не связана с пороком клапанов сердца у пациентов с пролактиномами.Гипофиз. 2009. 12 (3): 153–7.
58. Чо Э.Х., Ли С.А., Чунг Дж.Й., Ко Э.Х., Чо Й.Х., Ким Дж.Х. и др. Эффективность и безопасность каберголина в качестве лечения первой линии при инвазивной гигантской пролактиноме. J Korean Med Sci. 2009 Октябрь; 24 (5): 874–8.
59. Delgrange E, Daems T, Verhelst J, Abs R, Maiter D: Характеристика устойчивости к пролактин-снижающим эффектам каберголина в макропролактиномах: исследование с участием 122 пациентов.Eur J Endocrinol. 2009; 160: 747-752.
60. Ломбарди М., Лупи И., Косоттини М., Росси Дж., Манетти Л., Рафаэлли В. и др. Более низкие уровни пролактина во время лечения каберголином связаны с уменьшением размера опухоли в аденоме гипофиза, секретирующей пролактин. Horm Metab Res. 2014 декабрь; 46 (13): 939-42.
61. Пала Н.А., Лавай Б.А., Мисгар Р.А., Дар РА. Метаболические нарушения у пациентов с пролактиномой: ответ на лечение каберголином. Diabetol Metab Syndr. 2015 ноя; 7 (1): 99.
62. Шривастава Р.К., Аргинтяну М.С., Кинг В.А., Почта К.Д.Гигантские пролактиномы: клиническое ведение и долгосрочное наблюдение. J Neurosurg. 2002 Август; 97 (2): 299–306.
63. Хамиди О., Ван Гомпель Дж., Грубер Л., Китта Н. Э., Донеган Д. и др. Управление и результаты гигантской пролактиномы: серия 71 пациента. Endocr Pract. 2019; 25: 340-352.
64. Шимон И.Гигантские пролактиномы. Нейроэндокринология. 2019; 109 (1): 51–6.
65. Espinosa E, Sosa E, Mendoza V, Ramírez C, Melgar V, Mercado M. Гигантские пролактиномы: действительно ли они отличаются от обычных макропролактином? Эндокринная. 2016 июнь; 52 (3): 652–9.
66. Шимон И., Соса Е., Мендоза В., Гринман Ю., Тирош А., Эспиноза Е. и др.Гигантские пролактиномы размером более 60 мм: когорта массивных и агрессивных аденом гипофиза, секретирующих пролактин. Гипофиз. 2016 август; 19 (4): 429–36.
67. Ачарья С.В., Гопал Р.А., Менон П.С., Бандгар Т.Р., Шах Н.С.: Гигантская пролактинома и эффективность медицинского лечения. Endocr Pract.2010; 16: 42-46.
68. Лим С., Шагинян Х., Майя М.М., Йонг В., Хини А.П. Темозоломид: новое средство для лечения рака гипофиза. Ланцет Онкол. 2006 июн; 7 (6): 518–20.
69. Baldari S, Ferraù F, Alafaci C, Herberg A, Granata F, Militano V и др.Первая демонстрация эффективности радионуклидной терапии пептидных рецепторов (PRRT) 111In-DTPA-octreotide в гигантской аденоме гипофиза, секретирующей ПРЛ, устойчивой к традиционному лечению. Гипофиз. 2012 декабрь; 15 (S1 Suppl 1): S57–60.
70. О, MC, Aghi MK. Пролактиномы, резистентные к агонистам дофамина.J Neurosurg. 2011 Май; 114 (5): 1369–79.
71. Мейтер Д. Ведение пролактиномы, устойчивой к агонистам дофамина. Нейроэндокринология. 2019; 109 (1): 42–50.
72. Delgrange E, Maiter D, Donckier J: Эффекты агониста допамина каберголина у пациентов с непереносимостью пролактиномы или устойчивостью к бромокриптину.Eur J Endocrinol. 1996; 134: 454-456.
73. Wu ZB, Zheng WM, Su ZP, Chen Y, Wu JS, Wang CD и др. Экспрессия изоформ D2RmRNA и изоформ ERmRNA в пролактиномах: корреляция с ответом на бромокриптин и биологическим поведением опухоли. J Neurooncol. 2010 август; 99 (1): 25–32.
74. Radl DB, Ferraris J, Boti V, Seilicovich A, Sarkar DK, Pisera D. Индуцированный допамином апоптоз лактотропов опосредуется короткой изоформой рецептора D2. PLoS One. 2011 Март; 6 (3): e18097.
75. Caccavelli L, Feron F, Morange I, Rouer E, Benarous R, Dewailly D и др.Снижение экспрессии двух изоформ дофаминового рецептора D2 в пролактиномах, резистентных к бромокриптину. Нейроэндокринология. 1994 сентябрь; 60 (3): 314–22.
76. Хейман М.Л., Бен-Джонатан Н. Допаминергические рецепторы передней доли гипофиза крысы регулируются эстрадиолом и во время лактации. Эндокринология.1982 Октябрь; 111 (4): 1057–60.
77. Ван Ф, Гао Х, Ли Ц, Бай Дж, Лу Р, Цао Л и др. Низкие уровни мРНК PRB3 связаны с устойчивостью к агонистам дофамина и рецидивом опухоли при пролактиномах. J Neurooncol. 2014 Январь; 116 (1): 83–8.
78. Ли З, Лю Ц., Ли Ц, Цзун Х, Бай Дж, Ву И и др.Роль передачи сигналов TGF-β / Smad в пролактиномах, резистентных к дофаминовым агонистам. Mol Cell Endocrinol. 2015 февраль; 402: 64–71.
79. Ху Би, Мао З, Цзян Х, Хэ Д, Ван З, Ван Х и др. Роль TGF-β1 / Smad3-опосредованного фиброза в механизме лекарственной устойчивости пролактиномы. Brain Res. 2018 ноя; 1698: 204–12.
80. Гиллам MP, Middler S, Freed DJ, Molitch ME. Новое применение очень высоких доз каберголина и комбинации тестостерона и ингибитора ароматазы при лечении гигантской пролактиномы. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Октябрь; 87 (10): 4447–51.
81. Kast RE, Altschuler EL.Агонисты дофамина и пороки сердца. N Engl J Med. 2007 Апрель; 356 (16): 1677.
82. Simonis G, Fuhrmann JT, Strasser RH. Мета-анализ аномалий сердечных клапанов у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших агонисты дофамина. Mov Disord. 2007 Октябрь; 22 (13): 1936–42.
83. Стайлз К.Э., Тетт-Уэйо Е.Т., Бествик Дж., Кони Р.П., Дрейк В.М.Метаанализ распространенности сердечной вальвулопатии у пациентов с гиперпролактинемией, получавших каберголин. J Clin Endocrinol Metab. 2018 сен.
84. Дрейк В.М., Стайлз С.Е., Беван Дж.С., Каравитаки Н., Тренер П.Дж., Рис Д.А. и др .; Британская группа по изучению каберголиновой вальвулопатии. Последующее исследование распространенности клапанных пороков сердца у пациентов с гиперпролактинемией, получавших каберголин.J Clin Endocrinol Metab. 2016 ноябрь; 101 (11): 4189–94.
85. Мелмед С. Медицинский прогресс: акромегалия. N Engl J Med. 2006 декабрь; 355 (24): 2558–73.
86. Кацнельсон Л., Лоус Э. Р. мл., Мелмед С., Молитч М. Е., Мурад М. Х., Утц А. и др.; Эндокринное общество. Акромегалия: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2014 ноябрь; 99 (11): 3933–51.
87. Абс Р., Верхелст Дж., Мейтер Д., Ван Акер К., Нобельс Ф., Куленс Дж. Л. и др. Каберголин в лечении акромегалии: исследование с участием 64 пациентов.J Clin Endocrinol Metab. 1998 Февраль; 83 (2): 374–8.
88. Джексон С.Н., Фаулер Дж., Хоулетт Т.А. Лечение акромегалии каберголином: предварительное исследование по подбору доз. Клин Эндокринол (Oxf). 1997 июн; 46 (6): 745–9.
89. Bression D, Brandi AM, Nousbaum A, Le Dafniet M, Racadot J, Peillon F.Доказательства наличия дофаминовых рецепторов в аденомах, секретирующих гормон роста (GH) человека, с сопутствующим исследованием ингибирования дофамином секреции GH в перифузионной системе. J Clin Endocrinol Metab. 1982 сентябрь; 55 (3): 589–93.
90. Бен-Шломо А., Лю Н.А., Мелмед С. Соматостатин и регуляция дофаминовых рецепторов соматотропных аденом гипофиза.Гипофиз. 2017 Февраль; 20 (1): 93–9.
91. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции. Physiol Rev.1998, январь; 78 (1): 189–225.
92. Марасуэла М., Рамос-Леви А., Сампедро-Нуньес М., Бернабеу И.Лечение каберголином при акромегалии: плюсы. Эндокринная. 2014 июн; 46 (2): 215–9.
93. Хайэм С.Э., Аткинсон А.Б., Эйлвин С., Бидлингмайер М., Дрейк В.М., Льюис А. и др. Эффективное комбинированное лечение каберголином и низкими дозами пегвисоманта при активной акромегалии: проспективное клиническое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2012 Апрель; 97 (4): 1187–93.
94. Аль-Шраим М., Аса С.Л. Классификация опухолей гипофиза Всемирной организации здравоохранения 2004 г.: что нового? Acta Neuropathol. 2006 Янв; 111 (1): 1–7.
95. Kwekkeboom DJ, Hofland LJ, van Koetsveld PM, Singh R, van den Berge JH, Lamberts SW.Бромокриптин в большей степени подавляет высвобождение гонадотропина и альфа-субъединиц in vitro из аденом гипофиза во время длительного культивирования. J Clin Endocrinol Metab. 1990 сентябрь; 71 (3): 718–24.
96. Kwekkeboom DJ, Lamberts SW. Длительное лечение агонистом дофамина CV 205-502 пациентов с клинически нефункционирующей аденомой гипофиза, гонадотропом или альфа-субъединицей.Клин Эндокринол (Oxf). 1992 Февраль; 36 (2): 171–6.
97. van Schaardenburg D, Roelfsema F, van Seters AP, Vielvoye GJ. Бромокриптиновая терапия нефункционирующей аденомы гипофиза. Клин Эндокринол (Oxf). 1989 Май; 30 (5): 475–84.
98. Colao A, Di Somma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S.Медикаментозная терапия клинически нефункционирующих аденом гипофиза. Endocr Relat Cancer. 2008 декабрь; 15 (4): 905–15.
99. Ломанн Т., Трантакис С., Бизольд М., Протманн С., Гензель С., Шобер Р. и др. Незначительное уменьшение опухоли в нефункционирующих аденомах гипофиза при длительном лечении каберголином, агонистом дофамина.Гипофиз. 2001 август; 4 (3): 173–8.
100. Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, Di Somma C, Cappabianca P и др. Экспрессия и функция дофаминовых рецепторов в клинически нефункционирующих опухолях гипофиза: сравнение с эффективностью лечения каберголином. J Clin Endocrinol Metab.2004 апр; 89 (4): 1674–83.
101. де Хердер В.В., Рейс А.Е., Фелдерс Р.А., ван Акен М.О., Креннинг Е.П., Танге Х.Л. и др. Терапия агонистами дофамина клинически нефункционирующих макроаденом гипофиза. Есть ли роль в визуализации дофаминового рецептора D2 123I -эпидприда? Eur J Endocrinol. 2006 ноябрь; 155 (5): 717–23.
102. Гарсия Е.К., Навес Л.А., Сильва А.О., де Кастро Л.Ф., Казулари Л.А., Азеведо М.Ф. Кратковременное лечение каберголином может привести к уменьшению размера опухоли у пациентов с нефункционирующими аденомами гипофиза. Гипофиз. 2013 июн; 16 (2): 189–94.
103. Виейра Нето Л., Вильдемберг Л. Е., Мораес А. Б., Колли Л. М., Касуки Л., Маркес Н. В. и др.Профиль экспрессии дофаминовых рецепторов подтипа 2 в нефункционирующих аденомах гипофиза и реакция in vivo на терапию каберголином. Клин Эндокринол (Oxf). 2015 Май; 82 (5): 739–46.
104. Гринман Y: Управление эндоктинным заболеванием: настоящие и будущие перспективы медикаментозной терапии нефункционирующих аденом гипофиза.Eur J Endocrinol. 2017; 177: R113-R124.
105. Гринман Ю., Купер О., Яиш И., Робеншток Э., Сагив Н., Йонас-Кимчи Т. и др. Лечение клинически нефункционирующих аденом гипофиза агонистами дофамина. Eur J Endocrinol. Июль 2016; 175 (1): 63–72.
106. Батиста Р.Л., Мусолино Н.Р., Сескато В.А., да Силва Г.О., Медейрос Р.С., Херкенхофф К.Г. и др.Каберголин в лечении остаточной нефункционирующей аденомы гипофиза: одноцентровое открытое двухлетнее рандомизированное клиническое испытание. Am J Clin Oncol. 2019 Февраль; 42 (2): 221–7.
107. Стефанеану Л., Ковач К., Хорват Э., Бухфельдер М., Фальбуш Р., Ланкранджан Л. Экспрессия гена рецептора допамина D2 в аденогипофизарных аденомах человека.Эндокринная. 2001 Апрель; 14 (3): 329–36.
108. Тритос Н.А., Биллер Б.М., Свиринген Б. Лечение болезни Кушинга. Nat Rev Endocrinol. 2011 Май; 7 (5): 279–89.
109. Пивонелло Р., Де Лео М., Коццолино А., Колао А.Лечение болезни Кушинга. Endocr Rev.2015, август; 36 (4): 385–486.
110. Пивонелло Р., Фероне Д., де Гердер В. В., Крос Дж. М., Де Каро М. Л., Арвиго М. и др. Экспрессия и функция дофаминовых рецепторов в кортикотрофных опухолях гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Май; 89 (5): 2452–62.
111. Krieger DT. Патология болезни Кушинга. Endocr Rev.1983; 4 (1): 22–43.
112. Миллер Дж. В., Крапо Л.Лечение синдрома Кушинга. Endocr Rev., август 1993 г ​​.; 14 (4): 443–58.
113. Пивонелло Р., Де Мартино М.С., Каппабьянка П., Де Лео М., Фаджано А., Ломбарди Дж. И др. Медикаментозное лечение болезни Кушинга: эффективность хронического лечения агонистом дофамина каберголином у пациентов, безуспешно пролеченных хирургическим путем.J Clin Endocrinol Metab. 2009 Янв; 94 (1): 223–30.
114. Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A: Монотерапия каберголином в долгосрочном лечении болезни Кушинга. Eur J Endocrinol. 2010; 163: 709-716.
115. Ferriere A, Cortet C, Chanson P, Delemer B, Caron P, Chabre O, et al: Каберголин при болезни Кушинга: большое ретроспективное многоцентровое исследование.Eur J Endocrinol. 2017; 176: 305-314.
116. Вилар Л., Навес Л.А., Азеведо М.Ф., Арруда М.Дж., Арахата С.М., Моура Е. Сильва Л. и др. Эффективность каберголина в монотерапии и в сочетании с кетоконазолом при лечении болезни Кушинга. Гипофиз. 2010 июн; 13 (2): 123–9.
117. Barbot M, Albiger N, Ceccato F, Zilio M, Frigo AC, Denaro L и др.Комбинированная терапия болезни Кушинга: эффективность двух схем лечения: следует ли начинать с каберголина или кетоконазола? Гипофиз. 2014 Апрель; 17 (2): 109–17.
118. Лила А.Р., Гопал Р.А., Ачарья С.В., Джордж Дж., Саратхи В., Бандгар Т. и др. Эффективность каберголина при неизлечимой (персистирующей или рецидивирующей) болезни Кушинга после хирургического лечения гипофиза с лучевой терапией или без нее.Endocr Pract. Ноябрь-декабрь 2010 г .; 16 (6): 968–76.
119. Burman P, Eden-Engstrom B, Ekman B, Karlsson FA, Schwarcz E, Wahlberg J: Ограниченное значение каберголина при болезни Кушинга: проспективное исследование 6-недельного лечения у 20 пациентов. Eur J Endocrinol. 2016; 174: 17-24.
120. Купер О., Мамелак А., Банных С., Кармайкл Дж., Бонерт В., Лим С. и др.Экспрессия рецептора ErbB пролактиномы и таргетная терапия агрессивных опухолей. Эндокринная. 2014 июн; 46 (2): 318–27.
121. Sosa-Eroza E, Espinosa E, Ramírez-Rentería C, Mendoza V, Arreola R, Mercado M. Лечение мультирезистентных пролактином с помощью комбинации каберголина и октреотида LAR.Эндокринная. 2018 август; 61 (2): 343–8.
122. Lasolle H, Vasiljevic A, Borson-Chazot F, Raverot G. Пасиреотид: потенциальная терапевтическая альтернатива устойчивой пролактиноме. Ann Endocrinol (Париж). 2019 Апрель; 80 (2): 84–8.
123. Лю Х, Лю И, Гао Дж, Фэн М., Бао Х, Дэн К. и др.Комбинированное лечение бромокриптином и метформином у пациентов с бромокриптин-резистентными пролактиномами: пилотное исследование. World Neurosurg. 2018 июль; 115: 94–8.
124. Ван X, Du Q, Mao Z, Fan X, Hu B, Wang Z и др. Комбинированное лечение артесунатом и бромокриптином оказывает синергическое противоопухолевое действие на клеточные линии аденомы гипофиза.Oncotarget. Июль 2017 г .; 8 (28): 45874–87.
125. Клионский Д.Д., Абдельмохсен К., Абэ А., Абедин М.Дж., Абелиович Х., Асеведо Арозена А. и др. Руководство по использованию и интерпретации анализов для мониторинга аутофагии (3-е издание). Аутофагия. 2016; 12 (1): 1-222.
126. Lin SJ, Wu ZR, Cao L, Zhang Y, Ленг ZG, Guo YH и др.Подавление опухоли гипофиза комбинацией каберголина и хлорохина. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Октябрь; 102 (10): 3692–703.
127. Гроссрубатчер Э., Веронезе С., Чьярамелла П.Д., Пульезе Р., Бониарди М., Де Карлис Л. и др. Высокая экспрессия дофаминовых рецепторов подтипа 2 в большой серии нейроэндокринных опухолей.Cancer Biol Ther. 2008 декабрь; 7 (12): 1970–8.
128. Пивонелло С., Русаки П., Негри М., Сарнатаро М., Наполитано М., Марино Ф.З. и др. Эффекты однократного и комбинированного лечения агонистом дофамина, аналогом соматостатина и ингибиторами mTOR в линии карциноидных клеток легких человека: исследование in vitro.Эндокринная. 2017 июн; 56 (3): 603–20.
129. Борчердинг, округ Колумбия, Тонг В., Хьюго Э.Р., Барнард Д.Ф., Фокс С., ЛаСанс К. и др. Экспрессия и терапевтическое воздействие на рецептор дофамина-1 (D1R) при раке груди. Онкоген. 2016 июн; 35 (24): 3103–13.
130. Саркар С., Чакроборти Д., Чоудхури У. Р., Дасгупта П. С., Басу С. Дофамин увеличивает эффективность противоопухолевых препаратов на доклинических моделях рака груди и толстой кишки.Clin Cancer Res. 2008 15 апреля; 14 (8): 2502-10.
131. Frontini L, Lissoni P, Vaghi M, Perego MS, Pescia S, Ardizzoia A, et al. Повышение эффективности еженедельных низких доз таксотера с помощью антипролактинемического препарата длительного действия каберголина при предварительно пролеченном метастатическом раке молочной железы. Anticancer Res.Ноябрь-декабрь 2004 г.; 24 (6): 4223–6.
132. Коста Р., Санта-Мария, Калифорния, Шолтенс Д.М., Джайн С., Флаум Л., Градишар В.Дж. и др. Пилотное исследование каберголина для лечения метастатического рака груди. Лечение рака груди Res. 2017 Октябрь; 165 (3): 585–92.

Автор Контакты

Zhe Bao Wu, MD, PhD

Центр опухолей гипофиза, отделение нейрохирургии, больница Ruijin

197 # Ruijin Er Road

Shanghai 200025 (Китай)

Электронная почта zhebaowu @ aliyun.com

Xun Zhang, PhD

Лаборатория нейроэндокринных исследований

Массачусетская больница общего профиля и Гарвардская медицинская школа

Бостон, Массачусетс 02114 (США)

Электронная почта xzhang5@mgh.harvard.edu

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 19 июля 2019 г.
Дата принятия: 9 октября 2019 г.
Опубликована онлайн: 10 октября 2019 г.
Дата выпуска: май 2020

Количество страниц для печати: 12
Количество рисунков: 0
Количество столов: 3

ISSN: 0028-3835 (печатный)
eISSN: 1423-0194 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEN

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Ведение устойчивых пролактином | Nature Reviews Endocrinology

Каберголин для лечения хронической боли, вызванной эндометриозом — Просмотр полного текста

Эндометриоз — это гинекологическое заболевание, при котором ткань, похожая на внутреннюю оболочку матки (эндометрий), разрастается за пределами матки.Этот ненормальный рост может вызвать сильную боль, часто совпадающую с менструальным циклом женщины. Эндометриоз поражает около 10% всех женщин репродуктивного возраста в США, и только в США затраты на здравоохранение составляют около 22 миллиардов долларов в год. Эндометриоз — хроническое заболевание, которое со временем может прогрессировать, приводя к бесплодию, изнуряющей тазовой боли и, как следствие, к низкому качеству жизни. Ведение болезни включает не только быстрое начало терапии, но и ее поддержание в течение длительного периода времени.Поскольку в настоящее время лекарства не существует, болезнь обычно прогрессирует до менопаузы. Текущее медицинское лечение обычно состоит из гормональных препаратов и хирургического вмешательства, но эти методы лечения ограничены из-за отсутствия успешного облегчения симптомов, стоимости или побочных эффектов. Многие пациенты испытывают боль при эндометриозе, которая не поддается лечению. Для облегчения хронического течения этого заболевания крайне необходимы безопасные, хорошо переносимые и длительные дополнения к доступным в настоящее время методам лечения.

Ангиогенез относится к образованию новых кровеносных сосудов из существующих сосудов.Он необходим для роста новой живой ткани и участвует в возникновении, поддержании и распространении эндометриоза. Исследователи предполагают, что лекарства, подавляющие процесс ангиогенеза, можно использовать для лечения эндометриоза. Препараты-ингибиторы ангиогенеза, доступные в настоящее время, вызывают серьезные побочные эффекты, такие как врожденные дефекты, которые не позволяют безопасно использовать их для лечения эндометриоза у молодых, в остальном здоровых женщин. Напротив, существует альтернативный препарат, каберголин, который широко используется в клинической практике для лечения других эндокринных заболеваний, от которых страдают женщины репродуктивного возраста.Хотя каберголин, по-видимому, ингибирует ангиогенез, он действует на этот процесс косвенно, так что он имеет очень мало побочных эффектов, что делает его подходящим для использования у молодых женщин с эндометриозом.

Исследователи проведут клинические испытания препарата, чтобы определить, является ли каберголин эффективным дополнением к стандартной гормональной терапии для уменьшения стойкой тазовой боли у подростков и молодых женщин с хирургически подтвержденным эндометриозом. Пациенты, заинтересованные в участии в нашем исследовании, будут рандомизированы (решено путем подбрасывания монеты) для приема каберголина, исследуемого лекарства или таблетки плацебо (сахарной таблетки).Считается, что через 6 месяцев пациенты, принимающие каберголин два раза в неделю, будут демонстрировать снижение показателей боли и улучшение качества жизни / способности выполнять повседневную деятельность по сравнению с пациентами, принимающими таблетки плацебо (сахарные таблетки) два раза в неделю. В ходе исследования исследователи изучат, как болевые симптомы, менструальное кровотечение, уровни воспаления, риск сердечных заболеваний в будущем и показатели болевой чувствительности меняются с течением времени, используя хорошо зарекомендовавшие себя, проверенные инструменты и методы, которые использовала исследовательская группа. успешно в предыдущей работе.

Достинекс (Каберголин 500 мкг) Информация о лекарствах / лекарствах

Каберголин 500 мкг

Информация о потребительской медицине

Информация о буклете

В этой брошюре даны ответы на некоторые общие вопросы о Достинексе. Он не содержит всех доступная информация. Это не заменяет разговор с врачом или фармацевт.

У всех лекарств есть риски и преимущества. Ваш врач взвесил риски, связанные с тем, что вы принимаете Достинекс против ожидаемой пользы.

Если у вас есть какие-либо опасения по поводу приема этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.

Храните эту брошюру вместе с лекарством.

Возможно, вам придется прочитать его еще раз.

Для чего применяется Достинекс

Достинекс может быть назначен врачом для снижения уровня гормона в вашем организме. известный как пролактин.Достинекс может потребоваться при аномальном уровне пролактина. высокий (гиперпролактинемия).

Аномально высокий уровень пролактина может вызвать менструальные изменения у женщин, импотенцию у мужчин и изменения груди у обоих полов.

Достинекс также может быть назначен для предотвращения выработки молока у женщин после родов, если грудное вскармливание необходимо предотвратить по медицинским показаниям.

Спросите своего врача, есть ли у вас какие-либо вопросы о том, почему было прописано это лекарство. для тебя.

Ваш врач мог прописать его по другой причине.

Достинекс отпускается только по рецепту врача.

Перед тем, как начать принимать Достинекс

Перед тем, как начать лечение Достинексом, вашему врачу необходимо сделать несколько анализов, чтобы обнаружить любое заболевание сердца, легких или почек.

Эти тесты включают рентген грудной клетки, медицинский осмотр, анализы крови и мониторинг сердца.

Ваш врач будет регулярно повторять эти тесты, если вы принимаете Достинекс в течение длительного времени. промежуток времени.

Пока вы принимаете Достинекс, сообщите врачу обо всем необычном, например о затруднениях. при дыхании, боли в груди, отеках рук или ног или в чем-либо еще, что заставляет вас чувствовать себя плохо.

Когда нельзя брать

Не принимайте Достинекс, если у вас аллергия на:

любое лекарство, содержащее каберголин

любой из ингредиентов, перечисленных в конце данной брошюры

алкалоидов спорыньи (лекарства, применяемые для лечения мигрени).

Некоторые из симптомов аллергической реакции могут включать одышку, хрипы. или затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или других частей тело; сыпь, зуд или крапивница на коже.

Не принимайте Достинекс, если у вас есть или были:

любое рубцевание или утолщение легких с одышкой

Поражение сердечного клапана

любой отек или воспаление в области сердца или легких

любое аномальное образование ткани за пределами стенки желудка.

Не принимайте это лекарство, если вы беременны.

Это может повлиять на состояние вашего развивающегося ребенка, если вы примете его во время беременности.

Не давайте это лекарство детям младше 16 лет.

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Не принимайте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке, или если упаковка порвана или имеет признаки взлома.

Если срок годности истек или он поврежден, верните его фармацевту для утилизации.

Если вы не уверены, следует ли вам начинать прием этого лекарства, обратитесь к врачу.

Перед тем, как начать брать

Сообщите своему врачу, если у вас есть или были какие-либо из следующих заболеваний:

Проблемы с почками, сердцем и печенью

Заболевание легких или проблемы с дыханием

Синдром Рейно (связанный с сильным онемением, покалыванием и изменением цвета в пальцах из-за холода)

Язва или кровотечение в желудке или кишечнике

низкое артериальное давление

повышенное артериальное давление после родов

в анамнезе тяжелое психическое заболевание.

Сообщите своему врачу, если вы беременны или планируете забеременеть.

Ваш врач обсудит с вами связанные с этим риски и преимущества. Рекомендуется чтобы женщины, которые планируют забеременеть, прекратили прием Достинекса по крайней мере за месяц до забеременеть.

Сообщите своему врачу, если вы кормите грудью или собираетесь кормить грудью.

Это лекарство предотвращает выделение грудного молока.

Если вы не сказали своему врачу или фармацевту ни о чем из вышеперечисленного, сообщите им перед Вы начинаете принимать Достинекс.

Прием других лекарств

Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо другие лекарства, включая лекарства, которые вы покупаете. без рецепта в аптеке, супермаркете или магазине здорового питания.

Некоторые лекарства и Достинекс могут мешать друг другу.К ним относятся:

лекарств, используемых для лечения психических заболеваний, например антипсихотические препараты от шизофрении

лекарств, применяемых для лечения высокого кровяного давления

Алкалоиды спорыньи, лекарства для лечения мигрени

лекарства, используемые для предотвращения тошноты и рвоты (например, метоклопрамид)

лекарств, называемых макролидными антибиотиками, которые используются для лечения бактериальных инфекций. (например, эритромицин).

На эти лекарства может влиять Достинекс или может повлиять на его эффективность. Вы можете вам нужно разное количество вашего лекарства, или вам может потребоваться принимать другие лекарства.

У вашего врача или фармацевта есть дополнительная информация о лекарствах, с которыми следует проявлять осторожность, или избегать при приеме Достинекса.

Как принимать Достинекс

Тщательно выполняйте все инструкции, данные вам вашим врачом или фармацевтом.

Указания, данные вам вашим врачом или фармацевтом о том, как принимать Достинекс, могут отличаются от информации, содержащейся в этой брошюре. Вам может быть предложено другое дозировка зависит от вашего состояния или от того, как вы реагируете на лекарство.

Если вы не понимаете инструкции на этикетке, обратитесь к врачу или фармацевту. за помощью.

Сколько брать

Для лечения высокого уровня пролактина (гиперпролактинемии) рекомендуется начинать доза составляет половину таблетки два раза в неделю.Ваш врач обычно начинает вас низкая доза и может постепенно увеличивать вашу дозу.

Для предотвращения выработки грудного молока рекомендуемая доза составляет две таблетки. однократно в первый день после родов.

Как взять

Таблетки Достинекс проглатывают, запивая стаканом воды.

Когда брать

Принимайте лекарство во время еды или еды.

Сколько времени принимать

Продолжайте принимать Достинекс, пока ваш врач не скажет вам прекратить прием.

Если забыли взять

Если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу и примите следующую. доза, когда вы должны.

В противном случае примите его, как только вспомните, затем снова принимайте лекарство, как только вы бы обычно это делали.

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Это может увеличить вероятность получения нежелательного побочного эффекта.

Если вы не знаете, что делать, поговорите со своим врачом или фармацевтом.

Если у вас возникли проблемы с запоминанием приема лекарства, попросите фармацевта подсказки.

Если вы приняли слишком много (передозировка)

Немедленно позвоните своему врачу или в Информационный центр по ядам для получения консультации (13 11 26) или обратитесь в отделение неотложной помощи (травмы) ближайшей больницы. если вы думаете, что вы или кто-либо другой, возможно, приняли слишком много Достинекса.Сделай это, даже если признаков дискомфорта или отравления нет.

Вам может потребоваться срочная медицинская помощь. Держите под рукой номера телефонов этих служб. Приготовьте лекарство или эту брошюру, чтобы при необходимости сообщить подробности.

Симптомы приема слишком большого количества Достинекса могут включать тошноту, рвоту, боли в желудке. и головокружение.

Пока вы принимаете Достинекс

То, что вы должны сделать

Выполняйте запросы врача о проведении анализов и сообщайте врачу обо всем необычном. такие как затрудненное дыхание, боль в груди или отек рук или ног.

Соблюдайте все назначения врача, пока принимаете Достинекс, чтобы ваш прогресс можно проверить.

Важно, чтобы ваш врач проводил регулярные анализы, если вы принимаете Достинекс в течение длительного периода времени, чтобы убедиться, что лекарство работает и предотвратить нежелательные побочные эффекты. Эти тесты могут включать рентген грудной клетки, медицинский осмотр, анализы крови и мониторинг сердца.

Если вы собираетесь начать прием какого-либо нового лекарства, напомните своему врачу и фармацевту. что вы принимаете Достинекс.

Сообщите другим врачам, стоматологам и фармацевтам, которые лечат вас, что вы принимаете это лекарство.

Используйте барьерные методы контрацепции, такие как презервативы, для предотвращения беременности во время беременности. и не менее одного месяца после приема Достинекса.

Ваш врач может порекомендовать обычные тесты на беременность в течение длительного периода лечения.

Немедленно прекратите прием Достинекса, если вы забеременели, и обратитесь к врачу.

Вещи, которые нельзя делать

Не используйте Достинекс для лечения любых других медицинских жалоб, если только ваш врач не сказал Вам.

Не прекращайте принимать лекарство до тех пор, пока врач не скажет вам об этом, даже если вы чувствуете лучше.

Не давайте Достинекс никому, даже если у них такое же состояние, как и у вас.

На что следует обратить внимание

Если вы чувствуете головокружение, головокружение или обморок, вставая или вставая с постели, примите меры. медленно вверх.

Будьте осторожны при вождении или эксплуатации машин, пока не узнаете, как Dostinex влияет на вас.

Достинекс может вызвать головокружение или повлиять на вашу способность быстро реагировать.

Если вы чувствуете сонливость во время приема Достинекса, не садитесь за руль и не работайте с механизмами.

Обратитесь к врачу, если вы заметили изменения в своем поведении, которые вызывают сильное желание играть в азартные игры, делать покупки, есть или чрезмерно употреблять лекарства, или вы заметите увеличение в вашем половом влечении.

Такое компульсивное поведение наблюдалось при применении этого класса лекарств, включая каберголин.

Побочные эффекты

Сообщите своему врачу как можно скорее, если вы чувствуете себя плохо при приеме Достинекса, даже если вы не думаете, что проблемы связаны с лекарством или они не указаны в этой брошюре.

Как и многие другие лекарства, Достинекс может вызывать побочные эффекты. Если они происходят, они, скорее всего, быть незначительным и временным. Однако некоторые из них могут быть серьезными и потребовать медицинской помощи.

Может быть трудно сказать, являются ли побочные эффекты результатом приема Достинекса, последствия вашего состояния или побочные эффекты других лекарств, которые вы можете принимать. Для По этой причине важно сообщать врачу о любых изменениях в вашем состоянии.

Не пугайтесь следующего списка возможных побочных эффектов.

Вы можете не испытывать ни одного из них.

Спросите своего врача или фармацевта по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть.

Сообщите своему врачу, если …

Сообщите своему врачу, если вы заметили что-либо из следующего, и они вас беспокоят:

головокружение, обмороки

головная боль

тошнота или рвота

необычная сонливость

Боль в животе, изжога или боль в животе

запор

кровотечение из носа

слабость или усталость

временное нарушение зрения

боль в груди

приливы

сыпь

выпадение волос.

Перечисленные выше побочные эффекты обычно легкие и непродолжительные.

Сообщите своему врачу как можно скорее, если …

Сообщите своему врачу как можно скорее, если вы заметили что-либо из следующего:

Нерегулярное сердцебиение

Судороги ног или боль в пальцах рук и ног

агрессивное поведение

депрессия, чувство глубокой печали

изменений в поведении, таких как усиление полового влечения, непреодолимое желание играть, делать покупки, есть или принимать лекарства

любые проблемы с дыханием.

Приведенный выше список включает серьезные побочные эффекты, которые могут потребовать медицинской помощи.

Обратитесь в больницу, если …

Немедленно сообщите об этом своему врачу или обратитесь в отделение неотложной и неотложной помощи в ближайшей больнице, если вы заметили что-либо из следующего:

Боль в груди с одышкой

внезапные признаки аллергии, такие как сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ, язык или другие части тела, одышка, хрипы или затрудненное дыхание.

Приведенный выше список включает очень серьезные побочные эффекты. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь или госпитализация. Эти побочные эффекты очень редки.

Сообщите своему врачу, если вы заметили что-нибудь еще, что заставляет вас чувствовать себя плохо, когда вы принимаете, или вскоре после того, как вы закончили принимать Достинекс.

У некоторых пациентов могут возникать и другие побочные эффекты, не перечисленные выше.

Некоторые из этих побочных эффектов (например, изменения функции печени) могут быть обнаружены только при Ваш врач время от времени проводит анализы, чтобы проверить ваш прогресс.

После приема Достинекса

Хранилище

Держите Достинекс в контейнере, пока не придет время принимать его.

Храните Достинекс в сухом прохладном месте при температуре ниже 25 ° C.

Не храните Достинекс или какие-либо лекарства в ванной или рядом с раковиной. Не покидай Достинекс в машине или на подоконниках.

Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

Храните Достинекс в недоступном для детей месте.

Запертый шкаф на высоте не менее полутора метров над землей — хорошее место хранить лекарства.

Утилизация

Спросите у фармацевта, что делать с оставшимся Достинексом или лекарство истек срок годности.

Описание продукта

Как это выглядит

Достинекс выпускается в виде плоских таблеток белого цвета в форме капсул. Одна сторона отмечена значком буква «P» на одной стороне партитуры и буква «U» на другой стороне. Обратная сторона планшета отмечен «700» с короткими отметками вверху и внизу планшета поверхность.

Достинекс выпускается во флаконах по 2 и 8 таблеток.

Ингредиенты

Активный ингредиент

Действующее вещество: каберголин 500 мкг.

Неактивные ингредиенты

Каждая таблетка также содержит лактозу и лейцин.

Поставщик

Pfizer Australia Pty Ltd
Sydney NSW
Бесплатный номер: 1800 675 229
www.pfizer.com.au

Австралийский регистрационный номер

AUST R 52158

Эта информационная брошюра была отредактирована в июле 2020 г.