Анастрозолом: (Anastrozolum)- , , , .

Содержание

сравнение летрозола и анастрозола в исследовании FACE

Новости онкологии

31.01.2017

Запоздалая битва гигантов: сравнение летрозола и анастрозола в исследовании FACE

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва

Напоминанием о давно прошедших битвах являются результаты опубликованного в Journal of Clinical Oncology исследования FACE по сравнению эффективности и токсичности летрозола и анастрозола при проведении адъювантной терапии больным раком молочной железы. Сколько копий было сломано за 15 лет в попытках показать преимущество одного препарата над другим. К тому времени в рандомизированных исследованиях было показано преимущество как анастрозола, так и летрозола над тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы [1,2]. Основанием для предположения о потенциально большей эффективности послужили небольшие исследования, продемонстрировавшие большую способность летрозола в сравнении с анастрозолом ингибировать фермент ароматазу и снижать уровень эстрадиола в плазме больных раком молочной железы [3]. Оставалось неясным, приводит ли большая ингибирующая способность летрозола к увеличению клинической противоопухолевой эффективности. Для этого потребовалось прямое сравнение двух препаратов в рандомизированном исследовании и 10 лет работы. Правда, к сегодняшнему дню каждый из нас давно решил этот вопрос для себя, назначая всем больным любимый препарат или, уверовав в их равную эффективность, рекомендуя просто ингибиторы ароматазы. Тем интереснее узнать, правильно ли мы поступали все это время, познакомившись с результатами исследования FACE.

В исследование включались больные раком молочной железы IIA-IIIС стадий с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и менопаузы [4].

Больным должно быть проведено оперативное лечение и по показаниям адъювантная химиотерапия и лучевая терапия. Всем больным назначали летрозол 2,5 мг или анастрозол 1 мг внутрь ежедневно постоянно 5 лет. Стратификация проводилась в зависимости от числа метастазов в подмышечные лимфоузлы (1-3 и больше 3) и наличия/отсутствия гиперэкспресии HER2. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, дополнительными критериями – общая продолжительность жизни, время до развития отдаленных метастазов и токсичность.

За период 2005-2008 гг. в исследование было включено 4136 больных с медианой возраста 63 года, отсутствием гиперэкспресии HER2 у 11%, наличием более 3 метастазов в подмышечных лимфоузлах у 29%, ранее проведенной адъювантной химиотерапией у 62% и радиотерапией у 30% пациенток. Медиана наблюдения составила 65 мес., медиана продолжительности приема обоих препаратов – 60 мес. В группе летрозола и анастрозола 36% и 38% больных соответственно прекратили лечение досрочно по причине токсичности (15% и 13% соответственно) или прогрессирования заболевания (9,5% и 10,4%). При анализе результатов не отмечено разницы в 5-летней безрецидивной выживаемости, которая составила 84,9% для летрозола и 82,9% для анастрозола (HR=0,93; p=0,31). Ни в одной из изученных подгрупп не было получено достоверных свидетельств о лучшей безрецидивной выживаемости при использовании одного из препаратов. Не отмечено разницы при сравнении показателей 5-летней общей выживаемости, которая составила 89,9% для летрозола и 89,2% для анастрозола. Отдаленные метастазы зарегистрированы у 10,8% в каждой группе, время появления которых и зоны метастазирования были одинаковыми.

Не отмечено существенной разницы в токсичности терапии обоими препаратами. Наиболее частыми побочными эффектами были артралгия у 48,2% больных при приеме летрозола и 47,9% на анастрозоле; приливы – у 32,5% и 32,3% соответственно; слабость – у 16,8% и 16,6%; остеопороз – у 10,9% и 10,9%; миалгия – у 11,4% и 10,3%.

Наиболее частыми проявления токсичности 3-4 степени были артралгии – у 3,9% и 3,3% соответственно; повышение АД – у 1,2% и 1,0%; приливы – у 0,8% и 0,4%; миалгии – у 0,8% и 0,7%; депрессия – 0,8% и 0,4%.

Авторы делают вывод о равной клинической эффективности и токсичности летрозола и анастрозола при проведении адъювантной терапии в течение 5 лет у постменопаузальных больных операбельным гормонозависимым раком молочной железы. Результаты исследования FACE совпадают с результатами других исследований, ставшими доступными в последние годы. Так, в рандомизированном исследовании III фазы MA.27 продемонстрирована равная эффективность другого ингибитора ароматазы эксеместана и анастрозола при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы, при этом эксеместан, как и летрозол, в большей степени ингибирует ароматазу и снижает уровень эстрадиола по сравнению с анастрозолом [5]. В другом рандомизированном исследовании II фазы Z1031 показана равная противоопухолевая эффективность летрозола, анастрозола и эксеместана в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы [6]. Также в рандомизированном исследовании III фазы продемонстрирована равная медиана времени без прогрессирования и общей продолжительности жизни при назначении летрозола и анастразола в качестве второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы [7]. Следует отметить, что в последнем исследовании частота объективного эффекта была выше в группе летрозола в сравнении с анастрозолом (19% vs 12%). Таким образом, правы те, кто уже давно на основании собственного опыта пришел к выводу о равной эффективности и токсичности летрозола и анастрозола (сюда можно добавить и эксеместан) как при проведении адъювантной терапии у операбельных больных, так и при лечении метастатической болезни. Оба препарата к настоящему времени потеряли патентную защиту, и на рынке обращается огромное количество генериков как анастразола, так и летрозола. Поэтому сейчас более актуальным является не сравнение двух оригинальных лекарств, а сведения, насколько тот или иной генерик по своим лечебным свойствам отличается от Фемары или Аримидекса.

Ключевые слова: рак молочной железы, анастрозол, летрозол, адъювантная гормонотерапия.

Литература:

  1. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM, et al. Anastrozoleis superior to tamoxifen as first-line therapy inhormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001; 92: 2247-58.
  2. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2596-606.
  3. Geisler J, Helle H, Ekse D, et al. Letrozole is superior to anastrozole in suppressing breast cancer tissue and plasma estrogen levels. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 6330-6335.
  4. Smith I, Yardley D, Burris H, et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node positive early breast cancer: final results of the randomized phase III Femara versus anastrozole clinical evaluation (FACE) trial. J. Clin. Oncol., published online January 23, 2017.
  5. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27 – a randomized controlled phase III trial. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1398-1404.
  6. Ellis MJ, Suman VJ, Hoog J, et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer: Clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype. ACOSOG Z1031. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 2342-2349.
  7. Rose C, Vtoraya O, Pluzanska A, et al. An open randomised trial of second-line endocrine therapy in advanced breast cancer: Comparison of the aromatase inhibitors letrozole and anastrozole. Eur. J. Cancer 2003, 39: 2318-2327.

23-й ежегодный симпозиум Рак молочной железы

23-й ежегодный симпозиум «Рак молочной железы»

Сан Антонио, США, 2000 год

САН-АНТОНИО 2000: гормонотерапия рака молочной железы

Стенина М.Б.

В последние годы целый ряд новых гормональных агентов для лечения рака молочной железы (чистые антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов) интенсивно изучаются у женщин с гормонозависимыми опухолями. Эти препараты сравниваются с «золотым» стандартом тамоксифеном, а также друг с другом в больших клинических исследованиях.

Тамоксифен vs Анастрозол при диссеминированном раке молочной железы.

Сравнение эффективности ингибитора ароматазы анастрозола с тамоксифеном в качестве гормонотерапии первой линии проведено в двух больших мультицентровых исследованиях, имевших сходный дизайн: Европейском и Северо-Американском. [1,2]. Эти исследования продемонстрировали небольшое повышение эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном, а также увеличение времени до прогрессирования, особенно у больных с положительными рецепторами к эстрогену.

Аналогичные результаты получены также в исследовании испанских авторов, в котором анастрозол сравнивался с тамоксифеном при проведении гормонотерапии первой линии у больных с положительными рецепторами к эстрогену [3] (табл.4).

Таблица 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонское исследование.

  Тамоксифен Анастрозол р
Кол-во больных 117 121  
Суточная доза 40 мг 1 мг  
Эффективность 23% 34% Нет данных
Среднее время до прогр. ~5 мес. ~9 мес.
<0,05
Ср. продолж. жизни ~9 мес. ~14 мес. <0,05

В этом сравнительно небольшом исследовании поучено увеличение продолжительности безрецидивного интервала и повышение непосредственной эффективности при использовании тамоксифена по сравнению с анастрозолом. Спектр токсичности был сходным с незначительным преобладанием частоты вагинальных кровотечений и ощущения приливов у больных, получавших такмоксифен.

Эффективность тамоксифена и анастрозола при перекрестном назначении (cross-over). Частью Европеского и Северо-Американского исследований была оценка эффективности перекрестного (cross-over) назначения анастрозола и тамоксифена в случае прогрессирования (больным, получавшим тамоксифен, при прогрессировании назначался анастрозол и наоборот) (табл.5) [4].

Таблица 5.
Результаты перекрестного назначения тамоксифена/анастрозола.

  Там > анастрозол Анастрозол > Там
Кол-во больных 74 85
Эффективность 8% 9%
Стабилизация >24 нед. 52% 41%

Полученные данные свидетельствуют о существенной активности анастрозола у больных с прогрессированием на фоне приема тамоксифена и наоборот. Это несомненно является обнадеживающим для больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы. Однако, проведение перекреста не позволяет сделать вывод о том, какой же из двух препаратов обеспечил улучшение выживаемости в этих исследованиях.

При среднем сроке наблюдения 2 года никаких существенных изменений содержания холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов не было отмечено ни среди больных, принимавших тамоксифен, ни в группе пациенток, принимавших анастрозол [5].

Летрозол в сравнении с Тамоксифеном при лечении распространенного и раннего рака молочной железы.

Второй ингибитор ароматазы летрозол также является объектом пристального внимания исследователей. Результаты двух больших исследований представлены компанией Новартис. В первом (двойном слепом, перекрестном) сравнивалась эффективность летрозола и тамоксифена при проведении гормонотерапии первой линии у больных в менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами [6]. Полученные результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном при распространенном раке молочной железы.

  Летрозол Тамоксифен Р
Суточная доза 2,5 мг 20 мг  
Кол-во больных 453 454  
Средний возраст 65 лет 64 года  
РЭ+ и/или РП+ 66% 67%  
РЭ/РП неизвестны 34% 33%  
Предшествующая терапия тамоксифеном 20% 18%  
Ср. время до прогрессирования 9,4 мес. 6,0 мес. 0,0001
Эффективность 30% 20% 0,0006
Длительность эффектов 23 мес. 23 мес. >0,05
Ощущение приливов 18% 15%  

В этом исследовании летрозол обеспечивал лучшую непосредственную эффективность и более продолжительное время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном. Данные относительно выживаемости отсутствуют. Оба вида лечения переносились больными сравнительно хорошо. Летрозол оценен в сравнении с тамоксифеном также у больных в менопаузе с ранним раком молочной железы [7]. В исследование включались больные, которым планировалось органосохраняющее лечение, с гормонозависимыми опухолями. Продолжительность неоадъювантной гормонотерапии составляла 4 мес., после чего больные подвергались хирургическому лечению. Полученные результаты представлены в табл. 7.

Таблица 7.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы.

  Летрозол Тамоксифен Р
Суточная доза 2,5 мг 20 мг  
Кол-во больных 154 170  
РЭ+ 88% 87%  
РП+ 66% 60%  
HER2+ 12% 16%  
Эффективность 55% 36% <0,001
Органосохраняющие операции 45% 35% 0,022
Прогрессирование 12% 6% 0,285
Эффективность для HER2+ 69% 17%  
Эффективность для HER2- 53% 40%  

Полученные данные показали, что летрозол был более эффективным по сравнению с тамоксифеном при проведении неоадъювантной гормонотерапии и позволил выполнить большее число органосохраняющих операций. В исследовании были проанализированы также некоторые маркеры клинического эффекта. С этих позиций, гиперэкспрессия HER2 была ассоциирована с резистентностью к тамоксифену, но не летрозолу. Биологические основы этого явления пока не ясны.

Чистые антиэстрогены в сравнении с ингибиторами ароматазы.

Тамоксифен и препараты ему подобные, например, ралоксифен, являются селективными модуляторами рецепторов эстрогенов и обладают свойствами как эстрогенов, так и антиэстрогенов. Одним из перспективных направлений развития гормонотерапии представляется использование «чистых» антиэстрогенов, обладающих исключительно антиэстрогенной активностью и ассоциирующихся с деградацией рецепторов эстрогенов в опухолевых клетках. Целый ряд доклинических исследований свидетельствуют о том, что «чистые» антиэстрогены могут быть полезны в резистентных к тамоксифену случаях рака молочной железы. Эти слова в полной мере могут быть отнесены к «чистому» антиэстрогену фулвестранту (Фазлодекс, ICI 182780), которому посвящены два крупных рандомизированных исследования (Европейское и Северо-Американское), в которых препарат сравнивался с анастрозолом у резистентных к тамоксифену больных в менопаузе [8,9]. Все пациентки, включенные в исследование, имели положительные РЭ и/или РП, а в случае неизвестного рецепторного статуса ранее отвечали на гормонотерапию. Два дозовых режима фулвестранта (125 и 250 мг/сут.) сравнивались с анастрозолом в дозе 1 мг/сут. Характеристика пациенток и предварительные результаты приведены в табл. 8.

Таблица 8.
Фулвестрант vs анастрозол при резистентном к тамоксифену раке молочной железы.

  Европейское исследование 0020 Северо-Американское исследование 0021
Режим Фулвестрант Анастрозол р Фулвестрант Анастрозол р
Доза 250 мг 1 мг   250 мг 1 мг  
Кол-во б-ных 222 229   206 194  
РЭ+ 73% 80%   87% 87%  
Предш. адъюв. гормонотерапия 55% 52%   59% 60%  
Предшеств. гормонотерапия 1 линии 57% 56%   53% 50%  
Время до прогр. 5,5 мес. 5,1 мес. 0,84 5,4 мес. 3,6 мес. 0,43
Эффективность 21% 16% 0,20 17% 17% NS
Стаб.>24 нед. 24% 29%   25% 19%  
Длит. эффекта 14,3 мес. 14,0 мес.   19,3 мес. 10,5 мес.  
Приливы 18% 17%   24% 24%  

В целом не было выявлено каких-либо существенных различий в частоте объективных эффектов или времени до прогрессирования между фулвестрантом и анастрозолом. Небольшое различие в длительности эффекта было отмечено в Северо-Американском исследовании.

Экземестан в сравнении с Тамоксифеном в качестве первой линии терапии диссеминированного рака молочной железы.

Экземестан в отличие от анастрозола и летрозола имеет стероидную структуру и необратимо блокирует ароматазу. Сравнение эффективности экземестана и тамоксифена проведено в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие больные диссеминированным раком молочной железы в менопаузе с положительными РЭ и/или РП [10]. Основные результаты исследования приведены в табл. 9.

Таблица 9.
Экземестан vs Тамоксифен при диссеминированном раке молочной железы.

  Экземестан Тамоксифен
Суточная доза 25 мг 20 мг
Кол-во больных 56 56
Эффективность 44% 14%
Стаб. >24 недель 11% 25%

В этом исследовании экземестан продемонстрировал лучшие непосредственные результаты лечения по сравнению с тамоксифеном.

Экземестан в неоадъювантной терапии местно-распространенного рака молочной железы. Роль экземестана в предоперационной терапии рака молочной железы оценена в небольшом исследовании II фазы [11], в которое включены 13 больных постменопаузального возраста с РЭ+. Участницы исследования получали экземестан в суточной дозе 25 мг в течение 3 месяцев перед хирургическим лечением. В среднем отмечено уменьшение опухолевой массы на 85%, и 83% больных ответили на лечение. В результате изучения биоптатов молочных желез было показано, что экземестан снижает циркуляцию периферических и синтез внутриопухолевых эстрогенов.

Итак, несколько рандомизированных исследований были посвящены сравнению тамоксифена и ингибиторов ароматазы в первой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы у больных в менопаузе. В целом, ингибиторы ароматазы отличались более благоприятным спектром токсичности по сравнению с тамоксифеном. В большинстве исследований ингибиторы ароматазы продемонстрировали сравнимую с тамоксифеном, а иногда и превосходящую его эффективность. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазы могут рассматриваться, наряду с тамоксифеном, как препараты выбора для лечения больных постменопаузального возраста с РЭ+, правда пока нет четких данных об улучшении выживаемости при использовании ингибиторов ароматазы. Нерешенным остается и вопрос об оптимальной последовательности назначения ингибиторов ароматазы и тамоксифена.

Выключение функции яичников или химиотерапия в качестве адъювантного лечения.

Возрождается интерес к проблеме аменореи/овариоэктомии у женщин пременопаузального возраста с гормонозависимой болезнью. Полагают, что эффект адъювантной химиотерапии частично реализуется через индуцируемую аменорею; исследования по изучению этой проблемы признаны сегодня приоритетными [12]. В частности, в исследовании ZEBRA с участием пациенток пременопаузального (

Среди пациенток с отрицательными РЭ в опухоли CMF был эффективней гозерелина. В то же время среди больных с положительными РЭ эффективность CMF и гозерелина была эквивалентной. Гозерелин назначался в течение 2 лет. Следует отметить, что оптимальная продолжительность выключения функции яичников при раннем раке молочной железы не определена. С целью ответить на этот вопрос исследователи проанализировали судьбу той части больных, у которых длительность безрецидивного периода составляла 2,5 года и более, и они уже прекратили прием гозерелина. Наблюдение за этой группой пациенток не выявило различий между историческим контролем (CMF) и гозерелином. Это является аргументом в пользу того, что назначение гозерелина в течение 2 лет является достаточным для осуществления адъювантной терапии.

Спектр побочных реакций для этих видов адъювантного лечения различен и хорошо известен. Химиотерапия по схеме CMF сопровождается, как правило, тошнотой и рвотой, алопецией, снижением показателей крови. Введение гозерелина в большинстве случаев сопровождается аменореей, причем после отмены гозерелина только 37% пациенток остаются в состоянии менопаузы, в то время как после CMF у 79% женщин менструальная функция не восстанавливается. Одной из составных частей исследования был анализ состояния костной системы на фоне лечения (табл. 10).

Таблица 10.
Снижение костной плотности (в %) на фоне адъювантного лечения.

Время наблюдения Гозерелин CMF
1 год 8,2% 4,5%
2 года 10,5% 6,5%
3 года 6,2% 7,2%

Из представленных данных видно, что выключение функции яичников с помощью гозерелина приводит к более выраженному по сравнению с CMF снижению костной плотности. Однако, ожидается, что в случае восстановления функции яичников по окончании приема гозерелина деминерализация будет менее выраженной.

К сожалению в исследовании ZEBRA не был использован тамоксифен, являющийся стандартом адъювантной терапии раннего гормонозависимого рака молочной железы. По этой причине представляется чрезвычайно сложным использовать полученные результаты в повседневной практике. Тем не менее, в этой работе был наглядно продемонстрирован тот факт, что выключение функции яичников у женщин в пременопаузе с гормонозависимыми опухолями может быть равноэффектиным назначению адъювантной химиотерапии CMF. В дальнейшем предстоит оценить, имеет ли преимущества сочетание кастрации с химиотерапией и назначением тамоксифена по сравнению с каждым из этих методов в отдельности.

Литература.

1. Bonneterre J. Thurlimann B, Robertson JFR, et al. Anastrozole versus tamxoifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757.

2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767.

3. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, Solana V. Anastrozole vs. tamoxifen in hormone dependent advanced breast cancer: a phase II randomized trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 173. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:54.

4. Thurlimann B, Roberston JFR, Bonneterre J, et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (Arimidex) as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 162. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:51.

5. Dewar J, Nabholtz JM, Bonneterre J, et al. The effect of anastrozole (Armidex) on plasma lipids — data from a randomized comparison of anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 164. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:51.

6. Smith R, Sun Y, Garin A, et al. Femara (letrozole) showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-line treatment in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

7. Ellis MJ, Jaenicke F, Llombart-Cussac A, et al. A randomized double-blind multicenter study of pre-operative tamoxifen versus femara (letrozole) for postmenopausal women with ER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast conserving surgery. Correlation of clinical response with tumor gene expression and proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:29.

8. Osborne CK, Pipper J, Jones SE, et al. Faslodex (ICI 182,780) shows longer duration of response compared with Arimidex (anastrozole) in post-menopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Preliminary results of a phase III North American Trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

9. Howell A, Roberston JFR, Quaresma Albano J, et al. Comparison of efficacy and tolerability of fulvestrant (Faslodex) with anastrozole (Arimidex) in post-menopausal women with advanced breast cancer (ABC) — preliminary results. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 6. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

10. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Activity and safety of exemestane (E) as first-line hormonal therapy (HT) in metastatic breast cancer (MBC) patients (PTS): final results of an EORTC randomized phase II trial. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 167. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:52.

11. Dixon JM, Grattage L, Renshaw L, et al. Exemestane as neoadjuvant treatment for locally advanced breast cancer: endocrinologic and clinical endpoints. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 170. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:53.

12. Jonat W, on behalf of the ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Research Association) Trialist’s Group. Zoladex (goserelin) vs. CMF as adjuvant therapy in pre/perimenopausal early (node positive) breast cancer: preliminary efficacy, QOL, and BMD results from the ZEBRA study. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 13. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:29.

Комитет по лекарственным препаратам дал положительное заключение об использовании фулвестранта в качестве препарата первой линии при раке молочной железы

Решение Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (СНМР) основано на результатах исследования III фазы, в котором было продемонстрировано 20% снижение риска смерти или прогрессирования заболевания при приеме фулвестранта по сравнению с анастрозолом.

Компания «АстраЗенека» объявила о том, что Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) дал положительное заключение и рекомендовал выдать регистрационное удостоверение на препарат фулвестрант для лечения гормон-рецептор-положительного (HR+) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин в период постменопаузы, ранее не получавших препараты эндокринной терапии, либо при возникновении у них рецидива или прогрессирования заболевания на фоне или после адъювантной терапии антиэстрогенами.

Рекомендация СНМР основана на данных клинического исследования фазы III FALCON, в котором продемонстрировано преимущество фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с анастрозолом в дозе 1 мг при лечении местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин в период постменопаузы, ранее не получавших гормональной терапии по поводу HR+ рака молочной железы.

Результаты FALCON показывают, что на фоне фулвестранта задержка наступления смерти или прогрессирования заболевания (медиана выживаемости без прогрессирования – ВБП) была на 2,8 месяца больше, чем на фоне анастрозола. Медиана ВБП в группе фулвестранта составила 16,6 месяцев, а в группе анастрозола – 13,8 месяцев. Ингибиторы ароматазы, в частности, анастрозол, на данный момент являются стандартом первой линии терапии HR+ распространённого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы.

Шон Боэн, исполнительный вице-президент по глобальным разработкам и медицинский директор «АстраЗенека», заявил: «Фулвестрант уже много лет является эффективным препаратом последующих линий терапии рака молочной железы, и мы рады, что СНМР признал его потенциал в качестве средства первой линии. В настоящий момент продолжаются исследования фулвестранта в сочетании с более чем 19 молекулами. Благоприятный профиль безопасности и эффективность фулвестранта подтверждены более 15 годами применения препарата у пациентов».

Профиль безопасности и переносимости фулвестранта в первой линии терапии соответствует современным данным по применению фулвестранта и анастрозола. К наиболее часто регистрируемым нежелательным явлениям (НЯ) в группе фулвестранта и анастрозола относились артралгия (16,7% и 10,3%, соответственно), приливы (11,4% и 10,3%, соответственно) и тошнота (10,5% и 10,3%, соответственно).

Фулвестрант – единственный гормональный препарат для терапии распространённого рака молочной железы, замедляющий рост опухоли путём связывания с рецептором эстрогенов, который является основным фактором прогрессирования рака молочной железы у некоторых женщин. Он зарегистрирован во многих странах мира для терапии HR+ распространённого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы, у которых после терапии антиэстрогенами наблюдается прогрессирование заболевания.

Положительное заключение СНМР будет рассмотрено Европейской комиссией, уполномоченной проводить регистрацию препаратов в Европейском Союзе. Окончательное решение будет действительно во всех 28 странах ЕС, а также в Исландии, Норвегии и Лихтенштейне.

Активное вещество АНАСТРОЗОЛ (ANASTROZOLUM) | Компендиум

Лекарственные препараты содержащие активное вещество АНАСТРОЗОЛ

АКСАСТРОЛ

Grindeks

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 мг, № 28

антагонисты гормонов и аналогичные средства

АРИМИДЕКС

AstraZeneca

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 мг, № 28

антагонисты гормонов и аналогичные средства

Анатеро

Hetero Labs

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 мг блистер, № 30

антагонисты гормонов и аналогичные средства

противоопухолевое средство, высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно путем превращения из андростендиона при участии фермента ароматазы в жировой ткани, мышцах и печени. Снижение под влиянием анастрозола уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтическое действие у женщин в постменопаузальный период, больных раком молочной железы. Анастрозол в суточной дозе 1 мг снижает уровень эстрадиола на 80%, в суточной дозе до 10 мг не влияет на секрецию гидрокортизона и альдостерона; препарат не обладает гестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью.

Быстро всасывается в пищеварительном тракте. При приеме натощак Cmax в плазме крови достигается в течение 2 ч, одновременный прием с пищей несколько снижает скорость, но не степень всасывания, поэтому не влияет на постоянную концентрацию анастрозола в крови.

Связывание анастрозола с белками плазмы крови составляет 40%. После 7-дневного приема анастрозола достигается примерно 90–95% равновесной концентрации. Сведений о кумуляции анастрозола нет. T½ — 40–50 ч.

Выводится в основном с мочой в виде метаболитов и в неизмененном виде (менее 10% дозы) в течение 72 ч.

распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период при прогрессировании заболевания на фоне терапии тамоксифеном или другим антиэстрогенным препаратом.

внутрь по 1 мг 1 раз в сутки ежедневно. Продолжительность курса лечения зависит от формы и тяжести заболевания.

повышенная чувствительность к анастрозолу, выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин), умеренная или выраженная печеночная недостаточность, репродуктивный возраст, период беременности и кормления грудью.

анорексия, тошнота, рвота, диарея, астения, сонливость, головная боль, кожная сыпь, истончение волос, приливы крови, сухость влагалища, влагалищные кровотечения. Во время приема анастрозола иногда развивались тромбоэмболические осложнения, но причинно-следственная связь с лечением не установлена. Выявлено некоторое повышение уровня общего ХС в плазме крови и у больных с метастазами в печень — повышение активности печеночных ферментов.

следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и особо опасными механизмами, а также при выполнении другой работы, требующей повышенного внимания.

в период применения анастрозола нельзя назначать эстрогены.

Сравнительная оценка фармацевтического качества препаратов анастрозола | Белоусов

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) в настоящее время – это наиболее часто диагностируемое онкологическое заболевание у женщин в Европе и США. Предполагается, что за период с 2001 по 2010 год будет выявлено 5 миллионов новых случаев этого заболевания. К сожалению, несмотря на все достижения в диагностике и лечении РМЖ, более 50% пациентов погибают от распространённого РМЖ. Большая часть опухолей молочной железы имеет рецепторы к эстрогенам и, соответственно, рост этих опухолей может быть стимулирован эстрогенами. У женщин в постменопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов является андростендион, синтезируемый надпочечниками. В периферических тканях (например, в жировой ткани) при участии фермента ароматазы он превращается в эстрон и в дальнейшем, в эстрадиол [1].

Таким образом, лечение гормонозависимых опухолей молочной железы должно быть направлено на снижение уровня эстрогенов, что может произойти вследствие овариоэктомии у женщин в пременопаузе или использования антиэстрогенных препаратов как в пре-, так и в постменопаузе.

Первые представители класса ингибиторов ароматазы не нашли достаточно широкого применения в медицинской практике вследствие неселективности своего действия и необходимости парентерального введения. Ситуация с использованием препаратов, обладающих сходным механизмом, изменилась с появлением нового нестероидного ингибитора ароматазы анастрозола. Препарат не обладает прогестогенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг анастрозол не оказывает влияния на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

Анастрозол применяется при адъювантном лечении ранних стадий эстроген-положительного РМЖ, а также для лечения распространённого РМЖ у женщин в постменопаузе.

В проведённых клинических исследованиях установлено, что эффективность анастрозола прямо коррелирует с принимаемой дозой. Так, в исследовании фармакокинетики, проведённом на здоровых женщинах с сохранённой репродуктивной функцией, показано, что изменение синтеза гормонов гипофиза при применении данного препарата происходит практически линейно при эскалации принимаемой дозы с 5 до 20 мг [2].

Аналогичные зависимости установлены во влиянии приёма препарата на уровень сывороточного эстрадиола у женщин в постменопаузе. Чрезвычайно важным является тот факт, что снижение уровня циркулирующего эстрадиола отмечалось только на 6 день от начала приёма анастрозола. Таким образом, можно полагать, что одним из факторов, обусловливающих эффективность проводимой терапии, является кумулятивная доза препарата.

В исследовании, проведённом с участием 14 женщин в постменопаузе, у которых диагностированы распространённые формы РМЖ с наличием рецепторов к эстрогенам, было установлено, что применение анастрозола сопровождается снижением концентрации эстрогенов и внутри опухоли. Через 15 недель приёма анастрозола оказалось, что внутриопухолевые концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата достигли значений в 11,1, 16,7 и 26,6%, соответственно, от базового уровня. У трёх пациенток уровень перечисленных гормонов был ниже предела детекции [3]. Нельзя не отметить, что анастрозол обладает достаточно благоприятным профилем безопасности. Из неблагоприятных побочных реакций, которые развиваются часто, можно отметить «приливы» жара, артралгию, сухость влагалища. Приём препарата может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением уровня циркулирующего эстрадиола, тем самым, повышая риск возникновения остеопороза и перелома костей.

Учитывая высокую эффективность препарата в лечении РМЖ, становится понятным интерес фармацевтических компаний к производству генерических копий анастрозола. По данным на 10.02.2010 г., в РФ зарегистрированы 1 оригинальный препарат и 3 воспроизведённых препарата анастрозола [4]. Учитывая растущую обеспокоенность пациентов, широкой медицинской общественности, регуляторных органов, связанную с зачастую неудовлетворительной клинической эффективностью при применении генериков, было решено провести выборочный сравнительный фармакохимический анализ лекарственных форм анастрозола различных производителей с целью изучения их фармацевтической эквивалентности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

  1. исследовать кинетику растворения представленных препаратов;
  2. определить количественное содержание активного вещества в предоставленных образцах;
  3. сравнить содержание микропримесей в исследуемых лекарственных формах препаратов;
  4. исследовать микробиологическую чистоту препаратов;
  5. исследовать компонентный состав каждой лекарственной формы методами оптической микроскопии и инфракрасной спектроскопии.

В качестве объектов исследования были избраны лекарственные препараты  анастрозола, выпускаемые различными производителями: «Аримидекс» – таблетки, покрытые плёночной оболочкой, №28, содержащие активное вещество анастрозол в количестве 1 мг, производства компании «АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.», США; «Анастера®» – таблетки, покрытые плёночной оболочкой, №28, содержащие активное вещество анастрозол в количестве 1 мг, производства компании «Лаборатория Блипак С.А.», Аргентина; «Веро-Анастрозол®» – таблетки, покрытые плёночной оболочкой, №28, содержащие активное вещество анастрозол в количестве 1 мг, производства компании ОАО «Верофарм», Россия.

Все выбранные образцы были закуплены в розничной аптечной сети в количестве, достаточном для проведения данного исследования в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеей (ГФ).

Проведённые исследования выполнены сотрудниками Испытательной лаборатории ООО «Национальное агентство клинической фармакологии и фармации» в полном соответствии с требованиями нормативной документации и требованиями ГФ выпуск XI, с использованием современного оборудования.

Объекты исследования

1.  Таблетки «Аримидекс®», покрытые оболочкой, №28, 1 мг производства компании «АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.», США. Серия: DF 960, произведены: 02 2006, годен до: 02 2011.

Состав: 1 таблетка, покрытая оболочкой содержит:

активное вещество: анастрозол 1 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, карбоксиметилен крахмал натрия, магния стеарат, вода очищенная

состав оболочки: макропол 300, гипромеллоза, титана диоксид, вода очищенная.

2. Таблетки «Анастера®», покрытые плёночной оболочкой, №28, 1 мг, производства компании «Лаборатория Блипак С.А.», Аргентина. Серия: ANO12A, произведены: 05/09/08, годен до: 09/2010.

Состав: 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит:

активное вещество: анастрозол 1 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (поливинилпирролидон К-30), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, опадрай II белый, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 28-40%, лактозы моногидрат 21-40%, макропол (полиэтиленгликоль 4000) 8-14%, титана диоксид (Е171) 20-30%.

3. Tаблетки «Веро-Анастрозол®», покрытые плёночной оболочкой, №28, 1 мг, производства компании ОАО «Верофарм», Россия. Серия: произведены: 10808, годен до: IX 10.

Состав: 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

активное вещество: анастрозол 1 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактоза (сахар молочный), повидон (поливинилпирролидон), карбоксиметилкрахмал натрия (прмогель), магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), повидон (поливинилпирролидон), полисорбат (твин-80), тальк (магния гиброкси-силикат), титана диоксид.

Представленные образцы были исследованы на соответствие требованиям нормативной документации (НД), причём, для корреляции полученных данных, исследования проводили по НД фирмы производителя и разработчика данного препарата – компании «АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.», США.

Исследования на подлинность, исследование кинетики растворения, количественное определение и содержание микропримесей проводили с использованием хроматографического оборудования – хроматографический комплекс «Varian», насосы ProStar 210, автосамплер ProStar 410 , УФ детектор ProStar 325. Для хроматографического разделения использовали хроматографические колонки и подвижную фазу, описанную в НД фирмы.

Результаты и обсуждение

Исследование представленных на анализ образцов на подлинность подтверждалась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)     по сопоставлению на хроматограммах времен удерживания анастрозола стандартного и испытуемого растворов.

Процентное отношение значений времен удерживания стандарта и анализируемых образцов составило для таблеток покрытых оболочкой «Аримидекс» 99,15% , для таблеток покрытых оболочкой «Анастера» 100,5%, для таблеток покрытых оболочкой «Веро-анастрозол» 99,43%. Все полученные значения укладывались в интервал допустимых значений от 98 до 102%.

Определение средней массы и отклонений в массе проводили по методике и в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, стр. 156. Результаты данного теста представлены в табл. 1.        

Таблица 1. Результаты определения средней массы таблеток и отклонения от средней массы

Объект

Средняя масса

20 таблеток, мг

Отклонение в массе отдельных таблеток, мг

«Аримидекс»

103

1±; менее (7,5%)

«Анастера»

126

3±; менее (7,5%)

«Веро-анастрозол»

104

1±; менее (7,5%)

Из представленных значений видно, что отклонение от средней массы таблеток соответствует требованиям ГФ XI выпуск 2.

Следует отметить, что средняя масса таблеток «Анастера» не укладывается в интервал средней массы таблетки по НД 42-10755-04 для таблеток покрытых оболочкой «Аримидекс», который составляет 97-107 мг. Но в тоже время удовлетворяет требованиям НД 42-14397-06 для таблеток покрытых оболочкой «Анастера», где интервал составляет 121,6-134,4 мг.

Исследование растворимости осуществляли в соответствии с основной методикой Метода II Фармакопеи США на лопастной мешалке.  Данное исследование проводили на оборудовании фирмы «VARIAN» модели «VARIAN DISSOLUTION TEST VK 7025». Определение количества растворившегося анастрозола проводили методом ВЭЖХ.

Из результатов проведённого исследования следовало, что в контрольной точке равной 30 мин по НД 42-10755-04 все лекарственные формы дают более 85% растворения от заявленного количества.

Исследование распадаемости препаратов проводили на оборудовании «VARIAN VK 100» фирмы «VARIAN».

Тест на распадаемость все представленные для исследования препараты так же прошли с положительной оценкой.

Количественное определение проводили методом ВЭЖХ по внешнему стандарту с использованием только свежеприготовленных растворов. На основании проведённых измерений систему для количественного определения можно было считать пригодной.

В табл. 2 приведены данные количественного определения испытуемых препаратов и нормы НД, по которому проводился тест.

Таблица 2. Результаты количественного определения содержания анастрозола в таблетках покрытых оболочкой «Аримидекс», «Анастера» и «Веро-анастрозол»

Препарат

Количественное содержание активного компонента

(анастрозола)

 мг/таблетку

Требование

НД 42-10755-04

«Аримидекс»

0,98

0,95-1,05 мг/таб.

«Анастера»

0,91

«Веро-анастрозол»

0,95

Из приведённых в табл. 2 данных следует, что для таблеток покрытых оболочкой «Анастера» было получено значение содержания анастрозола равное 0,91 мг/таб., что не соответствует требованиям НД 42-10755-04, а так же НД 42-14397-06 для таблеток, покрытых оболочкой, «Анастера».

Определение посторонних примесей заключалось в сравнении пиков на хроматограммах испытуемых растворов с пиками на хроматограммах стандартного образца, раствора активного ингредиента и специального реактива методом ВЭЖХ.

Совпадающие пики на хроматограммах испытуемого раствора, стандартного образца, раствора активного ингредиента и специального реактива не учитывали.

Идентификацию примесей проводили по относительным временам удерживания (RRT), приведённых в НД 42-10755-04.

Результаты исследования образцов препарата на посторонние примеси и проведения соответствующих НД 42-10755-04 приведены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты определения содержания посторонних примесей в таблетках, покрытых оболочкой «Аримидекс», «Анастера» и «Веро-анастрозол», в%

Показатели

(Посторонние примеси)

Нормы

по НД 42-10755-04

«Аримидекс»

«Анастера»

«Веро-анастрозол»

Анастрозола бис-амид

не более 0,1%

ниже предела

обнаружения

ниже предела

обнаружения

ниже предела

обнаружения

Анастрозола моноацид моноамид

не более 0,1%

0,02%

0,06%

0,01%

Анастрозола моноамид мононитрил

не более 0,1%

ниже предела

обнаружения

0,03%

0,06%

Анастрозола бис-кислота

не более 0,1%

0,05%

0,03%

ниже предела

обнаружения

Анастрозола моноацид мононитрил

не более 0,1%

0,02%

ниже предела

обнаружения

0,01%

Каждой неизвестной примеси

не более 0,1%

0,06%

0,04%

0,03%

0,02%

0,02%

0,02%

0,01%

0,01%

0,05%

0,02%

0,04%

0,01%

Общая сумма примесей

не более 0,2%

0,15%

0,27%

0,19%

Из табл. 3 видно, что в таблетках покрытых оболочкой «Аримидекс» суммарное содержание примесей ниже, чем в двух других препаратах. Необходимо отметить, что в таблетках покрытых оболочкой «Анастера» суммарное содержание примесей превышает значение нормы суммарного содержания примесей заложенной в НД 42-10755-04 («Аримидекс»), но в тоже время не превышает норм содержания примесей заложенных в НД 42-14397-06 («Анастера»). Сумма примесей по НД 42-14397-06 («Анастера») не должна превышать 3% (рис. 1).

Рис.1. Хроматограмма образца, приготовленного из таблеток, покрытых плёночной оболочкой «Анастера», для определения посторонних примесей

 

Определение однородности дозирования проводили методом ВЭЖХ по внешнему стандарту с использованием только свежеприготовленных растворов. Данные, полученные в результате этого теста, приведены в табл. 4.

Таблица 4. Результаты количественного определения содержания анастрозола в таблетках покрытых оболочкой «Аримидекс», «Анастера» и «Веро-анастрозол» в тесте однородность дозирования

Препарат

Количественное содержание активного компонента (анастрозола) в % от заявленного

Требование

НД 42-10755-04

«Аримидекс»

101,4

85-115%

«Анастера»

92,1

«Веро-анастрозол»

96,7

Результаты, приведённые в табл. 4 свидетельствуют, что заявленные значения для таблеток «Аримидекс», «Анастера» и «Веро-анастрозол» соответствуют требованиям НД 42-10755-04.

Определение содержания воды проводили методом кулонометрического титрования К. Фишера.

Таблица 5. Определение содержания воды по методу К.Фишера 

Препарат

Вода (по методу К.Фишера), %

Требование НД 42-10755-04 в %

«Аримидекс»

5,2

Не более 7

«Анастера»

6,4

«Веро-анастрозол»

6,4

Из представленных в табл. 5 результатов видно, что все три препарата прошли тест с положительной оценкой.

Все представленные на испытания образцы лекарственных препаратов прошли тесты на исследование микробиологической чистоты и соответствовали требования НД и ГФ XI выпуск 2. Однако следует отметить, что таблетки препарата «Аримидекс» контаминированы микроорганизмами в наименьшей степени, чем два других образца.

Для изучения компонентного состава изучаемых образцов нами было предложено провести исследование методами оптической микроскопии и инфракрасной спектроскопии. Для этого от каждого из препаратов отбирали множественные пробы, которые подвергали молекулярному спектральному анализу.

Молекулярный состав изучали на исследовательском комплексе ИК микроскоп «Continuμm» – ИК спектрометр «Nexus» («Thermo Nicolet», США) при следующих условиях: верхняя маскирующая переменная апертура, объектив Reflachromat 15x, детектор МСТ-А, разрешение 8 см-1, количество сканирований 120, режим «отражение». Пробы каждого препарата поочередно раскатывали по поверхности полированной металлической подложки при помощи роликового ножа, сигнал регистрировали с различных площадок тонких слоёв.

Интерпретация с применением электронных баз данных (библиотек спектров Georgia State Forensic Drugs, Toronto Forensic, Aldrich FT-IR Collection Edition II, HR Aldrich Condensed Phase и др.) свидетельствует о том, что качественный и количественный состав исследуемых препаратов (анастрозол, лактоза, целлюлоза) соответствует составу лекарственной формы препарата, который был заявлен производителями.

На основании проведённого ИК-спектрального анализа установлено, что все лекарственные средства также соответствуют своему компонентному составу, приведённому в аннотации.

Выводы

В результате проведённого фармакохимического исследования трёх лекарственных форм анастрозола было выявлено несоответствие требованиям НД у препарата «Анастера» производства фирмы «Лаборатория Блипак С.А.», Аргентина по следующим показателям: количественное содержание, посторонние примеси, средняя масса. Таблетки производства компании «Веро-фарм» – «Веро-анастрозол» практически по всем изученным показателям прошли испытание на соответствие требованиям НД.

Обсуждая проблему применения оригинальных и генерических препаратов, важно подчеркнуть, что по определению ВОЗ, воспроизведённый лекарственный препарат (генерик) – лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным препаратов аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика.

Иными словами, генерик и оригинальный препарат должны быть терапевтически эквивалентны – т.е. они должны быть фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам.

К сожалению, имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований эквивалентности оригинальных и генерических препаратов не всегда позволяют сделать вывод об их полной взаимозаменяемости. Клиническое значение копий оригинального препарата, не соответствующих стандартам качества, трудно оценить количественно, а опубликованных доказательных данных мало. Тем не менее, показано, что не достигающее стандартного качество может отрицательно повлиять на клинические характеристики противоинфекционных средств [5], эритропоэтина [6, 7], антиаритмических препаратов [8, 9], а длительные опасения относительно замены противоэпилептических препаратов на генерики привели к тому, что во многих странах такой подход активно не рекомендуется [10, 11].

Учитывая вышеизложенное, а также описанную выше зависимость эффекта применения анастрозола от его кумулятивной дозы, можно полагать, что доказанная фармацевтическая неэквивалентность одного из генериков анастрозола оригинальному препарату приведёт к изменению эффективности применения генерического препарата в клинической практике.

Анастрозол, 1 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.

У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопаузу следует подтвердить определением половых гормонов в сыворотке крови.

Нет данных о применении анастрозола у пациентов с тяжелой степенью нарушений функции печени или у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК < 20 мл/мин).

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует применять одновременно с анастрозолом, поскольку они будут нивелировать фармакологическое действие последнего.

Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, анастрозол может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани.

У пациенток с остеопорозом (или имеющих риск развития остеопороза) минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денсиометрии (например, DEXA-сканированием) в начале лечения и в динамике. При необходимости следует начать лечение или проводить профилактику остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ.

Неизвестно улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение препарата у пациентов детского возраста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Анастрозол, таблетки 0,001 №30

У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопаузу следует подтвердить определением половых гормонов в сыворотке крови.

Нет данных о применении анастрозола у пациентов с тяжелой степенью нарушений функции печени или у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует применять одновременно с анастрозолом, поскольку они будут нивелировать фармакологическое действие последнего.

Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, анастрозол может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани.

У пациенток с остеопорозом (или имеющих риск развития остеопороза) минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денсиометрии (например, DEXA-сканированием) в начале лечения и в динамике. При необходимости следует начать лечение или проводить профилактику остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ.

Неизвестно улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Использование в педиатрии

Противопоказано применение препарата у пациентов детского возраста.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Дозировка Аримидекса (анастрозола), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое

> 10%

Приливы (12-36%)

Расширение сосудов (25-36%)

Усталость (19%)

Нарушения настроения (19%)

Тошнота и рвота (19%)

Слабость (16-19%)

Артрит (17%)

Боль (17%)

Артралгия (2-15%)

Фарингит (14%)

Депрессия (13%)

Гипертония (2-13 %)

Боль в костях (11%)

Усиленный кашель (11%)

Остеопороз (11%)

Сыпь (8-11%)

1-10%

Случайная травма (10%)

Боль в спине (10%)

Перелом (10%)

Головная боль (10%)

Бессонница (10%)

Периферический отек (10%)

Одышка (8-10%)

Боль в животе (9 %)

Инфекция (9%)

Лимфедема (9%)

Диарея (8-9%)

Запор (7-9%)

Боль в груди (8%)

Головокружение (8%)

9 0004 Инфекция мочевыводящих путей (8%)

Боль в груди (7%)

Диспепсия (7%)

Парестезия (5-7%)

Беспокойство (6%)

Катаракта (6%)

Грипп-синдром (6%)

Синусит (6%)

Вульвовагинит (6%)

Ксеростомия (6%)

Новообразование груди (5%)

Бронхит (5%)

Киста (50004)

из

(5%)

Новообразование (5%)

Вагинальное кровотечение (5%)

Переломы позвоночника, бедра или запястья (4%)

Ишемическая сердечно-сосудистая болезнь (4%)

Влагалищное кровотечение (4%)

Вагинит (4%)

Лейкорея (3-4%)

Тромбоз глубоких вен (2%)

Рак эндометрия (интактная матка на исходном уровне) (2%)

Ишемическое цереброваскулярное событие (2%)

Увеличение веса (2%)

Летаргия (1%)

Постмаркетинговые отчеты

Гепатит; повышенная щелочная фосфатаза, аминотрансферазы, гамма-глутамилтрансфераза и билирубин

Аллергические реакции, включая ангионевротический отек, крапивницу и анафилаксию

Сыпь, в том числе кожно-слизистые нарушения (например, мультиформная эритема 5000, синдром Стивенса-Мюнхена 9000) и гиперкальциемия (с повышением или без повышения паратиреоидного гормона)

Анастрозол поддерживает эффект профилактики рака груди при долгосрочном наблюдении

Джек Кузик, доктор философии

Ингибитор ароматазы (AI) анастрозол (Аримидекс) поддерживал профилактический эффект у женщин в постменопаузе с высоким риском рака груди почти через 12 лет после прекращения приема лечение.Согласно данным, представленным на Симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио (SABCS) в 2019 году, у женщин, получавших анастрозол, вероятность развития рака груди была на 49% ниже, чем у женщин, получавших плацебо. 1

Джек Кузик, доктор философии, директор Института профилактической медицины Вольфсона в Лондоне и глава Центра профилактики рака и профессор эпидемиологии Джона Сноу в Лондонском университете королевы Марии сказал, что результаты показывают, что 5 лет терапии анастрозол может безопасно и эффективно предотвратить рак груди у этой группы пациентов.

«Эти данные являются дополнительным аргументом в пользу использования анастрозола для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе с высоким риском», — сказал он. «Пять лет лечения — помните, что лечение прекращается через 5 лет — приносит постоянные преимущества вплоть до 12 лет».

Кузик впервые представил результаты IBIS-II на заседании SABCS в 2013 году. Через 5 лет исследователи наблюдали снижение заболеваемости раком груди на 61% в группе анастрозола через 5 лет (4,6% против 1,8%; HR, 0,39; 95% ДИ, 0.27-0,58). Требовалось лечение 36, что Кузик назвал «очень хорошо». 2

Он сказал, что профилактический эффект был не таким большим в течение 5–12 лет, но разница была незначительной. Анастрозол был связан с 36% снижением числа новых случаев рака (4,4% против 3,5%; ОР 0,64; 95% ДИ 0,45-0,91; P = 0,014). Частота встречаемости составила 5,3% в группе анастрозола по сравнению с 8,8% в группе плацебо (ОР 0,51; 95% ДИ 0,39-0,66; P <0,0001).

Для сравнения, ежегодное снижение приема тамоксифена составляет около 30%, хотя Кузик сказал, что препарат применялся в течение 20 лет.

«Если вы сложите все это вместе, вы получите значительную выгоду в течение 12 лет; На 49%, почти половина, удалось предотвратить рак груди », — сказал он. «Число пациентов, нуждающихся в лечении, теперь снижается до 29».

Он добавил, что 49 пациентов нуждались в лечении тамоксифеном для предотвращения 1 рака за тот же период.

С 2003 по 2012 годы исследователи набрали 3864 женщины в постменопаузе с повышенным риском развития рака груди для участия в исследовании IBIS-II Prevention. Женщины с ≥2 кровными родственниками с раком груди, мать или сестра, у которых развился рак груди в возрасте до 50 лет, или мать или сестра, у которых развился рак обеих молочных желез, считались группой высокого риска.Примерно половине участников (n = 1920) случайным образом назначили анастрозол в течение 5 лет, а 1944 — плацебо.

Данные о смертности незрелые: 69 случаев смерти при применении анастрозола по сравнению с 70 случаями смерти при приеме плацебо. Исследователи не заметили улучшения общей выживаемости, но Кузик сказал, что «еще слишком рано» делать какие-либо выводы.

Исследователи были удивлены резким сокращением числа случаев рака кожи при применении анастрозола (52 против 85; OR 0,61; 95% ДИ 0,42-0.88). Кузик сказал, что непонятно, почему ИИ произвел такой эффект.

Приверженность лечению была высокой в ​​обеих группах. В группе анастрозола 74,6% пациентов прошли полные 5 лет лечения по сравнению с 77,0% в группе плацебо. Кузик объяснил разницу тем, что пациенты выпали из группы анастрозола из-за побочных эффектов.

«Мы сообщили в 5-летний период там много сообщенных побочных эффектов, особенно опорно-двигательного аппарата событий,» сказал он. Большинство из этих эффектов не связаны с лечением.Даже в группе плацебо очень высок уровень скелетно-мышечных артралгий, что указывает на то, что мы должны быть очень осторожны, чтобы интерпретировать это ».

Cuzick представил здесь результаты в 2015 году, показывающие, что рецидивы были похожи у женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in situ (DCIS), которым назначили анастрозол или тамоксифен после местного иссечения. В то время у женщин, получавших анастрозол, частота рецидивов DCIS или инвазивного рака была на 11% ниже, чем у женщин, получавших рандомизированный тамоксифен (6,6% vs.7,4%), но разница не была значимой ( P = 0,49). 3

Ссылки
  1. Cuzick J, Sestak I, Forbes J, et al. Десятилетние результаты международного интервенционного исследования рака груди II. Представлено на симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио в 2019 году; Сан-Антонио, Техас; 10-14 декабря 2019 г. Аннотация GS4-04.
  2. Кузик Дж., Сестак И., Форбс Дж. Ф. и др. Первые результаты международного исследования профилактики рака молочной железы II (IBIS-II): многоцентровое профилактическое исследование анастрозола по сравнению с плацебо у женщин в постменопаузе с повышенным риском развития рака молочной железы.Представлено на: 36-м ежегодном симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио; 10-14 декабря 2013 г .; Сан-Антонио, Техас. Аннотация С3-01.
  3. Cuzick J, Sestak I, Howell A, et al. Сравнение анастрозола с тамоксифеном для профилактики локорегиональных и контралатеральных рецидивов у женщин в постменопаузе с протоковой карциномой in-situ (IBIS-II DCIS). Представлено на симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио в 2015 году; Сан-Антонио, Техас; 8-12 декабря 2015 г. Аннотация С6-03.

<<< Подробнее с Симпозиума по раку груди в Сан-Антонио 2019 года

Анастрозол имеет связь между степенью подавления эстрогена и исходами при раннем раке груди и является лигандом для рецептора эстрогена α

Abstract

Цель: Определить, связана ли степень подавления эстрогена ингибиторами ароматазы (AI: анастрозол, экземестан, летрозол) с эффективностью при ранней стадии рака груди, и изучить различия в механизме действия между тремя AI.

План эксперимента: Сопоставленные исследования случай – контроль [247 сопоставленных наборов из исследований MA.27 (анастрозол против экземестана) и PreFace (летрозол)] были предприняты для оценки концентрации эстрона (E1) или эстрадиола (E2) через 6 лет. месяцы адъювантной терапии были связаны с риском развития рака груди на ранней стадии (EBCE). Доклинические лабораторные исследования включали активность люциферазы, пролиферацию клеток, связывание радиоактивно меченного лиганда с рецептором эстрогена, связывание лиганда с рецептором поверхностного плазмонного резонанса и анализы ядерного магнитного резонанса.

Результаты: Женщины с E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл после 6 месяцев лечения AI имели 2,2-кратное увеличение риска ( P = 0,0005) EBCE и приема анастрозола. в подгруппе увеличение риска EBCE было в 3,0 раза ( P = 0,001). Доклинические лабораторные исследования изучили механизмы действия в дополнение к ингибированию ароматазы и показали, что только анастрозол может напрямую связываться с рецептором эстрогена α (ERα), активировать эстроген-зависимую транскрипцию и стимулировать рост дефицита ароматазы CYP19A1 — / — Клеточная линия рака молочной железы T47D.

Выводы: Это согласованное клиническое исследование случай – контроль показало, что уровни эстрона и эстрадиола выше установленных пороговых значений после 6 месяцев адъювантного лечения анастрозолом были связаны с повышенным риском EBCE. Доклинические лабораторные исследования показали, что анастрозол, но не экземестан или летрозол, является лигандом ERα. Эти данные представляют собой потенциальные шаги к индивидуальной терапии анастрозолом.

Трансляционная релевантность

Ингибиторы ароматазы (AI) играют важную роль в адъювантной терапии рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена α (ERα) на ранней стадии, и современная догма рассматривает три AI: анастрозол, экземестан и летрозол как взаимозаменяемые клинически.Наше исследование случай-контроль показало, что уровни эстрона (E1) и эстрадиола (E2) на уровне или выше определенных пороговых значений (E1 ≥1,3 пг / мл, E2 ≥0,5 пг / мл) после 6 месяцев адъювантной терапии AI были связаны с повышенным риском события раннего рака груди (EBCE). Анализ показал, что анастрозол имеет значительный трехкратный риск EBCE, когда E1 и E2 были на уровне или выше их соответствующих пороговых значений. В доклинических лабораторных исследованиях анастрозол, но не экземестан или летрозол, был лигандом для ERα, таким образом, имея механизм действия в дополнение к ингибированию ароматазы.Эти данные представляют собой потенциальные шаги к индивидуализированной терапии анастрозолом и обеспечивают возможность использования действия анастрозола в качестве лиганда ERα.

Введение

Ингибиторы ароматазы (AI) третьего поколения — анастрозол, экземестан и летрозол — играют важную роль в адъювантной терапии женщин в постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы, положительной по рецепторам эстрогена α (ERα) (1, 2) . Предполагается, что механизм действия всех трех AI в подавлении роста опухоли заключается только в снижении продукции эстрогена из андрогенных предшественников путем ингибирования ароматазы (3), которая кодируется геном CYP19A1 (4-6).Хотя все три AI эффективны с точки зрения ингибирования ароматизации in vivo (7–9), наиболее эффективным оказался летрозол (10). Однако крупномасштабные клинические испытания адъювантов фазы III не показывают какой-либо разницы в эффективности между тремя ИИ. В частности, исследование MA.27 не показало значительной разницы между анастрозолом и экземестаном (11), а исследование FACE не показало разницы между анастрозолом и летрозолом (12). Однако сообщалось, что относительная эффективность по сравнению с тамоксифеном анастрозола (13), но не экземестана (14) или летрозола (15), хуже у пациентов с ожирением, у которых повышена концентрация эстрогенов. (16).

Ранее мы провели фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование у 649 пациентов, получавших адъювантную терапию анастрозолом (17), которое показало, что 30% и 21% имели широкий диапазон определяемых концентраций эстрона (E1) и эстрадиола (E2), соответственно, выше нижнего предела. количественного определения (LLQ) после не менее 4 недель терапии. Ни в одном из клинических исследований не проводилось систематической проверки того, связана ли степень подавления эстрогена после достижения устойчивых концентраций ИИ с эффективностью ИА при раннем раке молочной железы.Чтобы ответить на этот вопрос, мы провели исследование случай-контроль, в котором изучалась связь между риском раннего (в течение 5 лет после начала терапии ИИ) события рака молочной железы (EBCE) и подавлением эстрогена у женщин, получавших анастрозол, экземестан или летрозол. и обнаружили концентрации E1 и E2 после 6 месяцев лечения AI, которые были связаны со значительно повышенным риском EBCE. Изучение этой связи в каждой группе лечения было ограничено из-за небольшого размера выборки, но эта связь оказалась значимой для пациентов, получавших анастрозол.Были проведены доклинические лабораторные исследования, чтобы определить, существуют ли какие-либо механизмы действия, помимо ингибирования ароматазы, для трех AI, и они показали, что анастрозол, но не экземестан или летрозол, действует как лиганд ERα. В целом, эти данные могут иметь большое значение для ведения пациентов, когда пациенты рассматриваются для лечения анастрозолом.

Материалы и методы

Источник пациентов

MA.27

Исследование III фазы MA.27 (ClinicalTrials.gov ID NCT00066573) был проведен Североамериканской межгрупповой группой груди и включал женщин в постменопаузе (критерии в дополнительных материалах и методах) с резецированным раком молочной железы I — III стадии (версия 6 AJCC), которые были рандомизированы на группу анастрозола (1 мг / день) или экземестана. (25 мг / день) в качестве адъювантной терапии с планируемой продолжительностью лечения 5 лет. Только североамериканским пациентам [6 827 из 7 576 (90%) начислений MA.27] было предложено участие в сборе образцов крови, а 5221 (76.5%) пациентов из Северной Америки сдали кровь и дали согласие на генетическое тестирование. Образцы плазмы были получены на исходном уровне и через 6 месяцев в пробирке с ЭДТА, и пациенты были проинструктированы избегать употребления алкоголя в течение 48 часов и голодать в течение 14 часов перед забором крови.

PreFace

PreFace (оценка Pre dictive Fac tors для эффективности терапии ингибиторами ароматазы E , идентификатор NCT016 на сайте ClinicalTrials.gov) было проспективным открытым испытанием мультицентрозольной фазы IV фазы. 2.5 мг / день с запланированной продолжительностью лечения 5 лет у женщин в постменопаузе (критерии в дополнительных материалах и методах) с ранней стадией рака груди, у которых было набрано 3475 пациентов в период с декабря 2008 года по август 2010 года. Целью этого исследования было изучить влияние биомаркеров, которые могут предсказать эффективность и побочные эффекты адъювантной терапии летрозолом. Исследование спонсировалось Institut fur Frauengesundheit, GmbH, Эрланген, Германия, академически возглавлялось комиссией по трансляционным исследованиям рабочей группы по гинекологической онкологии [Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO)] и проводилось в 220 центрах груди в Германии.У всех пациентов были взяты образцы крови для предварительной обработки образцов ДНК и сыворотки через 6 и 12 месяцев.

Это исследование было проведено после одобрения местных институциональных наблюдательных советов в соответствии с заверениями, предоставленными и утвержденными Министерством здравоохранения и социальных служб.

Дизайн согласованных исследований «случай – контроль»

Использовался вложенный согласованный подход –– “случай – контроль” (18), когда пациенты были женщинами, у которых развился EBCE в течение 5 лет после начала терапии ИИ, а контрольной группой были те, у кого не наблюдалось заболевания в последующем. как минимум на 6 месяцев дольше указанного случая, были в возрасте до 5 лет, имели ту же стадию заболевания (стадию I, II или III), ту же категорию индекса массы тела (ИМТ) (<25.0, 25,0–34,9 или> 35) и такой же статус адъювантной химиотерапии (да или нет), что и в случае. Специально исключены пациенты с двусторонним раком молочной железы, первичными опухолями молочной железы с Tx или T4, возрастом> 85 лет, вторыми первичными не-грудными раками до события со стороны груди и необнаруживаемыми концентрациями AI через 6 месяцев. Для MA.27 была предпринята попытка определить по два контроля для каждого случая (19, 20). В исследовании PreFace была предпринята попытка определить до трех элементов управления для каждого случая, когда мы обнаружили, что количество случаев было меньше ожидаемого.

EBCE считался одним из следующих: местно-региональный рецидив рака молочной железы (включая ипсилатеральный DCIS), отдаленный рецидив рака молочной железы, контралатеральный рак молочной железы (инвазивный или DCIS) или смерть от рака молочной железы или смерть без предшествующего рецидива.

Анализы эстрона и эстрадиола

Уровни E1 и E2 до и после лечения AI измеряли с помощью тестов LC / MS-MS, одобренных CLIA, в Иммунохимической базовой лаборатории в клинике Майо. Подробная информация о методологии опубликована (21–23), а дополнительная информация представлена ​​в дополнительных материалах и методах.Коэффициенты вариации (CV) для E1 составляют 17,8%, 7,5% и 6,1% при 0,30, 0,50 и 0,84 пг / мл соответственно. CV внутри анализа для E2 составляют 11,8%, 7,3% и 6,0% при 0,23, 0,50 и 0,74 пг / мл соответственно. CV между анализами для E1 составляют 12,0%, 9,5% и 7,9% при 0,25, 0,51 и 0,85 пг / мл соответственно. КВ между анализами для E2 составляют 10,8%, 8,5% и 6,9% при 0,29, 0,50 и 0,77 пг / мл соответственно. LLQ для E1 составлял 1,0 пг / мл и 0,3 пг / мл для E2.

Анализы AI

Анастрозол, экземестан, летрозол и соответствующие метаболиты были измерены в лаборатории Zeruesenay Desta, Ph.D., в Медицинской школе Университета Индианы, с использованием анализов LC / MS-MS. Подробные сведения о подготовке образцов, методологии ЖХ / МС-МС и подготовке калибровочной кривой приведены в дополнительных материалах и методах. Стандарты калибровки и средства контроля качества оценивались по качеству партии на основе руководства FDA для промышленности в отношении валидации биоаналитических методов. Для анастрозола и летрозола LLQ составлял 0,07 нг / мл с суточной и межсуточной CV 7,1% и 14,5%, соответственно, и CV внутри анализа и между анализами <7.1% и <15% соответственно. Для экземестана LLQ составлял 0,071 нг / мл, с суточным и межсуточным CV 11,2%, а внутри анализа и между анализами 11,2% и 16,8% соответственно.

Статистический план

Первоначальный план статистического анализа заключался в использовании когорты MA.27 в качестве набора для обнаружения, чтобы определить, существует ли порог для E1 и / или E2 после 6 месяцев лечения, который привел к более высокому риску EBCE, а затем чтобы попытаться подтвердить эти результаты в когорте PreFace.От этого подхода отказались из-за меньшего, чем ожидалось, количества случаев, соответствующих критериям отбора или наличия достаточного количества плазмы или сыворотки в когорте MA.27 [186 (74,4%) из ожидаемых 250 случаев] и в когорте PreFace [61 (24,4%). из ожидаемых 250 случаев]. Вместо этого сопоставленные наборы случай-контроль, составленные из когорт исследований MA.27 и PreFace, были проанализированы вместе, чтобы определить, был ли уровень E1 или E2 после 6 месяцев лечения, который дает более высокий риск EBCE.

Из-за отсутствия независимой валидационной когорты был использован метод повторной выборки для определения «лучших» точек отсечения для биомаркеров E1 и E2.В частности, 500 бутстрап-выборок были построены путем выборки с заменой 222 согласованных наборов случай-контроль из 247 согласованных наборов случай-контроль. Набор потенциальных точек отсечения, оцененных для каждого биомаркера, включал значения от его LLQ до значения 85-го процентиля (для всех женщин). «Лучшая» точка отсечения для данного биомаркера была выбрана с использованием подхода максимальной конкордантности Лю (24). В частности, для каждой потенциальной точки отсечения y i была построена индикаторная переменная x i , где x i = 1, если значение биомаркера пациента было на уровне y i или выше. ; x i = 0 в противном случае.Затем для каждой выборки начальной загрузки, j , и каждой точки отсечения, i , была сгенерирована статистика согласованности C ij путем подгонки стратифицированной модели Кокса с набором случай-контроль в качестве страты, временной набор к константе 1, а индикаторная переменная для точки отсечения соответствовала данным (25). Подгонка стратифицированной модели Кокса таким образом эквивалентна модели условной логистической регрессии, которая подходит для анализа сопоставленных данных случай-контроль.Точка отсечения, в которой произошло максимальное значение статистики конкордантности, max C j , была определена для каждой выборки начальной загрузки j . Для дальнейшей оценки была выбрана точка отсечки C j для 500 образцов. Установив пороговые значения для E1 и E2, для уточнения модели риска использовалось многомерное моделирование условной логистической регрессии с использованием всех 247 согласованных пар.

Был проведен вторичный исследовательский анализ с использованием уточненной модели для получения оценки шансов EBCE, связанных с пороговыми значениями E1 и E2 для каждой когорты лечения отдельно.Статистический анализ проводился с использованием SAS 9.4 и функции SurvConcordance (25) в пакете выживания программного обеспечения R.

Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена использовались для оценки связи между концентрациями E1 и E2 в сыворотке, и результаты, которые упали ниже LLQ, были установлены на уровне половины значения LLQ.

Лабораторные исследования

Клеточные линии

Клеточные линии рака молочной железы человека ER + T47D и MCF7 были получены из ATCC в 2014 году, и идентичность всех клеточных линий была подтверждена медицинским центром генома в клинике Майо с использованием профилирования коротких тандемных повторов при получении.

Анализ связывания с рецептором радиоактивного лиганда

Рекомбинантный полноразмерный белок ERα человека разводили в ледяном буфере для анализа (10 ммоль / л Трис-HCl; 1 ммоль / л EDTA; 1 ммоль / л EGTA; 1 ммоль / L NaVO 3 ; 1% глицерин; 0,25 ммоль / л лейпептин; 1% BSA; 1 ммоль / л DTT). Анализы насыщения связывания [ 3 H] -анастрозола (Moravek) и [ 3 H] -17β-эстрадиола (PerkinElmer) ERα проводили для измерения общего связывания (TB) и неспецифического связывания (NSB). Для определения NSB 500-кратный избыток нерадиоактивного лиганда инкубировали в течение ночи вместе с 0.5 нмоль / л белка ERα и радиоактивный лиганд при 4 ° C. Связанные и несвязанные лиганды разделяли инкубацией с ледяным углем, покрытым декстраном (DCC), на льду в течение 10 минут. После центрифугирования в течение 15 минут при 8000 об / мин 100 мкл суспензии DCC осторожно переносили во флаконы LSC, содержащие 1 мл сцинтилляционной смеси Ultima Gold (Perkin Elmer Life Sciences). Затем измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Beckmann LS 6500 (Ramsey). Специфическое связывание (SB) рассчитывали путем вычитания значения NSB из значения для TB.Константу равновесной диссоциации для радиолиганда ( K D ) рассчитывали с использованием нелинейного регрессионного анализа (GraphPad Prism Software v7). Анализы замещения [ 3 H] -анастрозола выполняли аналогичным образом с использованием 100 нмоль / л [ 3 H] -анастрозола и возрастающих концентраций нерадиоактивного лиганда, то есть нерадиоактивного E2 или анастрозола (0,01 нмоль / л – 1000). мкмоль / л). Разделение связанных и несвязанных радиолигандов проводили, как описано выше.Кривые конкуренции строили как процентное содержание SB радиоактивного лиганда по сравнению с возрастающими концентрациями нерадиоактивного лиганда. Анализы связывания радиолиганда проводили в трех независимых экспериментах. Анализы замещения [ 3 H] -17β-эстрадиола выполняли аналогичным образом.

Анализ связывания рецептора с лигандом поверхностного плазмонного резонанса

Смешанный захват нитрилотриуксусной кислоты полноразмерного H is6 с меткой ERα человека (Creative Biomart, ESRh2) проводили с использованием анализатора поверхностного плазмонного резонанса (SPR) Biacore T200 (GE Healthcare) .Вкратце, чип NTA (BR-1000-34) кондиционировали 350 ммоль / л EDTA (pH 8,3) в течение 1 минуты с последующей промывкой буфером для иммобилизации (10 ммоль / л HEPES, pH 7,4, 150 ммоль / л NaCl, 0,01 % полисорбата) в течение 5 минут при расходе 30 мкл / мин. После инъекции 0,5 ммоль / л NiCl 2 (60 секунд) ERα с меткой H is6 (0,2 мг / мл) улавливали при потоке 5 мкл / мин. После захвата лиганд был поперечно сшит с использованием аминового связывания с 1-минутным импульсом N-этил-N ‘- [диметиламинопропил] карбодиимид / N-гидроксисукцинимид и этаноламин, и достигал уровня от 8000 до 10000 резонансных единиц (RU). .Анастрозол, летрозол, экземестан и эстрадиол в концентрациях от 0,025 до 20 мкмоль / л в фосфатно-солевом растворе Дульбекко, не содержащем кальция и магния, содержащем 2% ДМСО и 0,01% полисорбата, пропускали через поверхность чипа со скоростью потока 50%. мкл / мин в течение 30 секунд и дали диссоциировать в течение 60 секунд. Кинетический анализ данных SPR был выполнен с использованием BiaEvaluation (GE). Из сенсограмм вычитали фоновый вклад и вклад ДМСО, а константы аффинности получали с использованием модели взаимодействия 1: 1 с подгонкой аффинности в установившемся состоянии.

Дополнительные лабораторные методы

Подробная информация о методах культивирования клеток, создании клеток, нокаутированных по CYP19A1 с помощью технологии CRISPR / Cas9, анализах пролиферации клеток, анализах активности люциферазы, трансфекции siRNA, анализе qRT-PCR, вестерн-блоттинге и методе Carr-Purcell Анализ ЯМР Мейбума-Гилла (CPMG) приведен в дополнительных материалах и методах.

Результаты

На диаграммах ЗАМЕЧАНИЯ (26) для испытания MA.27 (дополнительный рис. S1) и испытания PreFace (дополнительный рис.S2) показывают пациентов, включенных в исследования случай – контроль и исключенных из них. В анализ были включены 186 случаев и 327 контролей из MA.27 и 61 случай и 171 контроль из PreFace (таблица 1). Большинство пациентов были белыми (MA.27: 94,3%, PreFace: 99,6%), и у двух третей пациентов как из MA.27, так и из PreFace в качестве первого случая заболевания были отдаленные метастазы.

Таблица 1.

Характеристики по статусу случай-контроль пациентов, включенных в клинические испытания MA.27 и PreFace.

Для МА.27, сравнение случаев, у которых был и не был доступен образец крови, показало, что существует баланс (нет существенной разницы) для категорий возраста, ИМТ и статуса лимфатических узлов, но случаи, у которых был образец крови, были более вероятно, у них будет более высокая стадия заболевания и они получат предшествующую адъювантную химиотерапию, чем те, кто этого не сделал. Случаи PreFace с образцом крови существенно не отличались от пациентов без образца крови с точки зрения возраста, ИМТ, стадии, статуса лимфатических узлов или предшествующей адъювантной химиотерапии, хотя наблюдалась тенденция для случаев с образцом крови быть моложе ( П = 0.08; Дополнительная таблица S1).

Концентрации эстрона, эстрадиола и AI

Концентрации E1 и E2 до AI были одинаковыми в трех группах лечения и сильно коррелировали в каждой группе лечения с коэффициентами ранга Спирмена ( ρ ) 0,84 для анастрозола, 0,89 для экземестан и 0,90 для летрозола (дополнительный рисунок S3). После 6 месяцев терапии AI концентрации E1 и E2 были ниже LLQ у 41,3% и 11,9% пациентов, принимавших анастрозол, соответственно; 63.7% и 35,4% соответственно для экземестана; и 79,3% и 48,7% соответственно для летрозола (таблица 2). Корреляция между концентрациями E1 и E2 после 6 месяцев терапии AI была умеренной для анастрозола (? = 0,54) и экземестана (? = 0,52), но слабой для летрозола (? = 0,15; дополнительный рисунок S4). Была очень слабая корреляция между E1 и E2 с концентрацией AI через 6 месяцев лечения с ρ = -0,20 и -0,12 для анастрозола, -0.18 и -0,12 для экземестана и -0,11 и -0,09 для летрозола соответственно (дополнительный рисунок S5). Шестимесячные концентрации каждого из AI показали значительную вариабельность между пациентами (таблица 2; дополнительные рисунки S6A – S6C). После 6 месяцев терапии AI у большинства пациентов наблюдалось снижение как E1, так и E2, хотя у небольшого процента пациентов наблюдалось повышение E1 (0,4–1,7%) и / или E2 (2,1–5,2%; Таблица 2; Дополнительные рисунки) S7A – S7C).

Таблица 2.

Концентрации эстрона, эстрадиола и AI (объединенные случаи и контроль) в МА.27 и PreFace.

Подавление эстрона и эстрадиола и риск EBCE

Мы исследовали пороговые значения и их связь с EBCE для E1 после 6 месяцев лечения AI между его LLQ (1,0 пг / мл) и значением 85-го процентиля его распределения (1,7 пг / мл). Мы использовали метод повторной выборки с начальной загрузкой, при котором каждая из 500 выборок с начальной загрузкой была построена путем выборки с заменой 222 из 247 согласованных наборов случай – контроль. Для каждой выборки начальной загрузки и каждой точки отсечения была выполнена условная логистическая регрессия и была определена оценка шансов EBCE и статистики согласованности.Из 500 оценок отношения шансов для данной точки отсечения были определены медиана, а также значения 2,5-го и 97,5-го процентилей его распределения (рис. 1A). Также было вычислено количество раз, когда заданная точка отсечки для E1 была связана с максимальным значением соответствия среди 500 образцов бутстрапа (рис. 1C). Значение E1, наиболее часто имеющее максимальное значение конкордантности, составляло 1,3 пг / мл (рис. 1C). Оценка проводилась в 245 подобранных наборах случай – контроль с доступными данными E1 (2/247 наборов не содержали данных E1), женщины с E1 ≥1.3 пг / мл после 6 месяцев терапии AI имели 1,75-кратное (95% ДИ, 1,19–2,55; P = 0,004) повышение риска EBCE по сравнению с пациентами с E1 <1,3 пг / мл.

Рис. 1.

Процентилей совпадающих OR, полученных из 500 образцов начальной загрузки для исхода EBCE в соответствии с пороговыми значениями для ( A ) эстрона (E1) и ( B ) эстрадиола (E2) после 6 месяцев терапии AI с анализом анастрозола. , экземестан и летрозол вместе. C, эстрон и ( D ) эстрадиол: гистограммы результатов повторной выборки начальной загрузки, показывающие количество образцов (из 500 образцов начальной загрузки), для которых каждая точка отсечения имела максимальную C-статистику, различающую случаи с EBCE по сравнению с контролями.Сумма больше 500 из-за ничьей. E, Резюме сопоставленных отношений шансов для EBCE для анастрозола, экземестана и летрозола, проанализированных отдельно, сравнивая пациентов с эстроном (≥1,3 пг / мл) и эстрадиолом (≥0,5 пг / мл) после 6 месяцев терапии AI. с эстроном и / или эстрадиолом ниже этих пороговых значений.

Процесс был повторен для поиска E2 между LLQ (0,3 пг / мл) и значением 85-го процентиля его распределения до обработки (0,7 пг / мл; рис. 1B). Также рассчитывалось количество раз, когда заданная точка отсечения ассоциировалась с максимальным значением соответствия среди 500 образцов бутстрапа (рис.1D). Значение E2, наиболее часто имеющее максимальное значение соответствия среди 500 образцов бутстрапа, составляло 0,5 пг / мл. Используя весь набор данных из 247 подобранных наборов случай-контроль, женщины с E2 ≥0,5 пг / мл после 6 месяцев терапии AI имели в 1,44 раза (95% ДИ, 1,02–2,03; P = 0,04) повышенный риск EBCE по сравнению с теми, у которых E2 <0,5 пг / мл.

При многомерном анализе, оценивающем одновременно E1 и E2, условная логистическая регрессия показала, что женщины только с одним из E1 ≥1.3 пг / мл или E2 ≥0,5 пг / мл существенно не отличались от женщин с E1 <1,3 и E2 <0,5 (OR = 1,05; 95% ДИ, 0,69–1,58; P = 0,83; дополнительная таблица S2). Таким образом, наша окончательная модель объединила эти две категории и включила только эффект для E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл по сравнению с отсутствием. Женщины с E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл имели 2,2-кратное (95% ДИ, 1–42–3,47; P = 0,0005) увеличение риска EBCE по сравнению с женщинами с E1 и / или E2 ниже этих пороговых значений после 6 месяцев лечения AI.

Вопрос о том, сохраняется ли связь между уровнем E1 и E2 выше их соответствующих пороговых значений (т. Е. E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл) после 6 месяцев лечения AI и риском для каждой группы лечения. проводится в исследовательской манере с учетом небольших размеров выборки. Мы обнаружили, что риск EBCE был увеличен в 3,0 раза (подобранные наборы случай-контроль = 91; 95% ДИ, 1,56–5,76; P = 0,001) для тех, у кого значения E1 и E2 равны или превышают их пороговые значения через 6 лет. месяцев терапии анастрозолом.Однако результат не был значимым у пациентов, получавших экземестан (подобранные группы случай-контроль = 95; OR, 1,66; 95% ДИ, 0,82–3,33; P = 0,16) или летрозол (сопоставленные группы случай-контроль = 59: OR = 1,62; 95% ДИ, 0,39–6,82, P = 0,51; рис. 1E).

Лабораторные исследования

Мы провели серию лабораторных исследований, чтобы изучить любые различия в механизмах действия анастрозола, экземестана и летрозола.

Анастрозол отличается от экземестана и летрозола в отношении роста

CYP19A1 CRISPR-нокаутных клеток T47D

Чтобы устранить известный механизм ингибирования ароматазы AI, мы сначала создали CYP19A1 CRISPR-нокаутные (KO) клетки (KO). может быть дополнительным механизмом действия анастрозола.В условиях отсутствия эстрогена клетки CYP19A1 KO T47D пролиферировали медленнее, чем клетки T47D дикого типа (WT) в тех же условиях культивирования (рис. 2A). По сравнению с лечением носителем все три AI могли замедлять пролиферацию клеток WT T47D, содержащих фермент ароматазу, дозозависимым образом (дополнительный рисунок S8A). Однако в клетках CYP19A1 KO T47D только анастрозол в концентрации от 0,1 до 10 нмоль / л приводил к усилению пролиферации клеток с уменьшением пролиферации клеток при увеличении концентрации анастрозола до 100-500 нмоль / л (рис.2Б). В клетках CYP19A1 KO T47D обработка экземестаном или летрозолом в тех же концентрациях (0,1–500 нмоль / л) не влияла на пролиферацию клеток по сравнению с клетками, обработанными носителем (дополнительный рисунок S8B).

Рисунок 2.

Связывание анастрозола с ERα. A, Рост клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D и клеток WT. B, Рост клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D клеток в присутствии анастрозола (0,1, 1, 10, 100 и 500 нмоль / л). C, Эстроген-зависимый элемент-зависимый анализ люциферазы в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, обработанных указанными концентрациями E2, анастрозола (Ana), летрозола (Let) или экземестана (Exe). D, Анализы связывания радиолигандов. Вверху, связывание [ 3 H] -анастрозола с белком ERα. Внизу, связывание [ 3 H] -анастрозола с ERα конкурирует с увеличивающимися концентрациями холодного анастрозола, но не с E2. E, Top, анализ связывания ERα анастрозола в различных концентрациях, как указано с использованием биосенсора SPR. Внизу, сравнение всех четырех соединений при 2 мкмоль / л. F, Связывание ER с анастрозолом, обнаруженное с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР).Одномерная протонная ЯМР-спектроскопия Карра – Пёрселя – Мейбума – Гилла 120 мкмоль / л анастрозола в отсутствие (вверху, красный) и в присутствии (внизу, синий) 3 мкмоль / л белка ERα. Пунктирные прямоугольники показывают снижение сигналов ЯМР. Спектры были нормализованы относительно друг друга с использованием сигнала β-меркаптоэтанола (βMe), показанного фиолетовым цветом. G, Анастрозол и деградация ERα. Слева: уровни белка ERα в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, обработанных 100 нмоль / л каждого AI. Справа: количественный анализ вестерн-блоттинга показывает зависящее от времени снижение ERα в CYP19A1 CRISPR KO T47D клетках, обработанных анастрозолом.

Анастрозол действует как лиганд ERα

Предыдущие исследования показали, что абиратерон, ингибитор CYP17, может связываться с рецептором андрогенов (27). Таким образом, мы предположили, что анастрозол может действовать через ERα. Мы протестировали три AI на их способность ингибировать E2-стимулированную активность ERα в клетках CYP19A1, CRISPR KO T47D, а также в родительских клетках T47D и MCF7 с использованием анализа репортерного элемента эстрогенового ответа (ERE) -люциферазы в качестве считывания активности ERα . Во всех трех клеточных линиях мы наблюдали поразительное дозозависимое увеличение активности люциферазы с анастрозолом, подобное эффекту E2 (рис.2С; Дополнительный рис. S8C). Однако анастрозол не смог индуцировать люциферазную активность в клетках с нокдауном ESR1 (дополнительный рисунок S8D). Эти наблюдения показали, что анастрозол ведет себя аналогично E2 в отношении его действия на ERE-зависимую активацию транскрипции.

Чтобы определить, взаимодействует ли анастрозол напрямую с ERα, мы использовали три методики. Анализы связывания радиолиганда с использованием [ 3 H] -анастрозола выявили K D = 185,1 ± 21.66 нмоль / л на основе нелинейного регрессионного анализа анализа связывания насыщения (рис. 2D, вверху). Чтобы определить, связывается ли анастрозол с тем же сайтом на ERα, что и E2, были проведены анализы конкурентного связывания радиоактивных меток при фиксированной концентрации [ 3 H] -анастрозола в присутствии возрастающих концентраций нерадиоактивного E2 или анастрозола. Нерадиоактивный анастрозол конкурировал с [ 3 H] -анастрозолом за связывание с ERα, но E2 не был способен конкурировать за связывание [ 3 H] -анастрозола с ERα (рис.2D, внизу). Аналогичным образом, анализы конкурентного связывания с использованием фиксированной концентрации [ 3 H] -E2 показали, что анастрозол, а также экземестан и летрозол не конкурируют за связывание [ 3 H] -E2 с ERα (дополнительный рис. S8E), что указывает на то, что анастрозол и E2 связываются с разными сайтами на ERα. Связывание анастрозол-ERα было дополнительно подтверждено двумя биофизическими методами. Во-первых, спектроскопия ППР (28) продемонстрировала, что анастрозол связывается с белком ERα (рис. 2E, вверху), тогда как связывание экземестана и летрозола не может быть обнаружено (рис.2E, внизу). Во-вторых, с помощью ЯМР-спектроскопии Карра-Перселя-Мейбума-Гилла (29) мы отслеживали одномерный протонный ( 1 H) ЯМР-сигнал анастрозола в присутствии и в отсутствие белка ERα, чтобы определить, было ли нековалентное связывающее взаимодействие настоящее время. Уменьшение сигналов ЯМР -1 H для анастрозола наблюдалось для анастрозола в присутствии ERα, что согласуется со связыванием с рецептором (фиг. 2F). Наши данные свидетельствуют о том, что анастрозол ведет себя аналогично E2 в том, что он может активировать ERα-зависимую транскрипцию, но эффект снижается с увеличением концентрации анастрозола (рис.2С; Дополнительный рис. S8C).

Учитывая, что E2 может вызывать деградацию ERα (30), мы проверили, может ли анастрозол также влиять на деградацию белка ERα. Обработка 100 нмоль / л анастрозола снижала уровень белка ERα в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, тогда как экземестан или летрозол в той же концентрации не изменяли уровни белка ERα (рис. 2G, слева). Обратите внимание, что средняя концентрация анастрозола в исследовании случай – контроль составляла 27,2 нг / мл, что составляет около 92,7 нмоль / л.В присутствии 100 нмоль / л анастрозола мы также наблюдали зависимую от времени деградацию белка ERα (рис. 2G, справа).

Затем мы проверили влияние анастрозола на пролиферацию клеток в присутствии уровней эстрогена ниже, на уровне и выше пороговых значений, определенных в клинических исследованиях, описанных выше. Мы преобразовали in vivo плазменных концентраций в in vitro уровней. Обработка клеток в концентрациях, эквивалентных концентрациям E1 и E2 в плазме, которые были ниже 1.Порог 3 и 0,5 пг / мл соответственно мало влиял на пролиферацию клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D (дополнительный рисунок S9A). Анастрозол, но не экземестан или летрозол, усиливал действие эстрогена на пролиферацию клеток, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений, по сравнению с одним эстрогеном (дополнительные рисунки S9A и S10), особенно когда оба E1 и E2 были выше пороговых значений (рисунок 3A– C). Анастрозол, но не экземестан или летрозол, потенцировал эстроген-индуцированную активность люциферазы ERE, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений (рис.3D – F; Дополнительный рис. S9B). Эти явления также наблюдались в клеточной линии MCF7, в которой анастрозол, но не экземестан или летрозол, потенцировал эффекты эстрогена на пролиферацию клеток, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений, по сравнению с одним эстрогеном (дополнительные рисунки S11A и S12), особенно когда оба E1 и E2 были выше пороговых значений (рис. 4A – C). Анастрозол, но не экземестан или летрозол, также усиливал эстроген-индуцированную активность люциферазы ERE, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений (рис.4D – F; Дополнительный рис. S11B).

Рисунок 3.

Анастрозол усиливает действие эстрогена, когда уровень эстрогена выше пороговых значений. A, Рост клеток CYP19A1 KO T47D клеток в присутствии анастрозола (A; 27 нг / мл) плюс указанные концентрации эстрона (E1; 0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл) и эстрадиола (E2 ; 0,1, 0,5, 2,5 и 25 пг / мл). B, Рост клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D клеток в присутствии летрозола (L; 215 нг / мл) плюс эстрон (E1) и эстрадиол (E2). C, Клеточная пролиферация CYP19A1 CRISPR KO T47D клеток в присутствии экземестана (E; 10 нг / мл) плюс эстрон (E1) и эстрадиол (E2). D – F, Эстроген-зависимый элемент-зависимый анализ люциферазы в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, обработанных указанными концентрациями E1 (0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл), E2 (0,1, 0,5, 2,5 и 25 пг / мл) или в комбинации с анастрозолом (A; 27 нг / мл), летрозолом (L; 215 нг / мл) и экземестаном (E; 10 нг / мл). Планки погрешностей представляют собой SEM трех независимых экспериментов (**, P <0.01).

Рисунок 4.

Анастрозол усиливает действие эстрогена, когда уровень эстрогена превышает пороговые значения. A, Клеточная пролиферация клеток MCF7 в присутствии анастрозола (A; 27 нг / мл) плюс указанные концентрации эстрона (E1; 0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл) и эстрадиола (E2; 0,1, 0,5 , 2,5 и 25 пг / мл). B, Пролиферация клеток MCF7 в присутствии летрозола (L; 215 нг / мл) плюс указанные концентрации эстрона (E1) и эстрадиола (E2). C, Клеточная пролиферация клеток MCF7 в присутствии экземестана (E; 10 нг / мл) плюс E1 и E2. D – F, Эстроген-зависимый элемент-зависимый люциферазный анализ в клетках MCF7, обработанных указанными концентрациями E1 (0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл), E2 (0,1, 0,5, 2,5 и 25 пг / мл) или в комбинации с анастрозолом (A; 27 нг / мл), летрозолом (L; 215 нг / мл) и экземестаном (E; 10 нг / мл). Планки погрешностей представляют собой SEM трех независимых экспериментов (**, P <0,01).

Обсуждение

Наше согласованное исследование случай-контроль у женщин в постменопаузе с удаленным раком груди на ранней стадии, получавших адъювантную терапию анастрозолом, экземестаном или летрозолом, показало, что у женщины, у которой после 6 месяцев терапии AI, E1 ≥1.3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл имели статистически значимое ( P = 0,0005) и клинически значимое повышение риска EBCE в 2,2 раза по сравнению с женщиной с такими же характеристиками (возраст в пределах 5 лет, стадия , Категория ИМТ и наличие или отсутствие предшествующей химиотерапии), но у которых E1 и / или E2 были ниже этих соответствующих пороговых значений. На основе наших сопоставленных исследований случай-контроль, E1 и E2 оказались биомаркерами, связанными с исходами у женщин в постменопаузе, получавших ИИ.

Мы использовали метод повторной выборки начальной загрузки для внутренней проверки. В идеале у нас была бы достаточно большая популяция пациентов, чтобы провести исследование-открытие с последующим проверочным исследованием. Учитывая наши результаты, было бы также идеально иметь большие группы пациентов, получающих каждый из ИА, учитывая неожиданные результаты различий между анастрозолом и двумя другими ИА, экземестаном и летрозолом. Это представляет собой ограничения нашего исследования. К сожалению, ни одно другое крупное адъювантное исследование монотерапии этими ИИ не собирало сыворотку или плазму, которые сделали бы возможными фармакодинамические исследования.

Позиция, согласно которой три ИИ третьего поколения могут рассматриваться как имеющие «классовый эффект», основанные на аналогичном механизме действия (т.е. ингибирование ароматазы), и обнаружении аналогичной эффективности для анастрозола и экземестана в МА. Результаты исследования 27 (11) и анастрозола и летрозола в исследовании PreFace (12) оспариваются результатами, представленными здесь. При анализе результатов для каждого AI мы подтвердили предыдущие сообщения о том, что летрозол является наиболее сильным из трех AI, о чем свидетельствует более высокий процент пациентов, у которых через 6 месяцев концентрации E1 и E2 ниже LLQ (таблица 2).Однако по отдельности только анастрозол показал значительную связь между 6-месячными концентрациями E1 и E2 и риском EBCE. То есть для женщин с концентрациями E1 и E2 на уровне или выше их соответствующего порогового значения после 6 месяцев приема анастрозола риск EBCE увеличивался в 3,0 раза (95% ДИ, 1,56–5,76; P = 0,001). Тем не менее, мы признаем ограничения анализов для отдельных ИИ из-за небольшого размера выборки, и необходимы дополнительные исследования с достаточной мощностью, чтобы прояснить роль подавления E1 и E2 и риск EBCE в этих группах лечения.

Подтверждение позиции, что анастрозол отличается от экземестана и летрозола, обеспечивается нашими доклиническими лабораторными исследованиями, которые показывают, что только анастрозол стимулировал пролиферацию клеток в клеточных линиях рака молочной железы (рис. 2B; дополнительный рис. S8B). Исследования на клетках T47D с CYP19A1 KO удалили известную мишень AI и показали, что анастрозол обладает механизмом действия в дополнение к ингибированию ароматазы. Затем было показано, что анастрозол, но не экземестан и летрозол, активирует ERE-зависимую транскрипцию не только в клетках WT T47D и MCF7, но и в клетках CYP19A1 KO T47D (рис.2С; Дополнительный рис. S8C). Затем мы выполнили анализы связывания радиолиганда (фиг. 2D), SPR (фиг. 2E) и ЯМР-исследования (фиг. 2F), которые подтвердили связывание анастрозола с ERα. Дополнительные исследования люциферазы ERE показали колоколообразную кривую для анастрозола, аналогичную E2, при этом более низкие дозы являются стимулирующими, а более высокие — ингибирующими и связаны с деградацией ERα (рис. 2C и G).

Основным вопросом является механизм, с помощью которого пациенты с уровнями E1 и E2 на уровне или выше их соответствующих пороговых значений (1.3 и 0,5 пг / мл соответственно) имеют повышенный риск EBCE при лечении анастрозолом. На основе наших доклинических данных, в которых мы пытались имитировать концентрации E1, E2 и AI, наблюдаемые клинически, мы предполагаем, что в этих случаях агонистический эффект ERα анастрозола может сочетаться с агонистическим эффектом E1 и E2 для стимуляции пролиферация микрометастазов, как показали результаты, в клетках CYP19A1, KO T47D, а также в клетках WT MCF7 (фиг. 3A и 4A).Необходимы дальнейшие механистические исследования анастрозол-зависимой регуляции ERα.

Результаты наших исследований повышают возможность спасения пациентов, получавших анастрозол, которые, как было установлено, имеют 3-кратный повышенный риск EBCE. Принимая во внимание, что пациентов можно переключить на альтернативный AI, дополнительным подходом было бы лечение этих пациентов более высокой дозой анастрозола, чтобы воспользоваться способностью анастрозола ухудшать ERα при более высоких дозах. Имеется обширный клинический опыт применения анастрозола в дозе 10 мг / сут, который в двух проспективных рандомизированных исследованиях (31), как было показано, в целом равен дозе 1 мг с точки зрения эффективности и переносимости при метастатическом раке молочной железы.Идеальными условиями для изучения этого подхода были бы неоадъювантные условия, где можно было бы изучить влияние увеличения дозы анастрозола на фармакодинамику, пролиферацию и ERα.

Таким образом, мы впервые показали, что более высокие уровни, то есть на уровне или выше определенных пороговых значений, E1 и E2 после шести месяцев лечения связаны со значительно более высоким риском EBCE при лечении анастрозолом в стандартной дозе 1 мг / сут. Механически мы показали, что анастрозол обладает механизмом действия в дополнение к ингибированию ароматазы, поскольку он является лигандом для ERα.Эти результаты имеют значение для индивидуализации терапии анастрозолом, поскольку идентификация пациентов с высоким риском EBCE может быть спасена путем использования альтернативной терапии.

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

P.A. Фашинг является неоплачиваемым консультантом / членом совета директоров компаний Novartis, Pfizer, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck Sharpe & Dohme, Eisai, Puma и Lilly. М.П. Гетц сообщает о получении грантов на коммерческие исследования от Pfizer, Lilly и Sermonix, а также является неоплачиваемым консультантом / членом совета директоров компаний Lilly, Pfizer, Sermonix, Novartis, biovica, Contex Pharmaceuticals, Genomic Health и Biotheranostics.Другие авторы не сообщали о потенциальных конфликтах интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн: J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, К. Kalari, M.J. Hills, P.E. Госс, Б. Чен, М. Гетц, К. Коррейя, Р.М. Weinshilboum, L. Wang

Разработка методологии: J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, Р.Дж. Сингх, Д. Деста, К. Калари, Б. Чен, М. Goetz, C. Correia

Сбор данных (предоставленные животные, приобретенные и контролируемые пациенты, предоставленные помещения и т. Д.): J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, Л. Шеперд, П.А. Fasching, M.J. Hills, B.E. Чен, Б. Фольц, М. Goetz, M.A. Walters, C. Correia, S.H. Kaufmann

Анализ и интерпретация данных (например, статистический анализ, биостатистика, вычислительный анализ): J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, П.А. Фашинг, Т. Хоскин, Д. Деста, К. Калари, Б. Чен, П. Барман, Э.Е. Карлсон, Т. Хаддад, М. Гетц, М.Э. Куэльяр, М.А. Уолтерс, К. Коррейя, Р.М. Weinshilboum

Написание, рецензирование и / или исправление рукописи: J.Н. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, Л. Шеперд, П.А. Фашинг, Д. Деста, К. Kalari, M.J. Hills, P.E. Госс, Б. Чен, Б. Фольц, П. Барман, Э. Э. Карлсон, Т. Хаддад, М. Goetz, B. Goodnature, M.E. Cuellar, M.A. Walters, C. Correia, S.H. Кауфманн, Р. Weinshilboum, L. Wang

Административная, техническая или материальная поддержка (т. Е. Отчетность или систематизация данных, построение баз данных): J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, К. Калари, Б. Фольц, М. Goetz

Научный руководитель: J.Н. Ингл, Дж. Кэрнс, К. Калари, С. Kaufmann, L. Wang

Другой (защитник): B. Goodnature

Благодарности

Авторы выражают признательность женщинам, которые участвовали в клинических испытаниях MA.27 и PreFace и предоставили образцы крови, использованные в этих анализах. Авторы выражают благодарность Тодду Раппу и Центру ЯМР Миннесоты за помощь в проведении ЯМР-анализа Карра-Перселла-Мейбума-Гилла. Эти исследования были частично поддержаны грантами NIH P50CA116201 (Специализированная программа исследований рака груди клиники Мэйо), U19 GM61388 (Сеть исследований фармакогеномики), U54 GM114838, BCRF-17-075 (Фонд исследований рака груди), U10CA77202, R01CA196648 , CCS 015469 от Канадского онкологического общества, Джордж М.Благотворительный фонд Айзенберга, Фонд рака груди Нана Сойера и Миннесотский университет № 142 (Миннесотское партнерство по биотехнологии и медицинской геномике). Финансирование приборов для ядерного магнитного резонанса было предоставлено Управлением вице-президента по исследованиям, Медицинской школой, Колледжем биологических наук, Национальным институтом здравоохранения, Национальным фондом научных исследований и Медицинским фондом Миннесоты.

Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы.Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

Сноски

  • Примечание: Дополнительные данные для этой статьи доступны на сайте Clinical Cancer Research Online (http://clincancerres.aacrjournals.org/).

  • Clin Cancer Res 2020; 26: 2986–96

  • Поступила 19 сентября 2019 г.
  • Исправление получено 7 января 2020 г.
  • Принято 21 февраля 2020 г.
  • Опубликовано 25 февраля 2020 г.
  • © 2020 Американская ассоциация исследований рака.

Суставные симптомы, связанные с анастрозолом и летрозолом у пациентов с раком груди: ретроспективное сравнительное исследование | Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences

В этом исследовании не было различий в частоте или времени появления симптомов суставов между женщинами, получавшими анастрозол, и женщинами, получавшими летрозол.Известно, что суставные симптомы, связанные с ингибиторами ароматазы, встречаются часто. Ягата и др. сообщили о высокой частоте суставных болей и скованности, связанных с анастрозолом [6], а проспективное многоцентровое когортное исследование в Японии сообщило о 71,8% новых или ухудшающихся суставных симптомов у женщин, получающих анастрозол [8]. Кроме того, Mao et al. сообщили о частоте артралгии, связанной с анастрозолом, летрозолом и экземестаном, равной 45, 49 и 48%, соответственно, без существенной разницы в частоте между группами лечения [9].Мы также обнаружили высокую частоту совместных симптомов при приеме анастрозола и летрозола (60,0 и 60,6% соответственно) и отсутствие значимой разницы между группами. Наше первое исследование, в котором сравниваются частота и время появления симптомов суставов при приеме анастрозола и летрозола с использованием кривых Каплана – Мейера. Не было значительной разницы во времени до появления совместных симптомов между двумя группами; в большинстве случаев симптомы со стороны суставов возникали после более чем 6 месяцев приема ингибитора ароматазы, хотя в некоторых случаях симптомы действительно появлялись в течение первых 3 месяцев лечения.Это открытие предполагает, что симптомы со стороны суставов, связанные с ингибиторами ароматазы, как правило, развиваются на поздних сроках лечения, и за ними следует наблюдать в это время. Однако были сообщения о развитии совместных симптомов в течение первых 6 месяцев лечения [8, 9]. Это несоответствие может быть связано с различиями в фоновых характеристиках между пациентами в предыдущих исследованиях и пациентами в нашем настоящем исследовании, а также с тем фактом, что в предыдущих исследованиях данные собирались только за 1 год. Kanematsu et al.также сообщили, что начало артралгии, связанной с ингибитором ароматазы, иногда задерживалось [10]. В группе анастрозола основными местами боли в суставах и безболезненных суставных симптомов были колено и рука, соответственно, как было обнаружено в предыдущем исследовании [6].

Анастрозол и летрозол в той же степени улучшают безрецидивную выживаемость у пациентов с раком груди и заменили тамоксифен в качестве адъювантного стандарта лечения. Однако анастрозол и летрозол различаются по своей структуре, и как in vitro, так и модели на животных показали различия в их механизме и эффективности подавления эстрогена [11].Geisler et al. установили, что летрозол является более сильным супрессором общей ароматизации тела и уровня эстрогена в плазме, чем анастрозол, у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы [12]. В настоящее время проводится прямое сравнение (клиническое оценочное исследование фемара и анастрозола) для подтверждения этой разницы в клиническом эффекте [11]. В другом исследовании не было значительных различий в показателях качества жизни между анастрозолом и летрозолом [13], но ожидается дальнейшее сравнение этих двух препаратов.

Хотя точный механизм суставных симптомов, связанных с ингибиторами ароматазы, все еще неясен, снижение уровня эстрогена, вызванное ингибитором ароматазы, может играть важную роль в патогенезе этих суставных симптомов [14]. В нашем исследовании частота безболезненных суставных симптомов была значительно выше в группе анастрозола, чем в группе летрозола, а время до появления этих симптомов было значительно короче в группе анастрозола, чем в группе летрозола.Боль в суставах, как правило, развивалась раньше в группе летрозола, чем в группе анастрозола, но разница не была статистически значимой. Причины этих различий неизвестны, но могут заключаться в различиях в степени подавления общей ароматизации и уровней эстрогена в плазме между анастрозолом и летрозолом. Требуется проспективное исследование, чтобы подтвердить, существует ли такая разница.

Переносимость и соблюдение пациентом терапии ингибиторами ароматазы является очень важным вопросом из-за увеличенной продолжительности лечения.Помимо симптомов со стороны суставов, к побочным эффектам ингибиторов ароматазы относятся приливы, остеопороз, переломы, гиперхолестеринемия и сердечно-сосудистые заболевания [11]. Симптомы суставов отрицательно влияют на качество жизни, связанное со здоровьем, у многих пациентов и снижают соблюдение режима лечения. Мы надеемся, что наши результаты помогут в выборе подходящей адъювантной терапии для женщин с раком груди.

У настоящего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, он имел ретроспективный одноцентровый дизайн и небольшой размер выборки.Кроме того, значительно большая часть женщин в группе летрозола в анамнезе проходила гормональную терапию по сравнению с группой анастрозола. Считается, что предыдущая гормональная терапия связана с суставными симптомами [15, 16]. Точно так же значительно большее количество женщин в анамнезе проходили химиотерапию в группе летрозола, чем в группе анастрозола, поэтому фоновые характеристики пациентов не были сопоставимы. Сообщалось, что химиотерапия таксаном способствует выражению совместных симптомов с ингибиторами ароматазы [14, 15].Во-вторых, пациенты с раком груди также могут иметь симптомы менопаузы, которые трудно отличить от побочных эффектов ингибиторов ароматазы. Мы исключили пациентов с симптомами суставов до введения ингибитора ароматазы, чтобы устранить этот потенциальный источник помех, насколько это возможно.

Экземестан или Анастрозол в лечении женщин в постменопаузе, перенесших операцию по поводу первичного рака груди — Просмотр полного текста

Онкологический центр Тома Бейкера
Калгари, Альберта, Канада, T2N 4N2
Онкологический центр Летбриджа
Летбридж, Альберта, Канада, T1J 1W5
BCCA — Онкологический центр южных внутренних районов
Келоуна, Британская Колумбия, Канада, V1Y 5L3
Региональная больница Пентиктона
Пентиктон, Британская Колумбия, Канада, V2A 3G6
BCCA — Онкологический центр долины Фрейзер
Суррей, Британская Колумбия, Канада, V3V 1Z2
BCCA — Ванкуверский онкологический центр
Ванкувер, Британская Колумбия, Канада, V5Z 4E6
BCCA — Онкологический центр острова Ванкувер
Виктория, Британская Колумбия, Канада, V8R 6V5
CancerCare Manitoba
Виннипег, Манитоба, Канада, R3E 0V9
Больница Монктон
Монктон, Нью-Брансуик, Канада, E1C 6Z8
Сеть Vitalite Health Network — Dr.Леон Ричард
Монктон, Нью-Брансуик, Канада, E1C 8X3
Atlantic Health Sciences Corporation
Сент-Джон, Нью-Брансуик, Канада, E2L 4L2
Онкологический центр доктора Х. Блисса Мерфи
ул.John’s, Ньюфаундленд и Лабрадор, Канада, AIB 3V6
Quinte Healthcare Corporation
Бельвиль, Онтарио, Канада, K8N 5A9
Кембриджская мемориальная больница
Кембридж, Онтарио, Канада, N1R 3G2
Онкологический центр Джуравинского в Hamilton Health Sciences
Гамильтон, Онтарио, Канада, L8V 5C2
Онкологический центр Юго-Восточного Онтарио в Кингстоне
Кингстон, Онтарио, Канада, K7L 5P9
Региональный онкологический центр Гранд-Ривер
Китченер, Онтарио, Канада, N2G 1G3
Лондонская региональная программа по борьбе с раком
Лондон, Онтарио, Канада, N6A 4L6
Больница Кредит Вэлли
Миссиссога, Онтарио, Канада, L5M 2N1
Региональный центр здоровья Стронах в Саутлейке
Ньюмаркет, Онтарио, Канада, L3Y 2P9
Lakeridge Health Oshawa
Ошава, Онтарио, Канада, L1G 2B9
Программа по борьбе с раком округа Алгома
Sault Ste.Мари, Онтарио, Канада, P6B 0A8
Niagara Health System
Сент-Катаринс, Онтарио, Канада, L2R 7C6
Региональная программа по борьбе с раком при региональной больнице
Садбери, Онтарио, Канада, P3E 5J1
Региональный научный центр здравоохранения Тандер-Бей
Тандер-Бей, Онтарио, Канада, P7B 6V4
Онкологический центр Одетт
Торонто, Онтарио, Канада, M4N 3M5
St.Больница Михаила
Торонто, Онтарио, Канада, M5B 1W8
Больница Mount Sinai
Торонто, Онтарио, Канада, M5G 1X5
Univ. Сеть здравоохранения — Больница принцессы Маргарет,
Торонто, Онтарио, Канада, M5G 2M9
Центр здоровья триллиум — Западный Торонто
Торонто, Онтарио, Канада, M9C 1A5
Виндзорский региональный онкологический центр
Виндзор, Онтарио, Канада, N8W 2X3
Центр лечения рака PEI, Госпиталь Королевы Елизаветы
Шарлоттаун, Остров Принца Эдуарда, Канада, C1A 8T5
Centre de Sante et de services sociaux de Gatineau
Гатино, Квебек, Канада, J8P 7h3
Больница Charles LeMoyne
Гринфилд Парк, Квебек, Канада, J4V 2h2
ЧУМ — Госпиталь Нотр-Дам
Монреаль, Квебек, Канада, h3L 4M1
CHA-Hopital Du St-Sacrement
Квебек, Квебек, Канада, G1S 4L8
Университетский госпитальный центр Шербрука
Шербрук, Квебек, Канада, J1H 5N4
Онкологический центр Аллана Блэра
Регина, Саскачеван, Канада, S4T 7T1
Онкологический центр Саскатуна
Саскатун, Саскачеван, Канада, S7N 4h5

Канадская аптека: Купить Arimidex онлайн

Аримидекс Описание продукта


Использование лекарств

Аримидекс — одно из лекарств, используемых в гормональной терапии рака груди.Будучи нестероидным ингибитором ароматазы, фермента, превращающего андрогены в эстрогены, Аримидекс снижает уровень эстрогена у женщин в постменопаузе. Считается, что женщины с высоким уровнем эстрогена (женского полового гормона) в крови подвергаются повышенному риску диагностирования рака груди.

Аримидекс характеризуется противоопухолевой активностью и показан женщинам в постменопаузе для лечения:

  • гормональный рецептор-положительный рак груди на ранней стадии
  • гормональный рецептор-положительный рак груди на поздней стадии
  • продвинутый рак груди с прогрессированием заболевания после терапии тамоксифеном

Рекомендуемая суточная доза Аримидекса составляет 1 мг (1 таблетка) один раз в день для взрослых и пациентов пожилого возраста.В случае прогрессирования рекомендуется прекратить прием таблеток Аримидекс. Если пациенты страдают легкими или умеренными нарушениями функции почек и печени, им еще не нужно корректировать дозу Аримидекса.

Пропущенная доза

Если пациентка пропустила запланированную дозу Аримидекса, противоопухолевого препарата, она должна принять его как можно скорее, но не в том случае, если с момента пропущенной дозы прошло более 12 часов. Если это почти время для следующей дозы, пациенту рекомендуется пропустить пропущенную дозу Аримидекса, ингибитора ароматазы.Следующую суточную дозу следует принимать в обычном режиме (без двойного приема одновременно).

Дополнительная информация

Таблетки Аримидекс глотают целиком и принимают независимо от приема пищи в одно и то же время. Лечение Аримидексом у пациентов, ранее принимавших тамоксифен, следует начинать после завершения 2-3-летней терапии тамоксифеном. Во время лечения Аримидексом пациентам не следует назначать препараты, содержащие эстроген, так как эти препараты снижают фармакологическое действие ингибитора ароматазы.

Хранение

Таблетки Аримидекс следует беречь от влаги и резких перепадов температуры. Этот нестероидный ингибитор ароматазы рекомендуется хранить в оригинальной упаковке при температуре от 20 ° C до 25 ° C.

Информация о безопасности Arimidex


Предупреждения

Совместное применение Arimidex с препаратами, содержащими тамоксифен, не рекомендуется, поскольку фармакологический эффект Arimidex может быть снижен. Следует соблюдать осторожность при назначении нестероидного ингибитора ароматазы пациентам с остеопорозом или с риском остеопороза, поскольку аримидекс может снизить минеральную плотность костной ткани.

Клинические исследования показали, что Аримидекс не приводит к значительному лекарственному взаимодействию с антипирином, варфарином или циметидином. Нет доступных данных об эффективности комбинированного применения Аримидекса с химиотерапией.

Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и при работе с механизмами, так как некоторые побочные эффекты Аримидекса (сонливость, синдром хронической усталости) могут отрицательно сказаться на способности концентрироваться. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение, поскольку на фармацевтическом рынке нет специфического антидота.

Заявление об ограничении ответственности

Информация об Аримидексе и лечении рака груди у женщин представлена ​​здесь только в информационных целях. Обзор противоракового препарата не должен заменять консультацию онколога. Интернет-аптека не несет ответственности за какие-либо ошибки или упущения в отношении информации, а также за любые потери, травмы или убытки, возникшие в результате использования обзора противоопухолевого агента Аримидекс.

Аримидекс побочные эффекты


Нежелательные эффекты, которые иногда могут возникать при приеме таблеток Аримидекс, чаще не приводят к каким-либо осложнениям и не приводят к прекращению медикаментозной терапии.В основном эти легко переносимые нежелательные эффекты проходят достаточно быстро. Нежелательные эффекты, вызываемые Аримидексом, в основном (более 10% случаев) включают рвоту, диарею, тошноту, алопецию, сухость влагалища и гипертонию.

Также могут наблюдаться нарушения сна, головная боль, депрессия и астения. Использование аримидекса может вызвать некоторые опорно-двигательного аппарата заболеваний, таких как артрит, остеопороз, миалгии, боли в костях, артралгия, и тугоподвижность суставов. Также возможны сенсорные расстройства, такие как потеря вкуса или извращение, парестезия.

Клиническая фармакология анастрозола

Рак груди — наиболее распространенный вид рака и вторая по частоте причина смерти от рака среди женщин в США. 1 Подсчитано, что две трети инвазивного рака груди будут гормон-рецептор-положительными и потребуют длительной адъювантной гормональной терапии.

Снижение эффекта эстрогена — основная цель гормональной терапии при лечении гормонально-рецепторно-положительного рака груди. Эффект эстрогена снижается двумя способами — блокированием рецептора эстрогена или ингибированием биосинтеза эстрогена.Механизм действия ингибиторов ароматазы (AI) заключается в подавлении биосинтеза эстрогенов. ИИ подтвердили свою роль в лечении метастатического гормон-рецептор-положительного рака груди у женщин в постменопаузе с помощью ряда клинических испытаний. 2–5 Кроме того, многочисленные клинические испытания показали, что ИА обладают более высокой эффективностью по сравнению с тамоксифеном в качестве адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с гормонально-рецепторно-положительным раком молочной железы. 6–11 AI, таким образом, рекомендуются в качестве адъювантной гормональной терапии первой линии у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, либо в виде монотерапии, либо в качестве последовательной терапии после тамоксифена.

Рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии AI обычно составляет от двух до пяти лет. Поскольку рекомендуемый период лечения составляет до пяти лет в режиме адъювантной терапии, для врачей важно понимать клиническую фармакологию некоторых широко используемых ИА.

Разработка ингибиторов ароматазы
AI существуют уже более 20 лет. Аминоглутетимид был первым ИИ для общеклинического применения. Его использование было ограничено его промежуточной эффективностью в ингибировании ароматизации и его низкой специфичностью, что привело к значительным побочным эффектам. 12,13 Роглетимид был вторым производным глютетимида, использование которого ограничивалось его низкой эффективностью и значительными побочными эффектами. 14,15 Затем был разработан фадрозол AI второго поколения, который оказался более специфичным, чем аминоглутетимид. Он по-прежнему имеет серьезные побочные эффекты, поскольку подавляет синтез альдостерона. 16,17 АА третьего поколения — анастрозол, летрозол и экземестан — были разработаны совсем недавно. Они превосходят как по подавлению высокого биосинтеза эстрогена, так и по своей специфичности, что приводит к очень небольшому количеству побочных эффектов. 18 Среди них анастрозол и летрозол являются нестероидными ИА, а экземестан — стероидными. Анастрозол был первым ИИ третьего поколения, прошедшим клинические испытания при лечении метастатического и гормонально-положительного рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе. Расширенная роль анастрозола по сравнению с мегестрола ацетатом в лечении прогрессирующей карциномы молочной железы в качестве терапии второй линии после тамоксифена была продемонстрирована в ряде клинических испытаний. 2,3 Кроме того, рандомизированное клиническое испытание по сравнению анастрозола с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенным раком молочной железы показало, что анастрозол значительно лучше, чем тамоксифен, в увеличении времени до прогрессирования заболевания. 5 Более того, в исследовании Аримидекса, тамоксифена отдельно или в комбинации (ATAC) сообщалось об увеличении выживаемости без признаков заболевания и времени до рецидива при применении анастрозола (Аримидекс) по сравнению с тамоксифеном. Он также показал улучшенный профиль токсичности с точки зрения риска рака эндометрия и тромбоэмболических событий у женщин, получавших анастрозол, по сравнению с тамоксифеном. 19,20 В результате анастрозол стал первым ИИ, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в качестве адъювантной гормональной терапии при ранней стадии рака груди в 2002 году. 21 Эта статья будет посвящена обобщению клинической фармакологии анастрозола.

Клиническая фармакология анастрозола Механизм действия
Анастрозол представляет собой мощный нестероидный ИИ, также называемый ИИ типа II. AI делятся на два типа в зависимости от метода ингибирования ароматазы. Препараты типа I AI являются стероидными, и единственным доступным в настоящее время препаратом типа I является экземестан. ИИ типа I необратимо связываются с ароматазой и вызывают необратимую инактивацию.ИИ типа II нестероидны. Анастрозол и летрозол являются доступными в настоящее время препаратами II типа. AI типа II обратимо связываются с ароматазой, конкурируя с эндогенными лигандами за активный центр ароматазы. Они делают это, образуя обратимую связь с атомом железа гема в активном центре. 22

Стандартная доза
Стандартная доза анастрозола составляет 1 мг / день — эта рекомендация по дозировке является результатом двух исследований по подбору дозы, проведенных на здоровых женщинах в постменопаузе. 23 В одном исследовании добровольцы принимали 3 мг анастрозола ежедневно в течение 10 дней, а в другом исследовании добровольцы принимали 0,5 или 1 мг анастрозола ежедневно в течение 14 дней. Это было сделано для оценки как фармакокинетики анастрозола, так и эстроген-снижающего эффекта анастрозола. Все три дозы привели к снижению концентрации эстрадиола более чем на 80% в течение 144 часов после последней дозы анастрозола. Дальнейшее сравнение добровольцев с концентрациями эстрадиола ниже предела обнаружения показало, что для достижения максимального подавления эстрогена требуется 1 мг в день.

Кроме того, введение анастрозола не влияло на сывороточные концентрации гонадотропинов или стероидов надпочечников. 23 Еще два исследования, сравнивающих эффект 1 и 10 мг / день анастрозола с 40 мг мегестрола ацетата четыре раза в день у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди, показали, что доза 10 мг анастрозола не привела к большему клиническому эффекту. 24,25 В результате этих исследований анастрозол 1 мг / день стал рекомендованной терапевтической дозой.
Фармакокинетика
Исследования на животных с радиоактивно меченным анастрозолом показали, что анастрозол имеет хорошую биодоступность при пероральном применении. 26 Позднее исследование на людях подтвердило, что анастрозолу требуется два-три часа после перорального приема для достижения максимальной концентрации. 23 Прием пищи существенно не влияет на концентрацию препарата в сыворотке крови. 22 После всасывания анастрозол широко распределяется по организму, около 40% которого связывается с белками плазмы. 27 Фармакокинетика анастрозола линейна и не меняется при повторном дозировании. 28

Анастрозол интенсивно метаболизируется в печени посредством N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронирования с образованием трех основных метаболитов, на которые приходится 95% образовавшихся метаболитов. 27 Триазол является основным циркулирующим метаболитом анастрозола, и он неактивен. 28 Два других метаболита представляют собой глюкуронидный конъюгат гидроксианастрозола и глюкуронид самого анастрозола.Анастрозол в основном выводится с фекалиями. Поскольку на метаболизм печени приходится 85% выведения анастрозола, фармакокинетика анастрозола изучалась у пациентов с циррозом печени, возникшим в результате злоупотребления алкоголем. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени пероральный клиренс анастрозола у пациентов со стабильным циррозом печени был на 30% ниже. Однако концентрация анастрозола в плазме была в том же диапазоне, что и у пациентов с нормальной функцией печени.В результате у пациентов со стабильной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. 28 Около 10% дозы анастрозола выводится в неизмененном виде с мочой. Шестьдесят процентов выводится в виде метаболитов с мочой. 28 В результате фармакокинетика анастрозола существенно не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью, что определяется клиренсом креатинина менее 30 мл / мин / 1,73 м2. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. 28 Фармакодинамика
Анастрозл представляет собой высокоселективный ИИ, поскольку он значительно подавляет концентрацию метаболитов эстрогена в сыворотке (эстрона, эстрадиола и сульфата эстрона) без значительного влияния на концентрацию кортикостероидов и других гормонов, таких как гонадотропины или стероиды надпочечников. 23 Ингибирование ароматазы в основном достигается анастрозолом в качестве пролекарства. Анастрозол подавляет концентрацию эстрона (E1) в плазме на 81–87%, эстрадиола (E2) на 84–85% и сульфата эстрона (E1S) на 94% .29

Наркотики взаимодействия
Анастрозол активно метаболизируется в печени. Однако метаболический путь не выяснен. Исследования in vitro показали, что анастрозол ингибирует CYP1A2, CYP2C8 / 9 и CYP3A4 (с величинами в порядке убывания) в концентрациях, которые вряд ли будут достигнуты при терапевтических дозах, но не оказал влияния на CYP2A6 или CYP2D6. 30 Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны, но могут возникать, если пациент принимает лекарства, которые взаимодействуют с системой цитохрома P450.

Исследование ATAC включало третью группу комбинированных препаратов тамоксифена и анастрозола. Эта комбинация была не лучше, чем один тамоксифен, но уступала одному анастрозолу. Дополнительное исследование исследования ATAC показало, что одновременный прием анастрозола и тамоксифена снижает концентрацию анастрозола на 27% (90% доверительный интервал 20–33%; p <0.001). И это несмотря на то, что подавление анастрозола не коррелировало с подавлением системного эстрадиола.31 Кроме того, группа авторов недавно показала, что симвастатин вряд ли изменит фармакокинетику анастрозола клинически значимым образом. 32 Было обнаружено, что 14-дневное лечение симвастатином не имело статистически значимого эффекта на плазменные концентрации анастрозола (средняя разница -4,2 [-22,1, 6,2]; p = 0,36) и гидроксианастрозола (средняя разница 0.03 [-0,08, 0,14]; р = 0,73). Более того, 14-дневное одновременное введение симвастатина не имело статистически значимого влияния на плазменные концентрации эстрадиола или сульфата эстрона (медиана разницы 3,0 [-9,5, 19,0]; p = 0,27). 32 В ряде исследований изучались межлекарственные взаимодействия между анастрозолом и некоторыми другими лекарствами, и было получено мало доказательств значительных межлекарственных взаимодействий. В 2001 году Yates et al. опубликовали рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое одноцентровое исследование с участием 16 здоровых мужчин-добровольцев, которые были рандомизированы для приема анастрозола в течение 11 дней с последующим приемом плацебо или плацебо с последующим приемом анастрозола.Все субъекты получали 25 мг варфарина на третий день каждого сеанса лечения. Сравнение фармакокинетических данных в обеих группах показало, что анастрозол не изменял фармакокинетику варфарина. Он также не изменил фармакодинамические характеристики варфарина, влияя на протромбиновое время, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время и фактор VII. 33

В 2003 г. Repetto et al. сообщили об исследовании с участием 10 пациентов, в котором оценивали фармакокинетическое взаимодействие между анастрозолом и квинаприлом у пожилых пациентов с раком груди и гипертонией.Пациенты были разделены на две группы: одна группа получала анастрозол более 10 недель, а другая группа получала анастрозол в течение 10 недель с одновременным назначением квинаприла через четыре недели после приема анастрозола. Фармакокинетическое исследование концентрации анастрозола в плазме крови проводили на 21, 28, 42, 56 и 70 дни. Уровни анастрозола в плазме сравнивали между двумя группами и не выявили значительных различий. Кроме того, у всех пациентов хорошо контролировалась артериальная гипертензия.Доказательств клинически значимого лекарственного взаимодействия между анастрозолом и хинаприлом не было. 34

В 2006 г. Carlini et al. сообщили о случае токсического поражения печени после лечения гефитинибом и анастрозолом у 63-летней женщины. 35 Исследование выдвинуло гипотезу о возможности межлекарственного взаимодействия через CYP450, но пришло к выводу, что это взаимодействие маловероятно, поскольку ингибиторы CYP3A4 не изменяют фармакокинетику гефитиниба. 36 Кроме того, в этом отчете указано, что в 2005 г. Polychronis et al.опубликовали рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали предоперационный гефитиниб с гефитинибом и анастрозолом при лечении 56 пациенток в постменопаузе с эстроген-рецептор-положительным и эпидермальным рецептором-рецептором раком молочной железы. Polychronis et al. сообщили об отсутствии влияния анастрозола на фармакокинетику гефитиниба, хотя данные не представлены. 37 Заключение
Анастрозол представляет собой мощный нестероидный ИИ, который избирательно ингибирует ароматазу. Это первый ИИ, одобренный FDA в качестве адъювантной гормональной терапии при ранней стадии рака груди.Стандартная доза анастрозола составляет 1 мг / сут перорально. На сегодняшний день не сообщалось о каких-либо существенных межлекарственных взаимодействиях между анастрозолом и другими лекарственными средствами.

.

Ответить

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *