Анастрозол тл инструкция по применению: Анастрозол-ТЛ инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Anastrozole-TL Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (36037)

инструкция по применению, классификация, статьи » Справочник ЛС

Безопасность и эффективность у детей не установлена.

У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен. В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови. Нет данных о применении препарата у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 20 мл/мин).

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Эстрогенсодержащие препараты не должны назначаться одновременно.

Снижение уровня циркулирующего эстрадиола может вызывать сжижение минеральной плотности костной ткани с последующим повышением риска перелома, пациентки с таким высоким риском подлежат лечению соответственно руководству по терапии данных осложнений. Совместное применение бисфосфонатов у пациенток со средним и высоким риском возникновения переломов способствует предупреждению изменений костной системы. Поддерживающее лечение витамином D и кальцием пациенток с низким риском предотвращает изменения в структуре кости.

У пациенток, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии, например, DEXA сканированием (Dual-Energy X-ray Absorptiometry — двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией), в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза, под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. Неизвестно улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией. Сведения по безопасности при длительном лечении анастрозолом отсутствуют.

При применении анастрозола чаще, чем при терапии тамоксифеном, наблюдались ишемические заболевания, однако статистической значимости при этом не отмечено.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и потенциально опасными механизмами: следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и потенциально опасными механизмами, так как анастрозол способен вызывать астению и сонливость.

Анастрозол-ТЛ таб. п.п.о. 1 мг 28 шт.

Состав

Действующее вещество

Анастрозол 1,0 мг

Вспомогательные вещества

Лактозы моногидрат 65,0 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг

Карбоксиметилкрахмал натрия 5,0 мг

Гипромеллоза 3,0 мг

Магния стеарат 1,0 мг

Масса таблетки- ядра 100,0 мг

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Является селективным нестероидным ингибитором ароматазы. В постменопаузе эстрадиол в основном образуется из эстрона, который продуцируется в периферических тканях путем превращения из андростендиона (при участии фермента ароматазы). Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. В постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%. Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью; в терапевтических дозах не влияет на секрецию кортизола и альдостерона.

Показания

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы, с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе, в том числе, после адъютивной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет. Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе. Вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после лечения тамоксифеном, у женщин в постменопаузе.

Способ применения и дозировка

Внутрь, таблетка проглатывается целиком, запивая водой. Рекомендовано применение в одно и то же время. Взрослые, включая пожилых: по 1 мг 1 раз в сутки, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 5 лет. При нарушении функции почек легкой и умеренной степени корректировки дозы не требуется. При нарушении функции печени легкой степени корректировки дозы не требуется.

Побочные действия

Со стороны эндокринной системы: «приливы», сухость влагалища и истончение волос. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея. У пациенток с распространенным раком молочной железы в большинстве случаев с метастазами в печень отмечались повышение уровня ГГТ, реже — ЩФ. Со стороны ЦНС: астения, сонливость, головная боль. Со стороны обмена веществ: небольшой подъем уровня общего холестерина. Аллергические реакции: кожная сыпь.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата. Беременность и период кормления грудью; Противопоказан женщинам в пременопаузе. Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин). Умеренная или выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлена). Сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены. Детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлена). С осторожностью: остеопороз, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Передозировка

Случаи передозировки единичны и случайны. Разовая доза препарата, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена. Лечение: специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Индуцирование рвоты (если больной находится в сознании). Диализ. Общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем.

Особые указания

В случае неопределенности гормонального статуса пациентки состояние менопаузы необходимо подтвердить дополнительными биохимическими исследованиями. Безопасность применения анастрозола у пациентов с умеренными нарушениями функции печени не установлена. Анастрозол не следует применять одновременно с эстрогенами. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами В период лечения не следует выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими препаратами

Анастрозол снижает эффективность эстрогенов. Клинические исследования показали, что при одновременном применении анастрозола с антипирином и циметидином лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией микросомальных ферментов печени, маловероятно.

Лекарство Анастрозол-ТЛ — инструкция по применению, отзывы

Инструкция к лекарству Анастрозол-ТЛ, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Название препарата на английском языке

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — X.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: астенический синдром, инсомния, сонливость, тревожность, депрессия, головная боль, головокружение, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, гипертензия (сильное головокружение, длительно продолжающаяся головная боль), лейкопения с/без инфекции, тромбофлебит, тромбоэмболия.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, синусит, ринит, бронхит, фарингит.

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор/диарея, сухость во рту.

Аллергические реакции: в т.ч. сыпь, зуд, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: приливы, сухость влагалища, вагинальное кровотечение, миалгия, артралгия, боль в груди, боль в спине, уменьшение подвижности суставов, потливость, гриппоподобный синдром, периферические отеки, истончение волос и алопеция, гиперхолестеринемия, повышение уровней ЩФ, АСТ и АЛТ (у больных с метастазами в печень), повышение массы тела.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Показания к применению

Адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, лечение распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет.

Противопоказания

Гиперчувствительность, пременопаузный период, сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин), умеренная или выраженная печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не установлены), беременность, кормление грудью.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Меры предосторожности

У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен. Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена (точный механизм данного явления пока не известен).

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, т.к. эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, анастрозол может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. У пациенток, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии (например DEXA-сканированием) в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ (рилизинг гормон лютеинизирующего гормона).

Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

АНАСТРОЗОЛ-ТЛ таблетки — инструкция по применению, цена, дозировки, аналоги, противопоказания, отзывы

Действующее вещество

— анастрозол (anastrozole)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, ядро таблетки белого или почти белого цвета.

	1 таб.
анастрозол	1 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 90 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 5 мг, гипромеллоза 3 мг, магния стеарат 1 мг.

Состав пленочной оболочки: Адвантия Прайм 190100BA01 (гипромеллоза 65 %, титана диоксид 25 %, макрогол 10 %) 3 мг

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (3) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (3) — пачки картонные.
28 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
10 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) — пачки картонные.
14 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
20 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
42 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Является селективным нестероидным ингибитором ароматазы. В постменопаузе эстрадиол в основном образуется из эстрона, который продуцируется в периферических тканях путем превращения из андростендиона (при участии фермента ароматазы). Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. В постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%. Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью; в терапевтических дозах не влияет на секрецию кортизола и альдостерона.

Новости по теме

Фармакокинетика

После приема внутрь анастрозол быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается в течение 2 ч (натощак). Пища несколько уменьшает скорость, но не степень всасывания. Связывание с белками плазмы составляет 40%. Сведений о кумуляции нет.

Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронизацией. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме и моче, не ингибирует ароматазу.

Анастрозол и его метаболиты выводятся, в основном, с мочой, (менее 10% — в неизмененном виде), в течение 72 ч после введения однократной дозы. T_1/2 из плазмы — 40-50 ч.

Клиренс анастрозола после приема внутрь у добровольцев со стабилизированным циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса, определяемого у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика анастрозола у женщин в постменопаузе не изменяется.

Показания

Рак молочной железы в постменопаузе.

Противопоказания

Период пременопаузы, выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), умеренная и выраженная печеночная недостаточность, беременность, лактация, детский возраст, повышенная чувствительность к анастрозолу.

Дозировка

Внутрь — по 1 мг 1 раз/сут.

Побочные действия

Со стороны эндокринной системы: «приливы», сухость влагалища и истончение волос.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея. У пациенток с распространенным раком молочной железы в большинстве случаев с метастазами в печень отмечались повышение уровня ГГТ, реже — ЩФ.

Со стороны ЦНС: астения, сонливость, головная боль.

Со стороны обмена веществ: небольшой подъем уровня общего холестерина.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Лекарственное взаимодействие

Анастрозол снижает эффективность эстрогенов.

Клинические исследования показали, что при одновременном применении анастрозола с антипирином и циметидином лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией микросомальных ферментов печени, маловероятно.

Особые указания

В случае неопределенности гормонального статуса пациентки состояние менопаузы необходимо подтвердить дополнительными биохимическими исследованиями.

Безопасность применения анастрозола у пациентов с умеренными нарушениями функции печени не установлена.

Анастрозол не следует применять одновременно с эстрогенами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Применение в детском возрасте

Противопоказание: детский возраст.

При нарушениях функции почек

Противопоказание: выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин).

При нарушениях функции печени

Противопоказание: умеренная и выраженная печеночная недостаточность.

Описание препарата АНАСТРОЗОЛ-ТЛ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

состав, инструкция по применению, обзор аналогов, формы выпуска, отзывы врачей и пациентов

Медикаментозное средство «Анастрозол ТЛ» состоит из одноименного активного элемента и вспомогательных компонентов, которые образуют оболочку и улучшают усвояемость основного вещества. Данный лекарственный препарат оказывает противоопухолевое воздействие и назначается при онкологических заболеваниях молочной железы.

Абсолютным аналогом данного медикамента является препарат «Анастрозол». Отличие «Анастрозола» и «Анастрозола ТЛ» заключается в том, что последний усилен некоторыми компонентами, которые обеспечивают его более легкое всасывание и сглаживание побочных эффектов. В остальном данные медикаменты абсолютно идентичны.

Производителем «Анастрозола ТЛ» является российская фармацевтическая компания ООО «Технология лекарств».

Особенности медикамента

Особенностью применения лекарства «Анастрозол ТЛ» является его селективное воздействие, в рамках которого он не оказывает влияния на секрецию иных гормонов, подавляя только выработку эстрогенов. Это снижает стресс для организма и устраняет необходимость введения в терапевтический курс кортикостероидов для компенсации негативного воздействия медикамента. Он быстро всасывается в ткани из пищеварительного тракта (менее, чем за два часа) вне зависимости от времени принятия пищи. В случае если прием лекарственного средства осуществляется во время еды, это может лишь незначительно отразиться на процессе его усвоения. Активные вещества не накапливаются в организме и не обладают склонностью к кумуляции. Лекарство на 80% снижает концентрацию эстрадиола в крови.

Область применения

Область применения средства «Анастрозола ТЛ» достаточно узка. Его назначают исключительно при раке молочной железы, при климаксе в том случае, если установлена связь уровня эстрогенов и прогрессии развития новообразований.

Противопоказания

Согласно инструкции к «Анастрозолу ТЛ», лечение препаратом рака имеет некоторые противопоказания:

• репродуктивный возраст, лактация, беременность;
• почечная, печеночная недостаточность;
• наличие прочих патологий, ставящих под сомнение эффективность предстоящей терапии.

Побочные реакции

После смены вида гормонального лечения на фоне сильного стресса могут возникать побочные явления, которые отличаются по своей интенсивности и тяжести для здоровья. По отзывам об «Анастрозоле ТЛ», наиболее часто у пациенток наблюдаются:

• нервные расстройства: головокружение, апатическое состояние либо, наоборот, чрезмерное возбуждение, головная боль, сонливость, невроз, бессонница;
• нарушения работы органов пищеварения: диарея, запор, тошнота, снижение аппетита, появление сухости во рту;
• нарушение координации, ухудшение реакций нервной системы на влияние внешних факторов;
• дерматологические проявления: высыпания на коже, зуд, жжение, повышенная потливость.

Иные негативные проявления

Также зачастую возникают такие негативные последствия, как частичное облысение, боли в спине и груди, маточные кровотечения. В большинстве случаев данная симптоматика свойственная периоду начала приема лекарственного средства. Далее через определенное время, когда организм привыкает к измененному гормональному фону, побочные явления становятся незначительными и незаметными. Это подтверждает инструкция по применению к «Анастрозолу ТЛ».

Аналоги

В перечень аналогов данного медикаментозного препарата входят:

1. «Эгистразол» — сильный и высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы — фермента, при помощи которого у женщин тестостерон и андростендион в тканях превращаются в эстрадиол и эстрон. Снижение концентрации циркулирующего в крови эстрадиола у больных онкологическими опухолями молочной железы оказывает необходимый терапевтический эффект. Основное вещество данного медикамента – анастрозол. Он не обладает андрогенной, прогестагенной и эстрогенной активностью, и в суточных дозировках не оказывает эффекта на выработку кортизола и альдостерона. При использовании анастрозола не требуется заместительной терапии кортикостероидами. Данное лекарство показано при адъювантной терапии ранних стадий рака молочной железы с наличием гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе. Также средство может назначаться при терапии метастатического или местно распространенного рака железы, с неизвестным или положительным гормональным статусом и при прогрессирующем раке после предшествующего лечения тамоксифеном. Производится в таблетках.
2. «Анастера» — противоопухолевое медицинское средство. Является селективным нестероидным веществом, подавляющим выработку ароматазы. В постменопаузе эстрадиол образуется в основном из эстрона, который синтезируется в периферических тканях из андростендиона (при участии ароматазы). Снижение уровня эстрадиола имеет высокую терапевтическую эффективность у женщин с онкологическими заболеваниями молочной железы. Может назначаться исключительно тем женщинам, которые находятся в периоде постменопаузы. Противопоказан данный медикаментозный препарат в период пременопаузы, при выраженной почечной недостаточности, умеренной и выраженной недостаточности печени, при беременности, лактации, повышенной чувствительности. Выпускается это лекарство в таблетированном виде.
3. «Селана» — лекарственный препарат, который оказывает ингибирующее воздействие на фермент, что способствует превращению андростендиона в эстрон у женщин в постменопаузе. Основной элемент, присутствующий в составе медикамента, обладает высокой противоопухолевой эффективностью в отношении эстрогензависимых новообразований молочной железы. Имеет тот же перечень показаний, противопоказаний и негативных побочных действий, что и «Анастрозол ТЛ» и вышеперечисленные аналоги этого лекарственного препарата.
4. «Абитаксел» — средство, которое не является структурным аналогом рассматриваемого медикамента, однако имеет идентичное терапевтическое влияние. Является противоопухолевым препаратом, ингибитором митоза. Паклитаксел, присутствующий в составе, связывается с бета-тубулином микротрубочек, что нарушает процессы деполимеризации этого протеина и способствует подавлению правильной динамической реорганизации микротрубочек. Это играет решающую роль в период интерфазы, без которой невозможны клеточные функции в фазе митоза. Кроме того, это активное вещество вызывает формирование аномальных пучков микротрубочек в процессе всего клеточного цикла и возникновение нескольких центриолей при митозе. Назначается данное медикаментозное средство при онкологических заболеваниях молочной железы, яичников, легких, пищевода, мочевого пузыря и т. д. Противопоказано оно при развитии нейтропении, при беременности и высокой чувствительности к активному элементу. Препарат производится в виде концентрата для приготовления инфузийного раствора.
5. «Билем» — противоопухолевый антиэстрогенный медикамент. Конкурентно подавляет рецепторы эстрогенов в опухолях и органах-мишенях. В результате этого возникает комплекс, который после транслокации в клеточные ядра предупреждает гипертрофию клеток, что зависят от эстрогенного регулирования. Лекарство обладает антигонадотропным свойством, подавляет синтез Pg в опухолевых тканях, тормозит прогрессирование злокачественного процесса, который стимулируется эстрогенами. Способность блокировать эти гормоны может сохраняться несколько недель после приема однократной дозировки. Помимо этого, препарат может вызвать овуляцию у женщин, стимулируя высвобождение ГРФ из гипоталамуса. У мужчин с олигоспермией увеличивает концентрацию ФСГ и ЛГ, а также эстрогенов и тестостерона в крови. Основное вещество и определенные его метаболиты являются ингибиторами оксидаз функции системы цитохрома P450 в печени, но клиническая значимость этих эффектов не определена. Показан данный медикамент при раке молочной железы, онкологии почек, меланоме и саркоме мягких тканей, злокачественных опухолях яичников, раке эндометрия, предстательной железы и т. д. Противопоказано лекарство гиперчувствительности, беременности, лактации, заболеваниях глаз, гиперлипидемии, тромбофлебите, лейкопении, гиперкальциемии, тромоэмболической болезни.

Медикаментозное взаимодействие

Не установлена дозировка, при которой «Анастрозол ТЛ» представляет угрозу для жизни. В случае отравления медикаментом производится симптоматическая терапия и предпринимаются меры для реанимации пациентки.

Медицинский препарат «Анастрозол ТЛ» не назначают с другими противоопухолевыми средствами, а также с эстрогеносодержащими медикаментами в силу их взаимного замещения при сочетанном приеме.

Клинические испытания показали, что при одновременном использовании данного лекарственного препарата с такими веществами, как антипирин и циметидин, медикаментозное взаимодействие, которое обусловлено индукцией микросомальных печеночных ферментов, маловероятно.

Особые рекомендации

Лекарство «Анастрозол ТЛ» не может назначаться в виде самостоятельной терапии. Его прием требует предварительного обследования с изучением анамнеза пациентки. Строгим запретом к проведению терапии является подозрение на наступление беременности. Обязательным также считается проведение лабораторных исследований, которые подтверждают состояние менопаузы у женщины. Развитие кровотечений из половых путей при лечении является поводом к обращению к врачу.

Другие взаимодействия

Также доказано, что медицинское средство снижает плотность тканей опорно-двигательных органов. Необходимо помнить, что эффективность терапии средством существенно снижается при параллельном приеме препаратов, в составе которых присутствуют эстрогены. Отзывы врачей об «Анастрозоле ТЛ» на этот счет имеются.

Невозможно совместное применение препарата с тамоксифеном. Кроме того, нецелесообразно использовать «Анастрозол» при развитии онкологических опухолей, которые не являются эстрогензависимыми, поскольку подобная терапия будет бесполезной.

Отзывы

Данное фармакологическое средство является довольно специфическим и применяется не часто. Назначать его должен только квалифицированный специалист.

В отзывах пациентов об «Анастрозоле ТЛ» очень много положительной информации о его эффективности. Женщины в период постменопаузы, которым был назначен медикамент, отмечали его положительное влияние, при этом рост злокачественной опухоли в молочной железе у них быстро прекращался. Это было подтверждено лабораторными показателями крови и инструментальными методами диагностических мероприятий (например, УЗИ).

Единственное, что является отрицательным моментом при лечении данным лекарством, по словам пациенток, многочисленные побочные реакции, которые возникают уже после приема первой таблетки.

Комментарии специалистов

Отзывы врачей об «Анастрозоле ТЛ» предостерегают от самостоятельного назначения себе данного лекарственного препарата, поскольку, по словам специалистов, это может быть очень опасно для здоровья. В целом врачи считают этот медикамент довольно эффективным и наиболее популярным среди аналогов.

Теперь многим стало понятно, чем отличается «Анастрозол» от «Анастрозола ТЛ».

ТЛ — 4 отзыва, инструкция, аналоги, цена 1526 руб.

Действующее вещество: Анастрозол проверить совместимость

☠ Внимание! Лекарства пустышки — как разводят россиян или на что нельзя тратить деньги!

Названия
 Русское название: Анастрозол-ТЛ.
 Английское название: Anastrozole.

Фармакодинамика
 Противоопухолевое средство. Является селективным нестероидным ингибитором ароматазы. В постменопаузе эстрадиол в основном образуется из эстрона, который продуцируется в периферических тканях путем превращения из андростендиона (при участии фермента ароматазы). Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. В постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%. Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью; в терапевтических дозах не влияет на секрецию кортизола и альдостерона.

Фармакокинетика
 После приема внутрь анастрозол быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме достигается в течение 2 ч (натощак). Пища несколько уменьшает скорость, но не степень всасывания. Связывание с белками плазмы составляет 40%. Сведений о кумуляции нет.
 Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронизацией. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме и моче, не ингибирует ароматазу.
 Анастрозол и его метаболиты выводятся, в основном, с мочой, (менее 10% — в неизмененном виде), в течение 72 ч после введения однократной дозы. T1/2 из плазмы — 40-50.
 Клиренс анастрозола после приема внутрь у добровольцев со стабилизированным циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса, определяемого у здоровых добровольцев.
 Фармакокинетика анастрозола у женщин в постменопаузе не изменяется.

Показания к применению
 Рак молочной железы в постменопаузе.

Противопоказания
 Период пременопаузы, выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), умеренная и выраженная печеночная недостаточность, Беременность, лактация, детский возраст, повышенная чувствительность к анастрозолу.

Применение при беременности и кормлении грудью
 Противопоказан при беременности и в период лактации.

Побочные эффекты
 Со стороны эндокринной системы. «приливы», сухость влагалища и истончение волос.
 Со стороны пищеварительной системы. Анорексия, тошнота, рвота, диарея. У пациенток с распространенным раком молочной железы в большинстве случаев с метастазами в печень отмечались повышение уровня ГГТ, реже — ЩФ.
 Со стороны ЦНС. Астения, сонливость, Головная боль.
 Со стороны обмена веществ. Небольшой подъем уровня общего холестерина.
 Аллергические реакции. Кожная сыпь.

Взаимодействие
 Анастрозол снижает эффективность эстрогенов.
 Клинические исследования показали, что при одновременном применении анастрозола с антипирином и циметидином лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией микросомальных ферментов печени, маловероятно.

Способ применения и дозы
 Внутрь — по 1 мг 1 раз/сут.

Ограничения к использованию
 Противопоказание: детский возраст.
 Противопоказание: выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин).
 Противопоказание: умеренная и выраженная печеночная недостаточность.

Противопоказания компонентов
Противопоказания Anastrozole.  Гиперчувствительность. Пременопаузный период. Сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами. Содержащими эстрогены; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Умеренная или выраженная печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не установлены). Беременность. Кормление грудью.

Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Anastrozole.  Со стороны нервной системы и органов чувств. Астенический синдром, инсомния, сонливость, тревожность, депрессия, головная боль, головокружение, парестезия.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, гипертензия (сильное головокружение, длительно продолжающаяся головная боль), лейкопения с/без инфекции, тромбофлебит, тромбоэмболия.
 Со стороны респираторной системы. Диспноэ, синусит, ринит, бронхит, фарингит.
 Со стороны органов ЖКТ. Снижение аппетита, тошнота, рвота, запор/диарея, сухость во рту.
 Аллергические реакции. В тч сыпь, зуд, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
 Прочие. Приливы. Сухость влагалища. Вагинальное Кровотечение. Миалгия. Артралгия. Боль в груди. Боль в спине. Уменьшение подвижности суставов. Потливость. Гриппоподобный синдром. Периферические отеки. Истончение волос и алопеция. Гиперхолестеринемия. Повышение уровней ЩФ. АСТ и АЛТ (у больных с метастазами в печень). Повышение массы тела.

Фирмы производители препарата
Р-Фарм ЗАО,Технология лекарств

👨‍⚕Рекомендации / отзывы врачей: у нас на сайте есть большой раздел консультаций, где 14 раз пациентами и врачами обсуждается препарат Анастрозол-ТЛ — посмотреть советы врачей

Анастрозол-ТЛ — инструкция по применению, противопоказания, побочные эффекты

Показания: Препарат назначается женщинам с установленным диагнозом рак молочной железы в периоде постменопаузы.

Противопоказания: Лечение Анастрозолом-ТЛ противопоказано при наличии факторов:период пременопаузы;прием тамоксифена и/или эстрогенсодержащих препаратов;почечная недостаточность с КК ниже 20 мл/мин.;беременность, лактация;детский возраст;непереносимость Анастрозола.При печеночной недостаточности умеренной и выраженной форм прием препарата не рекомендуется, т.к. безопасность терапии не установлена.

Способ применения: Внутрь, без корреляции с режимом питания, по 1 таблетке каждые 24 часа. Не раскусывать, не разжевывать, запивать водой.Рекомендованный курс приема в качестве дополнительного лечения – 5 лет. Особые указанияТамоксифен и препараты, содержащие эстрогены, ослабляют действие Анастрозола-ТЛ.Наступление постменопаузы должно быть подтверждено клиническими исследованиями.Понижение уровня эстрадиола негативно отражается на плотности костей, увеличивая риск развития остеопороза. Поэтому во время приема Анастрозола-ТЛ рекомендуется периодическое прохождение соответствующих исследований и принятие мер по профилактике и лечению заболевания.Некоторые побочные эффекты препарата побуждают к отказу от выполнения действий, требующих быстроты реакции и повышенного внимания.

Побочные действия: В период лечения препаратом могут отмечаться:общая слабость, расстройства сна, тревожность, депрессия, расстройства осязания, головная боль, головокружения;снижение количества эритроцитов и лейкоцитов, повышение АД, тромбоэмболия, тромбофлебит;одышка, воспаления органов дыхания;сухость слизистой рта, нарушение аппетита, желудочные и кишечные расстройства;сухость слизистой влагалища, приливы;истончение волос, облысение;боль в спине, груди, суставах и мышцах.

Форма выпуска: Таблетки 1 мг. Фасуются в блистеры по 10 и 14 шт. и в пластиковые банки по 10, 20, 28, 30, 42 шт. В картонные коробки помещается 1-3 блистера либо 1 банка.

Анастрозол имеет связь между степенью подавления эстрогена и исходами при раннем раке молочной железы и является лигандом для рецептора эстрогена α

Резюме

Цель: Определить степень подавления эстрогена ингибиторами ароматазы (AI: анастрозол, экземестан). , летрозол) связан с эффективностью при ранней стадии рака молочной железы и для изучения различий в механизме действия между тремя AI.

План эксперимента: Сопоставленные исследования случай – контроль [247 сопоставленных наборов из MA.27 (анастрозол против экземестана) и PreFace (летрозол) были предприняты для оценки того, связаны ли концентрации эстрона (E1) или эстрадиола (E2) после 6 месяцев адъювантной терапии с риском раннего рака груди (EBCE). Доклинические лабораторные исследования включали активность люциферазы, пролиферацию клеток, связывание радиоактивно меченного лиганда с рецептором эстрогена, связывание лигандного рецептора поверхностного плазмонного резонанса и анализы ядерного магнитного резонанса.

Результаты: Женщины с E1 ≥1.3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл после 6 месяцев лечения AI имели 2,2-кратное увеличение риска EBCE ( P = 0,0005), а в подгруппе анастрозола увеличение риска EBCE было В 3,0 раза ( P = 0,001). Доклинические лабораторные исследования изучили механизмы действия в дополнение к ингибированию ароматазы и показали, что только анастрозол может напрямую связываться с рецептором эстрогена α (ERα), активировать эстроген-зависимую транскрипцию и стимулировать рост дефицита ароматазы CYP19A1 ^{— / —} Клеточная линия рака молочной железы T47D.

Выводы: Это согласованное клиническое исследование случай – контроль показало, что уровни эстрона и эстрадиола выше установленных пороговых значений после 6 месяцев адъювантного лечения анастрозолом были связаны с повышенным риском EBCE. Доклинические лабораторные исследования показали, что анастрозол, но не экземестан или летрозол, является лигандом ERα. Эти данные представляют собой потенциальные шаги к индивидуальной терапии анастрозолом.

Трансляционная релевантность

Ингибиторы ароматазы (AI) играют важную роль в адъювантной терапии рака груди, положительного по рецепторам эстрогена α (ERα) на ранней стадии, и современная догма рассматривает три AI: анастрозол, экземестан и летрозол как взаимозаменяемые с клинической точки зрения.Наше исследование случай-контроль показало, что уровни эстрона (E1) и эстрадиола (E2) на уровне или выше определенных пороговых значений (E1 ≥1,3 пг / мл, E2 ≥0,5 пг / мл) после 6 месяцев адъювантной терапии AI были связаны с повышенным риском события раннего рака груди (EBCE). Анализ показал, что анастрозол имеет значительный трехкратный риск EBCE, когда E1 и E2 были на уровне или выше их соответствующих пороговых значений. В доклинических лабораторных исследованиях анастрозол, но не экземестан или летрозол, был лигандом для ERα, таким образом, имея механизм действия в дополнение к ингибированию ароматазы.Эти данные представляют собой потенциальные шаги к индивидуализированной терапии анастрозолом и обеспечивают возможность использования действия анастрозола в качестве лиганда ERα.

Введение

Ингибиторы ароматазы (AI) третьего поколения — анастрозол, экземестан и летрозол — играют важную роль в адъювантной терапии женщин в постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы, положительной по рецепторам эстрогена α (ERα) (1, 2) . Предполагается, что механизм действия всех трех AI в подавлении роста опухоли заключается только в снижении выработки эстрогена из андрогенных предшественников путем ингибирования ароматазы (3), которая кодируется геном CYP19A1 (4-6).Хотя все три AI эффективны с точки зрения ингибирования ароматизации in vivo (7–9), наиболее эффективным оказался летрозол (10). Однако крупномасштабные клинические испытания адъювантов фазы III не показывают какой-либо разницы в эффективности между тремя ИИ. В частности, исследование MA.27 не показало значительной разницы между анастрозолом и экземестаном (11), а исследование FACE не показало разницы между анастрозолом и летрозолом (12). Однако сообщалось, что относительная эффективность по сравнению с тамоксифеном анастрозола (13), но не экземестана (14) или летрозола (15), хуже у пациентов с ожирением, у которых повышена концентрация эстрогенов. (16).

Ранее мы провели фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование у 649 пациентов, получавших адъювантную терапию анастрозолом (17), которое показало, что 30% и 21% имели широкий диапазон определяемых концентраций эстрона (E1) и эстрадиола (E2), соответственно, выше нижнего предела. количественного определения (LLQ) после не менее 4 недель терапии. Ни в одном из клинических исследований не проводилось систематической проверки того, связана ли степень подавления эстрогена после достижения стабильных концентраций ИИ с эффективностью ИА при раннем раке молочной железы.Чтобы ответить на этот вопрос, мы провели исследование случай-контроль, в котором изучалась связь между риском раннего (в течение 5 лет после начала терапии ИИ) события рака груди (EBCE) и подавлением эстрогена у женщин, получавших анастрозол, экземестан или летрозол. и обнаружили концентрации E1 и E2 после 6 месяцев лечения AI, которые были связаны со значительно повышенным риском EBCE. Изучение этой связи в каждой группе лечения было ограничено из-за небольшого размера выборки, но эта связь оказалась значимой для пациентов, получавших анастрозол.Были проведены доклинические лабораторные исследования, чтобы определить, существуют ли какие-либо механизмы действия, помимо ингибирования ароматазы, для трех AI, и они показали, что анастрозол, но не экземестан или летрозол, действует как лиганд ERα. В целом, эти данные могут иметь большое значение для ведения пациентов, когда пациенты рассматриваются для лечения анастрозолом.

Материалы и методы

Источник пациентов

MA.27

Исследование III фазы MA.27 (ClinicalTrials.gov ID NCT00066573) был проведен Североамериканской межгрупповой группой груди и включал женщин в постменопаузе (критерии в дополнительных материалах и методах) с резектированным раком молочной железы I — III стадии (версия 6 AJCC), которые были рандомизированы для приема анастрозола (1 мг / день) или экземестана. (25 мг / день) в качестве адъювантной терапии с планируемой продолжительностью лечения 5 лет. Только североамериканским пациентам [6827 из 7 576 (90%) начислений MA.27] было предложено участие в сборе образцов крови, а 5221 (76.5%) пациентов из Северной Америки сдали кровь и дали согласие на генетическое тестирование. Образцы плазмы были получены на исходном уровне и через 6 месяцев в пробирке с ЭДТА, и пациенты были проинструктированы избегать употребления алкоголя в течение 48 часов и голодать в течение 14 часов перед забором крови.

PreFace

PreFace (оценка Pre dictive Fac tors для эффективности терапии ингибиторами ароматазы E , идентификатор ClinicalTrials.gov NCT016) было проспективным открытым многоцентровым испытанием дозы летрозола IV фазы. 2.5 мг / день с запланированной продолжительностью лечения 5 лет у женщин в постменопаузе (критерии в дополнительных материалах и методах) с ранней стадией рака груди, у которых было набрано 3475 пациентов в период с декабря 2008 года по август 2010 года. Целью этого исследования было изучить влияние биомаркеров, которые могут предсказать эффективность и побочные эффекты адъювантной терапии летрозолом. Исследование спонсировалось Institut fur Frauengesundheit, GmbH, Эрланген, Германия, академически возглавлялось комиссией по трансляционным исследованиям рабочей группы по гинекологической онкологии [Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO)] и проводилось в 220 центрах груди в Германии.У всех пациентов были взяты образцы крови для предварительной обработки образцов ДНК и сыворотки через 6 и 12 месяцев.

Это исследование было проведено после одобрения местных институциональных наблюдательных советов в соответствии с заверениями, предоставленными и утвержденными Министерством здравоохранения и социальных служб.

Дизайн согласованных исследований случай – контроль

Вложенный подход “случай – контроль” (18) использовался в случаях, когда пациенты были женщинами, у которых развился EBCE в течение 5 лет после начала терапии ИИ, а контрольной группой были те, у которых наблюдались безрецидивные периоды как минимум на 6 месяцев дольше, чем в случае, были в возрасте до 5 лет, имели ту же стадию заболевания (стадию I, II или III), ту же категорию индекса массы тела (ИМТ) (<25.0, 25,0–34,9 или> 35) и такой же статус адъювантной химиотерапии (да или нет), что и в случае. Специально исключены пациенты с двусторонним раком молочной железы, первичными опухолями молочной железы, которые были Tx или T4, возрастом> 85 лет, вторыми первичными не-грудными раками до события со стороны груди и необнаруживаемыми концентрациями AI через 6 месяцев. Для MA.27 была предпринята попытка определить по два контроля для каждого случая (19, 20). В исследовании PreFace была предпринята попытка определить до трех элементов управления для каждого случая, когда мы обнаружили, что количество случаев было меньше ожидаемого.

EBCE считался одним из следующих: местно-региональный рецидив рака молочной железы (включая ипсилатеральный DCIS), отдаленный рецидив рака молочной железы, контралатеральный рак молочной железы (инвазивный или DCIS) или смерть с раком груди или от рака молочной железы без предшествующего рецидива.

Анализы эстрона и эстрадиола

До и после лечения AI Уровни E1 и E2 измеряли с помощью тестов LC / MS-MS, одобренных CLIA, в Иммунохимической основной лаборатории в клинике Мэйо. Подробная информация о методологии опубликована (21–23), а дополнительная информация представлена ​​в дополнительных материалах и методах.Коэффициенты вариации (CV) для E1 составляют 17,8%, 7,5% и 6,1% при 0,30, 0,50 и 0,84 пг / мл соответственно. CV внутри анализа для E2 составляют 11,8%, 7,3% и 6,0% при 0,23, 0,50 и 0,74 пг / мл соответственно. CV между анализами для E1 составляют 12,0%, 9,5% и 7,9% при 0,25, 0,51 и 0,85 пг / мл соответственно. CV между анализами для E2 составляют 10,8%, 8,5% и 6,9% при 0,29, 0,50 и 0,77 пг / мл соответственно. LLQ для E1 составлял 1,0 пг / мл и 0,3 пг / мл для E2.

Анализы AI

Анастрозол, экземестан, летрозол и соответствующие метаболиты были измерены в лаборатории Zeruesenay Desta, Ph.D., в Медицинской школе Университета Индианы, с использованием анализов LC / MS-MS. Подробные сведения о подготовке образцов, методологии ЖХ / МС-МС и подготовке калибровочной кривой приведены в дополнительных материалах и методах. Стандарты калибровки и средства контроля качества оценивались по качеству партии на основе руководства FDA для промышленности в отношении валидации биоаналитических методов. Для анастрозола и летрозола LLQ составлял 0,07 нг / мл с суточной и межсуточной CV 7,1% и 14,5%, соответственно, и CV внутри анализа и между анализами <7.1% и <15% соответственно. Для экземестана LLQ составлял 0,071 нг / мл, с суточным и межсуточным CV 11,2% и внутрианалитическим и межисследовательским CV 11,2% и 16,8%, соответственно.

Статистический план

Первоначальный план статистического анализа заключался в использовании когорты MA.27 в качестве набора для обнаружения, чтобы определить, существует ли порог для E1 и / или E2 после 6 месяцев лечения, который привел к более высокому риску EBCE, а затем чтобы попытаться подтвердить эти результаты в когорте PreFace.От этого подхода отказались из-за меньшего, чем ожидалось, количества случаев, соответствующих критериям отбора или наличия достаточного количества плазмы или сыворотки в когорте MA.27 [186 (74,4%) из ожидаемых 250 случаев] и в когорте PreFace [61 (24,4%). из ожидаемых 250 случаев]. Вместо этого сопоставленные наборы случай-контроль, составленные из когорт исследований MA.27 и PreFace, были проанализированы вместе, чтобы определить, был ли уровень E1 или E2 после 6 месяцев лечения, который дает более высокий риск EBCE.

Из-за отсутствия независимой валидационной когорты был использован метод повторной выборки для определения «лучших» точек отсечения для биомаркеров E1 и E2.В частности, 500 бутстрап-выборок были созданы путем выборки с заменой 222 согласованных наборов случай-контроль из 247 согласованных наборов случай-контроль. Набор потенциальных точек отсечения, оцененных для каждого биомаркера, включал значения от его LLQ до значения 85-го процентиля (для всех женщин). «Лучшая» точка отсечения для данного биомаркера была выбрана с использованием подхода максимальной конкордантности Лю (24). В частности, для каждой потенциальной точки отсечения y _i была построена индикаторная переменная x _i , где x _i = 1, если значение биомаркера пациента было на уровне y _i или выше. ; x _i = 0 в противном случае.Затем для каждой выборки начальной загрузки j и каждой пороговой точки i была сгенерирована статистика соответствия C _ij путем подбора стратифицированной модели Кокса с набором случай-контроль в качестве страты, время, установленное к константе 1, а индикаторная переменная для точки отсечения соответствовала данным (25). Подгонка стратифицированной модели Кокса таким образом эквивалентна модели условной логистической регрессии, которая подходит для анализа сопоставленных данных случай-контроль.Точка отсечения, в которой произошло максимальное значение статистики согласования, max C _j , была определена для каждой выборки начальной загрузки j . Для дальнейшей оценки была выбрана точка отсечки, которая чаще всего соответствует максимальной отметке C _j для 500 образцов. Установив точки отсечения для E1 и E2, для уточнения модели риска было использовано многомерное моделирование условной логистической регрессии с использованием всех 247 согласованных пар.

Был проведен вторичный исследовательский анализ с использованием уточненной модели для получения оценки вероятностей EBCE, связанных с пороговыми значениями E1 и E2 для каждой когорты лечения отдельно.Статистический анализ проводился с использованием SAS 9.4 и функции SurvConcordance (25) в пакете выживания программного обеспечения R.

Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена использовались для оценки связи между концентрациями E1 и E2 в сыворотке, и результаты, которые упали ниже LLQ, были установлены на уровне половины значения LLQ.

Лабораторные исследования

Клеточные линии

Клеточные линии человеческого ER + рака молочной железы T47D и MCF7 были получены из ATCC в 2014 году, и идентичность всех клеточных линий была подтверждена медицинским центром генома в клинике Mayo с использованием профилирования коротких тандемных повторов при получении.

Анализ связывания рецептора радиоактивного лиганда

Рекомбинантный полноразмерный белок ERα человека разводили в ледяном буфере для анализа (10 ммоль / л Tris-HCl; 1 ммоль / л EDTA; 1 ммоль / л EGTA; 1 ммоль / L NaVO ₃ ; 1% глицерин; 0,25 ммоль / л лейпептин; 1% BSA; 1 ммоль / л DTT). Анализы насыщения связывания [ ³ H] -анастрозола (Moravek) и [ ³ H] -17β-эстрадиола (PerkinElmer) ERα выполняли для измерения общего связывания (TB) и неспецифического связывания (NSB). Для определения NSB 500-кратный избыток нерадиоактивного лиганда инкубировали в течение ночи вместе с 0.5 нмоль / л белка ERα и радиоактивный лиганд при 4 ° C. Связанные и несвязанные лиганды разделяли инкубацией с ледяным углем, покрытым декстраном (DCC), на льду в течение 10 минут. После центрифугирования в течение 15 минут при 8000 об / мин 100 мкл суспензии DCC осторожно переносили во флаконы LSC, содержащие 1 мл сцинтилляционной смеси Ultima Gold (Perkin Elmer Life Sciences). Затем радиоактивность измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Beckmann LS 6500 (Ramsey). Специфическое связывание (SB) рассчитывали путем вычитания значения NSB из значения для TB.Константу равновесной диссоциации для радиолиганда ( K _D ) рассчитывали с использованием нелинейного регрессионного анализа (GraphPad Prism Software v7). Анализы замещения [ ³ H] -анастрозола проводили аналогичным образом с использованием 100 нмоль / л [ ³ H] -анастрозола и возрастающих концентраций нерадиоактивного лиганда, то есть нерадиоактивного E2 или анастрозола (0,01 нмоль / л – 1000). мкмоль / л). Разделение связанных и несвязанных радиолигандов проводили, как описано выше.Кривые конкуренции строили как процентное содержание SB радиоактивного лиганда по сравнению с возрастающими концентрациями нерадиоактивного лиганда. Анализы связывания радиолиганда проводили в трех независимых экспериментах. Анализы замещения [ ³ H] -17β-эстрадиола выполняли аналогичным образом.

Анализ связывания рецептора с лигандом поверхностного плазмонного резонанса

Смешанный захват нитрилотриуксусной кислоты полноразмерного H _is6 -меченного ERα человека (Creative Biomart, ESRh2) выполняли с использованием анализатора поверхностного плазмонного резонанса (SPR) Biacore T200 (GE Healthcare) .Вкратце, чип NTA (BR-1000-34) кондиционировали 350 ммоль / л EDTA (pH 8,3) в течение 1 минуты с последующей промывкой буфером для иммобилизации (10 ммоль / л HEPES, pH 7,4, 150 ммоль / л NaCl, 0,01 % полисорбата) в течение 5 минут при расходе 30 мкл / мин. После инъекции 0,5 ммоль / л NiCl ₂ (60 секунд), ERα с меткой H _is6 (0,2 мг / мл) улавливался при потоке 5 мкл / мин. После захвата лиганд был сшит с использованием аминового связывания с 1-минутным импульсом N-этил-N ‘- [диметиламинопропил] карбодиимид / N-гидроксисукцинимид и этаноламин, и достигал уровня от 8000 до 10000 резонансных единиц (RU). .Анастрозол, летрозол, экземестан и эстрадиол в концентрациях от 0,025 до 20 мкмоль / л в фосфатно-солевом растворе Дульбекко, не содержащем кальция и магния, содержащем 2% ДМСО и 0,01% полисорбата, пропускали через поверхность чипа со скоростью потока 50%. мкл / мин в течение 30 секунд и дали диссоциировать в течение 60 секунд. Кинетический анализ данных SPR был выполнен с использованием BiaEvaluation (GE). Из сенсограмм вычитали фоновый вклад и вклад ДМСО, а константы аффинности получали с использованием модели взаимодействия 1: 1 с подгонкой аффинности в установившемся состоянии.

Дополнительные лабораторные методы

Подробная информация о методах культивирования клеток, создании клеток, нокаутированных по CYP19A1 с помощью технологии CRISPR / Cas9, анализах пролиферации клеток, анализах активности люциферазы, трансфекции siRNA, анализе qRT-PCR, вестерн-блоттинге и методе Carr-Purcell Анализ ЯМР Мейбума-Гилла (CPMG) приведен в дополнительных материалах и методах.

Результаты

На диаграммах ЗАМЕТКА (26) для испытания MA.27 (дополнительный рис. S1) и испытания PreFace (дополнительный рис.S2) показывают пациентов, включенных в исследования случай – контроль и исключенных из них. В анализ были включены 186 случаев и 327 контролей из MA.27 и 61 случай и 171 контроль из PreFace (таблица 1). Большинство пациентов были белыми (MA.27: 94,3%, PreFace: 99,6%), и у двух третей пациентов как из MA.27, так и из PreFace в качестве первого случая заболевания были отдаленные метастазы.

Таблица 1.

Характеристики по статусу случай-контроль пациентов, включенных в клинические испытания MA.27 и PreFace.

Для МА.27, сравнение случаев, у которых был и не был доступен образец крови, показало, что существует баланс (нет существенной разницы) для категорий возраста, ИМТ и статуса лимфатических узлов, но случаи, у которых действительно был образец крови, были больше вероятно, у них будет более высокая стадия заболевания и они получат предшествующую адъювантную химиотерапию, чем те, кто этого не сделал. Случаи PreFace с образцом крови существенно не отличались от пациентов без образца крови с точки зрения возраста, ИМТ, стадии, статуса лимфатических узлов или предшествующей адъювантной химиотерапии, хотя наблюдалась тенденция для случаев с образцом крови быть моложе ( P = 0.08; Дополнительная таблица S1).

Концентрации эстрона, эстрадиола и AI

Концентрации E1 и E2 до AI были одинаковыми в трех группах лечения и сильно коррелировали в каждой группе лечения с коэффициентами ранга Спирмена ( ρ ) 0,84 для анастрозола, 0,89 для экземестан и 0,90 для летрозола (дополнительный рисунок S3). После 6 месяцев терапии AI концентрации E1 и E2 были ниже LLQ у 41,3% и 11,9% пациентов, принимавших анастрозол, соответственно; 63.7% и 35,4% соответственно для экземестана; и 79,3% и 48,7% соответственно для летрозола (таблица 2). Корреляция между концентрациями E1 и E2 после 6 месяцев терапии AI была умеренной для анастрозола (? = 0,54) и экземестана (? = 0,52), но слабой для летрозола (? = 0,15; дополнительный рисунок S4). Обнаружилась очень слабая корреляция между E1 и E2 с концентрацией AI через 6 месяцев лечения с ? = -0,20 и -0,12 для анастрозола, -0.18 и -0,12 для экземестана и -0,11 и -0,09 для летрозола, соответственно (дополнительный рисунок S5). Шестимесячные концентрации каждого из AI показали значительную вариабельность между пациентами (таблица 2; дополнительные рисунки S6A – S6C). После 6 месяцев терапии AI у большинства пациентов наблюдалось снижение как E1, так и E2, хотя у небольшого процента пациентов наблюдалось повышение E1 (0,4–1,7%) и / или E2 (2,1–5,2%; Таблица 2; Дополнительные рисунки) S7A – S7C).

Таблица 2.

Концентрации эстрона, эстрадиола и AI (объединенные случаи и контроль) в МА.27 и PreFace.

Подавление эстрона и эстрадиола и риск EBCE

Мы исследовали пороговые значения и их связь с EBCE для E1 после 6 месяцев лечения AI между его LLQ (1,0 пг / мл) и значением 85-го процентиля его распределения (1,7 пг / мл). Мы использовали метод повторной выборки с начальной загрузкой, при котором каждая из 500 выборок с начальной загрузкой была построена путем выборки с заменой 222 из 247 согласованных наборов случай – контроль. Для каждой выборки начальной загрузки и каждой точки отсечения была выполнена условная логистическая регрессия и была определена оценка шансов EBCE и статистики согласованности.Из 500 оценок отношения шансов для данной точки отсечения были определены медиана, а также значения 2,5-го и 97,5-го процентилей его распределения (рис. 1A). Также вычислялось количество раз, когда заданная точка отсечки для E1 была связана с максимальным значением соответствия среди 500 образцов бутстрапа (рис. 1C). Значение E1, наиболее часто имеющее максимальное значение конкордантности, составляло 1,3 пг / мл (рис. 1C). Оценка проводилась в 245 подобранных наборах случай – контроль с доступными данными E1 (2/247 наборов не содержали данных E1), женщины с E1 ≥1.3 пг / мл после 6 месяцев терапии AI имели 1,75-кратное (95% ДИ, 1,19–2,55; P = 0,004) повышение риска EBCE по сравнению с пациентами с E1 <1,3 пг / мл.

Рис. 1.

процентилей совпадающих OR, полученных из 500 образцов начальной загрузки для результата EBCE в соответствии с пороговыми значениями для ( A ) эстрона (E1) и ( B ) эстрадиола (E2) после 6 месяцев терапии AI с анализом анастрозола. , экземестан и летрозол вместе. C, эстрон и ( D ) эстрадиол: гистограммы результатов повторной выборки начальной загрузки, показывающие количество образцов (из 500 образцов начальной загрузки), для которых каждая точка отсечения имела максимальную C-статистику, различающую случаи с EBCE по сравнению с контролями.Сумма больше 500 из-за ничьей. E, Сводка согласованных соотношений шансов для EBCE для анастрозола, экземестана и летрозола, проанализированных отдельно, сравнивая пациентов с эстроном (≥1,3 пг / мл) и эстрадиолом (≥0,5 пг / мл) после 6 месяцев терапии AI. с эстроном и / или эстрадиолом ниже этих пороговых значений.

Процесс был повторен для поиска E2 между LLQ (0,3 пг / мл) и значением 85-го процентиля его распределения до обработки (0,7 пг / мл; рис. 1B). Также рассчитывалось количество раз, когда заданная точка отсечения ассоциировалась с максимальным значением соответствия среди 500 образцов бутстрапа (рис.1D). Значение E2, наиболее часто имеющее максимальное значение соответствия среди 500 образцов бутстрапа, составляло 0,5 пг / мл. Используя весь набор данных из 247 подобранных наборов случай-контроль, женщины с E2 ≥0,5 пг / мл после 6 месяцев терапии AI имели в 1,44 раза (95% ДИ, 1,02–2,03; P = 0,04) повышенный риск EBCE по сравнению с теми, у которых E2 <0,5 пг / мл.

При многомерном анализе, оценивающем одновременно E1 и E2, условная логистическая регрессия показала, что женщины только с одним из E1 ≥1.3 пг / мл или E2 ≥0,5 пг / мл существенно не отличались от женщин с E1 <1,3 и E2 <0,5 (OR = 1,05; 95% ДИ 0,69–1,58; P = 0,83; дополнительная таблица S2). Таким образом, наша окончательная модель объединила эти две категории и включила эффект только для E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл по сравнению с отсутствием. Женщины с E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл имели 2,2-кратное (95% ДИ, 1–42–3,47; P = 0,0005) увеличение риска EBCE по сравнению с женщинами с E1 и / или E2 ниже этих пороговых значений после 6 месяцев лечения AI.

Вопрос о том, сохраняется ли связь между уровнем E1 и E2 выше их соответствующих пороговых значений (т. Е. E1 ≥1,3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл) после 6 месяцев лечения AI и риском для каждой группы лечения. проводится в исследовательской манере с учетом небольших размеров выборки. Мы обнаружили, что риск EBCE был увеличен в 3 раза (подобранные наборы случай-контроль = 91; 95% ДИ, 1,56–5,76; P = 0,001) для тех, у кого значения E1 и E2 равны или превышают их пороговые значения после 6 месяцев терапии анастрозолом.Однако результат не был значимым у пациентов, получавших экземестан (подобранные группы случай-контроль = 95; OR, 1,66; 95% ДИ, 0,82–3,33; P = 0,16) или летрозол (подходящие группы случай-контроль = 59: OR = 1,62; 95% ДИ, 0,39–6,82, P = 0,51; рис. 1E).

Лабораторные исследования

Мы провели серию лабораторных исследований, чтобы изучить любые различия в механизмах действия анастрозола, экземестана и летрозола.

Анастрозол отличается от экземестана и летрозола в отношении роста

CYP19A1 CRISPR-нокаутных клеток T47D

Чтобы устранить известный механизм ингибирования ароматазы AI, мы сначала создали CYP19A1 CRISPR-нокаутные (KO) клетки T47D для определения наличия может быть дополнительным механизмом действия анастрозола.В условиях отсутствия эстрогена клетки T47D CYP19A1 KO пролиферировали медленнее, чем клетки T47D дикого типа (WT) в тех же условиях культивирования (рис. 2А). По сравнению с лечением носителем все три AI могли замедлять пролиферацию клеток WT T47D, содержащих фермент ароматазу, дозозависимым образом (дополнительный рисунок S8A). Однако в клетках CYP19A1 KO T47D только анастрозол в концентрации от 0,1 до 10 нмоль / л приводил к усилению пролиферации клеток с уменьшением пролиферации клеток при увеличении концентрации анастрозола до 100-500 нмоль / л (рис.2Б). В клетках CYP19A1 KO T47D обработка экземестаном или летрозолом в тех же концентрациях (0,1–500 нмоль / л) не влияла на пролиферацию клеток по сравнению с клетками, обработанными носителем (дополнительный рисунок S8B).

Рисунок 2.

Связывание анастрозола с ERα. A, Рост клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D и клеток WT. B, Рост клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D в присутствии анастрозола (0,1, 1, 10, 100 и 500 нмоль / л). C, Эстроген-зависимый элемент-зависимый анализ люциферазы в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, обработанных указанными концентрациями E2, анастрозола (Ana), летрозола (Let) или экземестана (Exe).D, Анализы связывания радиолигандов. Вверху, связывание [ ³ H] -анастрозола с белком ERα. Внизу, связывание [ ³ H] -анастрозола с ERα конкурирует с увеличивающимися концентрациями холодного анастрозола, но не с E2. E, Top, анализ связывания ERα анастрозола в различных концентрациях, как указано с использованием биосенсора SPR. Внизу, сравнение всех четырех соединений при 2 мкмоль / л. F, Связывание ER с анастрозолом, обнаруженное с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР).Одномерная протонная ЯМР-спектроскопия Карра – Пёрселя – Мейбума – Гилла 120 мкмоль / л анастрозола в отсутствие (вверху, красный) и в присутствии (внизу, синий) 3 мкмоль / л белка ERα. Пунктирные прямоугольники показывают снижение сигналов ЯМР. Спектры были нормализованы относительно друг друга с использованием сигнала β-меркаптоэтанола (βMe), показанного фиолетовым цветом. G, Анастрозол и деградация ERα. Слева: уровни белка ERα в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, обработанных 100 нмоль / л каждого AI. Справа: количественный анализ вестерн-блоттинга показывает зависящее от времени снижение ERα в CYP19A1 CRISPR KO T47D клетках, обработанных анастрозолом.

Анастрозол действует как лиганд ERα

Предыдущие исследования показали, что ингибитор CYP17 абиратерон может связываться с рецептором андрогенов (27). Таким образом, мы предположили, что анастрозол может действовать через ERα. Мы протестировали три AI на их способность ингибировать E2-стимулированную активность ERα в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, а также в родительских клетках T47D и MCF7, используя анализ репортерного элемента эстрогенового ответа (ERE) -люциферазы в качестве считывания активности ERα. . Во всех трех клеточных линиях мы наблюдали поразительное дозозависимое увеличение активности люциферазы с анастрозолом, подобное эффекту E2 (рис.2С; Дополнительный рис. S8C). Однако анастрозол не смог индуцировать люциферазную активность в клетках с нокдауном ESR1 (дополнительный рисунок S8D). Эти наблюдения показали, что анастрозол ведет себя аналогично E2 в отношении его действия на ERE-зависимую активацию транскрипции.

Чтобы определить, взаимодействует ли анастрозол напрямую с ERα, мы использовали три методики. Анализы связывания радиолиганда с использованием [ ³ H] -анастрозола выявили K _D = 185,1 ± 21.66 нмоль / л на основе нелинейного регрессионного анализа анализа связывания насыщения (рис. 2D, вверху). Чтобы определить, связывается ли анастрозол с тем же сайтом на ERα, что и E2, были выполнены анализы конкурентного связывания радиоактивных меток при фиксированной концентрации [ ³ H] -анастрозола в присутствии возрастающих концентраций нерадиоактивного E2 или анастрозола. Нерадиоактивный анастрозол конкурировал с [ ³ H] -анастрозолом за связывание с ERα, но E2 не мог конкурировать за связывание [ ³ H] -анастрозола с ERα (рис.2D, внизу). Аналогичным образом, анализы конкурентного связывания с использованием фиксированной концентрации [ ³ H] -E2 показали, что анастрозол, а также экземестан и летрозол не конкурировали за связывание [ ³ H] -E2 с ERα (дополнительный рис. S8E), что указывает на то, что анастрозол и E2 связываются с разными сайтами на ERα. Связывание анастрозол-ERα было дополнительно подтверждено двумя биофизическими методами. Во-первых, спектроскопия ППР (28) продемонстрировала, что анастрозол связывается с белком ERα (рис. 2E, вверху), тогда как связывание экземестана и летрозола не может быть обнаружено (рис.2E, внизу). Во-вторых, с помощью ЯМР-спектроскопии Карра-Перселя-Мейбума-Гилла (29) мы отслеживали одномерный протонный ( ¹ H) ЯМР-сигнал анастрозола в присутствии и в отсутствие белка ERα, чтобы определить, было ли нековалентное связывающее взаимодействие настоящее время. Уменьшение сигналов ЯМР ¹ H для анастрозола наблюдалось для анастрозола в присутствии ERα, что согласуется со связыванием с рецептором (рис. 2F). Наши данные свидетельствуют о том, что анастрозол ведет себя аналогично E2 в том, что он может активировать ERα-зависимую транскрипцию, но эффект снижается с увеличением концентрации анастрозола (рис.2С; Дополнительный рис. S8C).

Учитывая, что E2 может вызывать деградацию ERα (30), мы проверили, может ли анастрозол также влиять на деградацию белка ERα. Обработка 100 нмоль / л анастрозола снижала уровень белка ERα в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, тогда как экземестан или летрозол в той же концентрации не изменяли уровни белка ERα (рис. 2G, слева). Обратите внимание, что средняя концентрация анастрозола в исследовании случай – контроль составляла 27,2 нг / мл, что составляет около 92,7 нмоль / л.В присутствии 100 нмоль / л анастрозола мы также наблюдали зависимую от времени деградацию белка ERα (рис. 2G, справа).

Затем мы проверили действие анастрозола на пролиферацию клеток в присутствии уровней эстрогена ниже, на уровне и выше пороговых значений, определенных в клинических исследованиях, описанных выше. Мы преобразовали in vivo концентрации в плазме в уровни in vitro . Обработка клеток в концентрациях, эквивалентных концентрациям E1 и E2 в плазме, которые были ниже 1.Порог 3 и 0,5 пг / мл соответственно мало влиял на пролиферацию клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D (дополнительный рисунок S9A). Анастрозол, но не экземестан или летрозол, усиливал действие эстрогена на пролиферацию клеток, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений, по сравнению с одним эстрогеном (дополнительные рисунки S9A и S10), особенно когда оба E1 и E2 были выше пороговых значений (рисунок 3A– C). Анастрозол, но не экземестан или летрозол, потенцировал эстроген-индуцированную активность люциферазы ERE, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений (рис.3D – F; Дополнительный рис. S9B). Эти явления также наблюдались в клеточной линии MCF7, в которой анастрозол, но не экземестан или летрозол, потенцировал эффекты эстрогена на пролиферацию клеток, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений, по сравнению с одним эстрогеном (дополнительные рисунки S11A и S12), особенно когда оба E1 и E2 были выше пороговых значений (рис. 4A – C). Анастрозол, но не экземестан или летрозол, также усиливал эстроген-индуцированную активность люциферазы ERE, когда уровни эстрогена были выше пороговых значений (рис.4D – F; Дополнительный рис. S11B).

Рисунок 3.

Анастрозол усиливает действие эстрогена, когда уровень эстрогена превышает пороговые значения. A, Рост клеток CYP19A1 KO T47D клеток в присутствии анастрозола (A; 27 нг / мл) плюс указанные концентрации эстрона (E1; 0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл) и эстрадиола (E2 ; 0,1, 0,5, 2,5 и 25 пг / мл). B, Рост клеток CYP19A1 CRISPR KO T47D в присутствии летрозола (L; 215 нг / мл) плюс эстрон (E1) и эстрадиол (E2). C, Клеточная пролиферация CYP19A1 CRISPR KO T47D клеток в присутствии экземестана (E; 10 нг / мл) плюс эстрон (E1) и эстрадиол (E2). D – F, Эстроген-зависимый элемент-зависимый анализ люциферазы в клетках CYP19A1 CRISPR KO T47D, обработанных указанными концентрациями E1 (0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл), E2 (0,1, 0,5, 2,5 и 25 пг / мл) или в комбинации с анастрозолом (A; 27 нг / мл), летрозолом (L; 215 нг / мл) и экземестаном (E; 10 нг / мл). Планки погрешностей представляют собой SEM трех независимых экспериментов (**, P <0.01).

Рисунок 4.

Анастрозол усиливает действие эстрогена, когда уровень эстрогена превышает пороговые значения. A, Клеточная пролиферация клеток MCF7 в присутствии анастрозола (A; 27 нг / мл) плюс указанные концентрации эстрона (E1; 0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл) и эстрадиола (E2; 0,1, 0,5 , 2,5 и 25 пг / мл). B, Пролиферация клеток MCF7 в присутствии летрозола (L; 215 нг / мл) плюс указанные концентрации эстрона (E1) и эстрадиола (E2). C, Клеточная пролиферация клеток MCF7 в присутствии экземестана (E; 10 нг / мл) плюс E1 и E2. D – F, Эстроген-зависимый элемент-зависимый анализ люциферазы в клетках MCF7, обработанных указанными концентрациями E1 (0,13, 1,3, 2,6 и 26 пг / мл), E2 (0,1, 0,5, 2,5 и 25 пг / мл) или в комбинации с анастрозолом (A; 27 нг / мл), летрозолом (L; 215 нг / мл) и экземестаном (E; 10 нг / мл). Планки погрешностей представляют собой SEM трех независимых экспериментов (**, P <0,01).

Обсуждение

Наше согласованное исследование случай – контроль у женщин в постменопаузе с удаленным раком молочной железы на ранней стадии, получавших адъювантную терапию анастрозолом, экземестаном или летрозолом, показало, что у женщины, у которой после 6 месяцев терапии AI, E1 ≥1.3 пг / мл и E2 ≥0,5 пг / мл имели статистически значимое ( P = 0,0005) и клинически значимое увеличение риска EBCE в 2,2 раза по сравнению с женщиной с такими же характеристиками (возраст в пределах 5 лет, стадия , Категория ИМТ и наличие или отсутствие предшествующей химиотерапии), но у которых E1 и / или E2 были ниже этих соответствующих пороговых значений. На основе наших сопоставленных исследований случай-контроль, E1 и E2, по-видимому, являются биомаркерами, связанными с исходами у женщин в постменопаузе, получавших ИИ.

Мы использовали метод повторной выборки начальной загрузки для внутренней проверки. В идеале у нас была бы достаточно большая популяция пациентов, чтобы провести исследование-открытие с последующим проверочным исследованием. Учитывая наши результаты, также было бы идеально иметь большие группы пациентов, получающих каждый из ИА, учитывая неожиданные результаты различий между анастрозолом и двумя другими ИИ, экземестаном и летрозолом. Это представляет собой ограничения нашего исследования. К сожалению, ни одно другое крупное адъювантное исследование монотерапии этими ИИ не собирало сыворотку или плазму, которые сделали бы возможными фармакодинамические исследования.

Позиция, согласно которой три ИИ третьего поколения могут рассматриваться как имеющие «классовый эффект», основанные на аналогичном механизме действия (то есть ингибирование ароматазы), и обнаружении аналогичной эффективности для анастрозола и экземестана в МА. Результаты исследования 27 (11) и анастрозола и летрозола в исследовании PreFace (12) оспариваются. При анализе результатов для каждого AI мы подтвердили предыдущие сообщения о том, что летрозол является наиболее сильным из трех AI, о чем свидетельствует более высокий процент пациентов, у которых через 6 месяцев концентрации E1 и E2 ниже LLQ (таблица 2).Однако по отдельности только анастрозол показал значительную связь между 6-месячными концентрациями E1 и E2 и риском EBCE. То есть для женщин с концентрациями E1 и E2 на уровне или выше их соответствующего порогового значения после 6 месяцев приема анастрозола риск EBCE увеличивался в 3,0 раза (95% ДИ, 1,56–5,76; P = 0,001). Тем не менее, мы признаем ограничения анализов для отдельных ИИ из-за небольшого размера выборки, и необходимы дополнительные исследования с достаточной мощностью, чтобы прояснить роль подавления E1 и E2 и риск EBCE в этих группах лечения.

Подтверждение позиции, что анастрозол отличается от экземестана и летрозола, обеспечивается нашими доклиническими лабораторными исследованиями, которые показывают, что только анастрозол стимулировал пролиферацию клеток в клеточных линиях рака молочной железы (рис. 2B; дополнительный рис. S8B). Исследования на клетках T47D с CYP19A1 KO удалили известную мишень AI и показали, что анастрозол обладает механизмом действия в дополнение к ингибированию ароматазы. Затем было показано, что анастрозол, но не экземестан и летрозол, активирует ERE-зависимую транскрипцию не только в клетках WT T47D и MCF7, но и в клетках CYP19A1 KO T47D (рис.2С; Дополнительный рис. S8C). Затем мы выполнили анализы связывания радиолиганда (рис. 2D), SPR (рис. 2E) и исследования ЯМР (рис. 2F), которые подтвердили связывание анастрозола с ERα. Дополнительные исследования люциферазы ERE показали колоколообразную кривую для анастрозола, аналогичную E2, причем более низкие дозы являются стимулирующими, а более высокие — ингибирующими и связаны с деградацией ERα (рис. 2C и G).

Основным вопросом является механизм, с помощью которого пациенты с уровнями E1 и E2 на уровне или выше их соответствующих пороговых значений (1.3 и 0,5 пг / мл соответственно) имеют повышенный риск EBCE при лечении анастрозолом. На основе наших доклинических данных, в которых мы пытались имитировать концентрации E1, E2 и AI, наблюдаемые клинически, мы предполагаем, что в этих случаях агонистический эффект ERα анастрозола может сочетаться с агонистическим эффектом E1 и E2 для стимуляции пролиферация микрометастазов, как показали результаты в клетках CYP19A1, KO T47D, а также в клетках WT MCF7 (фиг. 3A и 4A).Необходимы дальнейшие механистические исследования анастрозол-зависимой регуляции ERα.

Результаты наших исследований повышают возможность спасения пациентов, получавших анастрозол, которые, как было установлено, имеют 3-кратный повышенный риск EBCE. Принимая во внимание, что пациентов можно переключить на альтернативный AI, дополнительным подходом было бы лечение этих пациентов более высокой дозой анастрозола, чтобы воспользоваться способностью анастрозола ухудшать ERα при более высоких дозах. Имеется обширный клинический опыт применения анастрозола в дозе 10 мг / сут, который в двух проспективных рандомизированных исследованиях (31), как было показано, в целом равен дозе 1 мг с точки зрения эффективности и переносимости при метастатическом раке молочной железы.Идеальными условиями для изучения этого подхода были бы неоадъювантные условия, где можно было бы изучить влияние увеличения дозы анастрозола на фармакодинамику, пролиферацию и ERα.

Таким образом, мы впервые показали, что более высокие уровни, то есть на уровне или выше определенных пороговых значений, E1 и E2 после шести месяцев лечения связаны со значительно более высоким риском EBCE при лечении анастрозолом в стандартной дозе 1 мг / сут. Механически мы показали, что анастрозол обладает механизмом действия в дополнение к ингибированию ароматазы, поскольку он является лигандом для ERα.Эти результаты имеют значение для индивидуализации терапии анастрозолом, поскольку идентификация пациентов с высоким риском EBCE может быть спасена путем использования альтернативной терапии.

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

P.A. Фашинг является неоплачиваемым консультантом / членом совета директоров компаний Novartis, Pfizer, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck Sharpe & Dohme, Eisai, Puma и Lilly. М.П. Гетц сообщает о получении грантов на коммерческие исследования от компаний Pfizer, Lilly и Sermonix, а также является бесплатным консультантом / членом совета директоров компаний Lilly, Pfizer, Sermonix, Novartis, biovica, Contex Pharmaceuticals, Genomic Health и Biotheranostics.Другие авторы не сообщали о потенциальных конфликтах интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн: J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, К. Kalari, M.J. Hills, P.E. Госс, Б. Чен, М. Гетц, К. Коррейя, Р.М. Weinshilboum, L. Wang

Разработка методологии: J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, Р.Дж. Сингх, Д. Деста, К. Калари, Б. Чен, М. Goetz, C. Correia

Сбор данных (предоставленные животные, приобретенные и контролируемые пациенты, предоставленные помещения и т. Д.): J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, Л. Шеперд, П.А. Fasching, M.J. Hills, B.E. Чен, Б. Фольц, М. Goetz, M.A. Walters, C. Correia, S.H. Kaufmann

Анализ и интерпретация данных (например, статистический анализ, биостатистика, вычислительный анализ): J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, П.А. Фашинг, Т. Хоскин, Д. Деста, К. Калари, Б. Чен, П. Барман, Э.Е. Карлсон, Т. Хаддад, М. Гетц, М.Э. Куэльяр, М.А. Уолтерс, К. Коррейя, Р.М. Weinshilboum

Написание, рецензирование и / или исправление рукописи: J.Н. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, Л. Шеперд, П.А. Фашинг, Д. Деста, К. Kalari, M.J. Hills, P.E. Госс, Б. Чен, Б. Фольц, П. Барман, Э. Э. Карлсон, Т. Хаддад, М. Goetz, B. Goodnature, M.E. Cuellar, M.A. Walters, C. Correia, S.H. Кауфманн, Р. Weinshilboum, L. Wang

Административная, техническая или материальная поддержка (например, отчетность или систематизация данных, построение баз данных): J.N. Ингл, Дж. Кэрнс, В.Дж. Суман, К. Калари, Б. Фольц, М. Goetz

Научный руководитель: J.Н. Ингл, Дж. Кэрнс, К. Калари, С. Kaufmann, L. Wang

Другой (адвокат): B. Goodnature

Благодарности

Авторы выражают признательность женщинам, которые участвовали в клинических испытаниях MA.27 и PreFace и предоставили образцы крови, использованные в этих анализах. Авторы выражают признательность Тодду Раппу и Миннесотскому центру ЯМР за помощь в проведении ЯМР-анализа Карра-Перселла-Мейбума-Гилла. Эти исследования были частично поддержаны грантами NIH P50CA116201 (Специализированная программа исследований рака груди клиники Мэйо), U19 GM61388 (Сеть исследований фармакогеномики), U54 GM114838, BCRF-17-075 (Фонд исследований рака груди), U10CA77202, R01CA196648 , CCS 015469 от Канадского онкологического общества, Джордж М.Благотворительный фонд Айзенберга, Фонд рака груди Нана Сойера и Миннесотский университет № 142 (Миннесотское партнерство по биотехнологии и медицинской геномике). Финансирование приборов для ядерного магнитного резонанса было предоставлено Управлением вице-президента по исследованиям, Медицинской школой, Колледжем биологических наук, Национальным институтом здравоохранения, Национальным фондом научных исследований и Медицинским фондом Миннесоты.

Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы.Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

Footnotes

• Примечание: Дополнительные данные для этой статьи доступны на сайте Clinical Cancer Research Online (http://clincancerres.aacrjournals.org/).

• Clin Cancer Res 2020; 26: 2986–96

• Поступила 19 сентября 2019 г.
• Исправление получено 7 января 2020 г.
• Принято 21 февраля 2020 г.
• Опубликовано 25 февраля 2020 г.

• © 2020 Американская ассоциация исследований рака.

Восстановление функции яичников при применении анастрозола у больных раком груди с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией | JNCI: журнал Национального института рака

Аннотация

Предпосылки

Ингибиторы ароматазы (AI) назначаются в качестве адъювантной терапии для гормонально-рецепторно-положительного рака груди у женщин в постменопаузе, а также у женщин с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией.В текущем анализе представлены данные по эндокринной системе пациентов с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, которые были включены в исследование DATA III фазы, оценивающее различную продолжительность адъювантного анастрозола после тамоксифена.

Методы

Мы идентифицировали всех пациенток с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией. Женщины, перенесшие двустороннюю овариэктомию или принимавшие агонисты лютеинизирующего гормона до случайного распределения, были исключены. Уровни эстрадиола в плазме и фолликулостимулирующего гормона контролировались в течение 30 месяцев после случайного распределения в местных лабораториях.Мы стремились определить скорость восстановления функции яичников (OFR) во время использования AI методом совокупного риска конкурирующего риска и проанализировали тенденцию уровней эстрадиола во время использования AI с помощью вложенного подхода случай-контроль, в котором подмножество контрольных субъектов сравнивали с Пациенты с OFR, исключая значение при диагностике OFR.

Результаты

329 подходящих пациентов имели средний возраст 50,0 лет (диапазон = 45–57 лет) при случайном распределении. У 39 пациентов развился OFR, что соответствует 30-месячному выздоровлению, равному 12.4%. Из них 11 (28,2%) на момент начала ИИ были в возрасте 50 лет и старше. Уровень эстрадиола снизился статистически значимо на 37,8% (95% ДИ = от 27,4% до 46,7%) в течение первых 30 месяцев лечения AI в обеих группах. Однако уровни эстрадиола у женщин, испытавших OFR, оставались статистически значимо выше (разница = 20,6%, 95% CI = 2,0% до 42,7%) до постановки диагноза OFR по сравнению с женщинами, у которых OFR не было.

Выводы

Риск OFR во время лечения AI у пациенток с раком молочной железы с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, актуален даже после 45 лет.Кроме того, у женщин с ОПР статистически значимо более высокий уровень эстрадиола во время лечения ИИ (до ОПР), чем у женщин без него, с потенциальными последствиями в отношении эффективности.

При ранней стадии рака молочной железы, положительной по рецепторам гормонов, ингибиторы ароматазы (ИА) являются признанным компонентом адъювантной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе (1). Ингибируя фермент ароматазы, превращение андрогенов в эстрадиол (E2) блокируется, что приводит к депривации E2, но только у женщин без функционирующих яичников.В повседневной практике ИА также предлагают пациентам с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией. Однако использование ИИ у этих женщин не было широко изучено, и это может быть очень актуально, потому что трудно определить, в какой степени их яичники все еще функционируют. Если ИИ вводят женщинам с функционирующими яичниками, секреция гонадотропинов стимулируется, что может привести к резкому повышению уровня E2, что отменяет ожидаемый противоопухолевый эффект ИИ и, следовательно, удерживает пациентов от эффективной терапии рака молочной железы (2,3).

Некоторые небольшие исследования показали, что восстановление функции яичников (OFR) произошло у 27–39% женщин с вызванной химиотерапией недостаточностью функции яичников, получавших лечение AI, через несколько месяцев или даже лет после предшествующей адъювантной химиотерапии (3–6). Однако эти исследования были небольшими, и пациенты ранее получали различное системное лечение.

Исследование DATA — это крупное рандомизированное клиническое исследование III фазы, в котором оценивается эффективность трех и шести лет адъювантного анастрозола у женщин в постменопаузе с гормоно-рецептор-положительным раком молочной железы, которые ранее получали адъювантный тамоксифен в течение двух-трех лет (ClinicalTrials.gov No. NCT00301457) (7). Пациенты в возрасте 45 лет и старше с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, также имели право на участие в исследовании DATA при условии, что у них уровень E2 находился в пределах постменопаузального диапазона в течение последних трех месяцев перед случайным распределением. После публикации Smith et al., В которой описывается OFR при использовании AI у женщин с аменореей, вызванной химиотерапией, мы рекомендовали серийно контролировать уровни E2 и фолликулостимулирующего гормона (FSH) в плазме с интервалом в шесть месяцев в течение первых 30 месяцев (4).Текущий анализ сообщает о пациентах с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, и направлен на оценку частоты и времени OFR при получении AI после предшествующего приема тамоксифена. Более того, мы проанализировали тенденцию уровней E2 во время лечения ИИ у пациентов, которые испытывали OFR, по сравнению с теми, у кого этого не было.

Методы

Пациенты и дизайн исследования

В исследовании DATA женщинам в постменопаузе с инвазивным ранним раком молочной железы, положительным по рецепторам гормонов I-III стадии, случайным образом назначали после двух-трех лет адъювантного тамоксифена три или шесть лет анастрозола по 1 мг один раз в день (ClinicalTrials.номер правительства NCT00301457). Критерии отбора для исследования DATA были следующие: отсутствие рецидивов при случайном назначении и постменопаузальный статус на момент случайного распределения в соответствии со следующими критериями: двусторонняя овариэктомия независимо от возраста, возраст 55 лет и старше и естественная аменорея в течение одного или более лет, или в возрасте от 45 до 54 лет с аменореей и уровнями E2 в пределах постменопаузального диапазона, подтвержденными местными лабораторными значениями в постменопаузе, оцененными в течение последних трех месяцев перед случайным распределением, также применимо для пациентов с недостаточностью функции яичников, вызванной химиотерапией.Уровни ФСГ на этом этапе не учитывались, потому что все женщины принимали тамоксифен до случайного распределения, который, как известно, подавляет уровни ФСГ (5,8–10). Местные референсные значения E2 и FSH в постменопаузе были собраны для каждой участвующей больницы (n = 76), потому что больницы использовали различные анализы для измерения уровней E2. Подтверждения в центральной лаборатории не было. Обученные регистраторы сообщали лабораторные показатели и наличие менструального кровотечения в электронных формах истории болезни.

Протокол исследования DATA был первоначально датирован 3 июля 2006 г., а 23 января 2007 г. в него были внесены поправки, в которых рекомендовалось проводить серийный мониторинг уровней E2 и ФСГ в плазме у пациентов в возрасте до 55 лет с шестимесячным интервалом до визита примерно 30 месяцев (+/- один месяц) после случайного распределения. Во время оценки мы заметили, что у некоторых пациентов старше 55 лет уровни E2 и FSH проверялись регулярно. Таким образом, для текущего субанализа мы выбрали пациентов из исследования DATA в возрасте 57 лет и младше, изначально пре- / перименопаузальных и у которых развилось вызванное химиотерапией нарушение функции яичников после получения адъювантной химиотерапии, которое все еще сохранялось при случайном распределении с E2. измерения в пределах постменопаузального диапазона (11,12).Пациенты, которые перенесли овариэктомию или использовали агонист лютеинизирующего гормона (LHRH) до случайного распределения, не соответствовали критериям для текущего анализа. Наконец, мы исключили пациентов, которым не проводился мониторинг E2 / FSH во время последующего наблюдения, потому что без данных здесь мы не могли определить, испытывали ли эти пациенты OFR или нет.

Пациенты предоставили письменное информированное согласие до включения в исследование. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами надлежащей клинической практики.Исследование было одобрено Комитетом по этике Медицинского центра Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды, в соответствии с кодексом законов Нидерландов о медицинских исследованиях на людях.

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой для текущего анализа было OFR в течение 30 месяцев после случайного распределения. OFR учитывали, когда происходило любое из следующих событий: 1) возобновление менструального кровотечения с уровнями E2 / FSH в пременопаузе или 2) только уровни E2 / FSH в пременопаузе (согласно местным референсным значениям в участвующих больницах).Вторичной целью было проанализировать эволюцию уровней E2 во время использования анастрозола с течением времени у женщин, функция яичников которых восстанавливалась и не восстанавливалась в период, предшествующий OFR. Кроме того, мы стремились определить исходные факторы риска OFR с учетом возраста, значений E2, индекса массы тела (ИМТ), типа адъювантной химиотерапии и продолжительности приема тамоксифена.

Статистический анализ

Кумулятивный риск OFR оценивался с помощью метода кумулятивного риска конкурирующего риска (CICR) (13).Возникновение события безрецидивной выживаемости (DFS), включая (не) инвазивный рецидив рака молочной железы (местный, региональный, отдаленный), второй первичный (не) инвазивный (молочной) рак, кроме базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожа и рак шейки матки in situ, а также смерть по любой причине препятствовали наблюдению за OFR и поэтому рассматривались как конкурирующий риск. Время до выздоровления было оценено на дату последнего мониторинга E2 / FSH или более раннюю дату, если выздоровление не могло быть оценено из-за предшествующей овариэктомии.

Факторы риска OFR оценивались с помощью регрессионного анализа Кокса и включали возраст при случайном распределении, индекс массы тела (ИМТ), тип предыдущей (нео-) адъювантной химиотерапии и продолжительность предыдущей терапии тамоксифеном (5,6,14). Они были представлены как отношения рисков (HR) с 95% доверительным интервалом (CI).

Для исследовательского анализа тенденции уровней E2 мы использовали вложенный подход «случай-контроль», в котором подмножество контролей сравнивали с пациентами OFR. Поскольку в разных больницах использовались разные тесты с широким диапазоном контрольных значений, мы не могли использовать абсолютные значения E2.Уровни E2 были логарифмически преобразованы и проанализированы в линейной смешанной модели со случайными эффектами для больницы и пациента, чтобы учесть зависимость измерений у одного и того же пациента и в одной больнице. Таким образом, мы сравнили уровни E2 у женщин с OFR и без него в каждой больнице, чтобы преодолеть различия в местных эталонных значениях между больницами. Была проанализирована модель с линейным трендом во времени и взаимодействие группы со временем. Член взаимодействия отражает разницу в тренде E2.Поскольку нас интересовало развитие уровней E2, предшествующих OFR, мы не рассматривали высокие уровни E2 во время диагностики OFR и после этого.

Приведенные значения P рассчитаны с помощью тестов Вальда. Все статистические тесты были двусторонними, и значение P менее 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Пациенты

Из 1860 пациентов, включенных в исследование DATA, 841 пациент был в возрасте от 45 до 57 лет при случайном распределении (рис. 1).Из них 51 не получали химиотерапию, у 167 было последнее менструальное кровотечение более чем за год до постановки диагноза и они считались определенно постменопаузальными, 104 перенесли двустороннюю овариэктомию или использовали агонисты ЛГРГ перед включением, у 166 не было доступных исходных или последующих измерений E2 , и 24 пациентки имели пременопаузальные уровни E2 при случайном распределении. Таким образом, в текущий анализ было включено 329 пациентов.

Рисунок 1.

Блок-схема выбора пациента в исследовании DATA.E2 = эстрадиол; ФСГ = фолликулостимулирующий гормон; GnRH = гонадотропин-рилизинг-гормон; LHRH = гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон.

Рисунок 1.

Блок-схема выбора пациента в исследовании DATA. E2 = эстрадиол; ФСГ = фолликулостимулирующий гормон; GnRH = гонадотропин-рилизинг-гормон; LHRH = гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон.

Исходные характеристики представлены в таблице 1. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 48,0 лет (диапазон = 41–54 года), а при случайном распределении медиана составила 50.0 лет (диапазон = 45–57 лет). Восемьдесят три процента получали (нео-) адъювантную химиотерапию, состоящую из антрациклинов без таксанов, до включения в исследование (среднее число из пяти циклов, диапазон = 3–6 циклов).

Таблица 1.

Исходные характеристики пациентов с восстановлением функции яичников и без него, а также общая группа пациентов с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией

Режим, содержащий38

Характеристика .	Без ОФР (n = 290) .	ОФР (n = 39) .	Группа с полным нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией (n = 329) .
Возраст на момент постановки диагноза рака груди, медиана (диапазон), y	48,0 (41,0–54,0)	45,0 (42,0–51,0)	48,0 (41,0–54,0)
<50, Нет . (%)	212 (73,1)	38 (97,4)	250 (76,0)
50–54, No. (%)	78 (26.9)	1 (2,6)	79 (24,0)
Возраст при случайном назначении (начало ИИ), медиана (диапазон), y	51,0 (45,0–57,0)	48,0 (45,0–54,0)	50,0 (47,0–57,0)
<50, № (%)	92 (31,7)	28 (71,8)	120 (36,5)
50–54, № (%)	198 (68,3)	11 (28,2)	209 (63,5)
Индекс массы тела, кг / м 2
≤24.9	137 (47,3)	23 (59,0)	160 (48,6)
25,0–29,9	95 (32,7)	14 (35,9)	109 (33,1)
		46 (15,9)	2 (5,1)	48 (14,6)
Отсутствует	12 (4,1)	0 (0,0)	12 (3,6)
Prior (neo-) адъювантная химиотерапия *, № (%)
Антрациклин- и таксан-содержащий режим	38 (13.1)	4 (10,3)	42 (12,8)
Режим, содержащий антрациклин, без таксана	239 (82,5)	34 (87,2)	273 (83,0)
Таксан без антрациклина	1 (0,3)	0 (0,0)	1 (0,2)
Схема без антрациклина или таксана	12 (4,1)	1 (2,5)
13 (4,0)
Предыдущая продолжительность приема тамоксифена, №(%), y
≤2,5	201 (69,3)	28 (71,8)	229 (69,6)
11,5	89 (30,7) (28,2)	100 (30,4)
Исходные уровни ФСГ
В пременопаузе в соответствии с местными справочными значениями	94 (32,4)	8 (20,5) 102 9050)
Постменопаузальный в соответствии с местными справочными значениями	196 (67,6)	31 (79,5)	227 (69,0)

25,0–29,9 10,3) или (69.3)

Характеристика .	Без ОФР (n = 290) .	ОФР (n = 39) .	Группа с полным нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией (n = 329) .
Возраст на момент постановки диагноза рака груди, медиана (диапазон), y	48.0 (41,0–54,0)	45,0 (42,0–51,0)	48,0 (41,0–54,0)
<50, количество (%)	212 (73,1)	38 (97,4)	250 ( 76,0)
50–54, № (%)	78 (26,9)	1 (2,6)	79 (24,0)
Возраст при случайном назначении (начало ИИ), медиана (диапазон) , y	51,0 (45,0–57,0)	48,0 (45,0–54,0)	50,0 (47,0–57,0)
<50, No.(%)	92 (31,7)	28 (71,8)	120 (36,5)
50–54, No. (%)	198 (68,3)	11 (28,2)	209 ( 63,5)
Индекс массы тела, кг / м 2
≤24,9	137 (47,3)	23 (59,0)		160 (48,6)
95 (32,7)	14 (35.9)	109 (33,1)
≥30,0	46 (15,9)	2 (5,1)	48 (14,6)
Отсутствует	12 (4,1)	0 (0,0) 905	12 (3,6)
Предыдущая (нео) адъювантная химиотерапия *, № (%)
Режим, содержащий антрациклины и таксаны	38 (13,1) 4	42 (12,8)
Схема, содержащая антрациклин без таксана	239 (82.5)	34 (87,2)	273 (83,0)
Таксансодержащий режим без антрацина	1 (0,3)	0 (0,0)	1 (0,2)
Режим без антрацина таксан	12 (4,1)	1 (2,5)	13 (4,0)
Предыдущая продолжительность тамоксифена, Кол-во (%), лет
≤2,5
≤2,5	28 (71,8)	229 (69,6)
> 2,5	89 (30,7)	11 (28,2)	100 (30,4)
Базовые уровни FSH
В пременопаузе в соответствии с местными справочными значениями	94 (32,4)	8 (20,5)	102 (31,0)
В постменопаузе в соответствии с местными справочными значениями	196 (67.6)	31 (79,5)	227 (69,0)

Таблица 1.

Исходные характеристики пациентов с восстановлением функции яичников и без него и всей группы пациентов с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией

Режим, содержащий38

Характеристика .	Без ОФР (n = 290) .	ОФР (n = 39) .	Группа с полным нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией (n = 329) .
Возраст на момент постановки диагноза рака груди, медиана (диапазон), y	48,0 (41,0–54,0)	45,0 (42,0–51,0)	48,0 (41,0–54,0)
<50, Нет . (%)	212 (73,1)	38 (97,4)	250 (76,0)
50–54, № (%)	78 (26,9)	1 (2,6)	79 (24,0)
Возраст при случайном назначении (начало ИИ), медиана (диапазон), y	51.0 (45,0–57,0)	48,0 (45,0–54,0)	50,0 (47,0–57,0)
<50, № (%)	92 (31,7)	28 (71,8)	120 ( 36,5)
50–54, № (%)	198 (68,3)	11 (28,2)	209 (63,5)
Индекс массы тела, кг / м 2
≤24,9	137 (47,3)	23 (59.0)	160 (48,6)
25,0–29,9	95 (32,7)	14 (35,9)	109 (33,1)
≥30,0	46 (15,9)	2 )	48 (14,6)
Отсутствует	12 (4,1)	0 (0,0)	12 (3,6)
Предыдущая (нео-) адъювантная химиотерапия *, № (%)
Схема, содержащая антрациклин и таксан	38 (13.1)	4 (10,3)	42 (12,8)
Режим, содержащий антрациклин, без таксана	239 (82,5)	34 (87,2)	273 (83,0)
Таксан без антрациклина	1 (0,3)	0 (0,0)	1 (0,2)
Схема без антрациклина или таксана	12 (4,1)	1 (2,5)
13 (4,0)
Предыдущая продолжительность приема тамоксифена, №(%), y
≤2,5	201 (69,3)	28 (71,8)	229 (69,6)
11,5	89 (30,7) (28,2)	100 (30,4)
Исходные уровни ФСГ
В пременопаузе в соответствии с местными справочными значениями	94 (32,4)	8 (20,5) 102 9050)
Постменопаузальный в соответствии с местными справочными значениями	196 (67,6)	31 (79,5)	227 (69,0)

25,0–29,9 10,3) или (69.3)

Характеристика .	Без ОФР (n = 290) .	ОФР (n = 39) .	Группа с полным нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией (n = 329) .
Возраст на момент постановки диагноза рака груди, медиана (диапазон), y	48.0 (41,0–54,0)	45,0 (42,0–51,0)	48,0 (41,0–54,0)
<50, количество (%)	212 (73,1)	38 (97,4)	250 ( 76,0)
50–54, № (%)	78 (26,9)	1 (2,6)	79 (24,0)
Возраст при случайном назначении (начало ИИ), медиана (диапазон) , y	51,0 (45,0–57,0)	48,0 (45,0–54,0)	50,0 (47,0–57,0)
<50, No.(%)	92 (31,7)	28 (71,8)	120 (36,5)
50–54, No. (%)	198 (68,3)	11 (28,2)	209 ( 63,5)
Индекс массы тела, кг / м 2
≤24,9	137 (47,3)	23 (59,0)		160 (48,6)
95 (32,7)	14 (35.9)	109 (33,1)
≥30,0	46 (15,9)	2 (5,1)	48 (14,6)
Отсутствует	12 (4,1)	0 (0,0) 905	12 (3,6)
Предыдущая (нео) адъювантная химиотерапия *, № (%)
Режим, содержащий антрациклины и таксаны	38 (13,1) 4	42 (12,8)
Схема, содержащая антрациклин без таксана	239 (82.5)	34 (87,2)	273 (83,0)
Таксансодержащий режим без антрацина	1 (0,3)	0 (0,0)	1 (0,2)
Режим без антрацина таксан	12 (4,1)	1 (2,5)	13 (4,0)
Предыдущая продолжительность тамоксифена, Кол-во (%), лет
≤2,5
≤2,5	28 (71,8)	229 (69,6)
> 2,5	89 (30,7)	11 (28,2)	100 (30,4)
Базовые уровни FSH
В пременопаузе в соответствии с местными справочными значениями	94 (32,4)	8 (20,5)	102 (31,0)
В постменопаузе в соответствии с местными справочными значениями	196 (67.6)	31 (79,5)	227 (69,0)

Восстановление функции яичников

Среди 329 включенных пациентов показатель выздоровления составил 8,1% (n = 26) через 12 месяцев после начала ИИ; 0,6% имели событие DFS. Через 30 месяцев 12,4% (n = 38) испытали OFR и 4,1% имели событие DFS (рис. 2A). Цифра предполагает, что это число могло еще больше увеличиться при более длительном наблюдении. Из 39 пациентов с ОПР 11 (28.2%) были в возрасте 50 лет и старше на момент начала ИИ. Учитывая случайное распределение пациентов в возрасте 50 лет и старше (n = 209), 30-месячный показатель выздоровления составил 5,1% по сравнению с 25,2% для пациентов моложе 50 лет (рис. 2B). Частота событий DFS составила 4,7% и 3,0% соответственно для этих возрастных групп. Девятнадцать из 39 пациенток (48,7%) сообщили о вагинальном кровотечении. Адъювантная эндокринная терапия была скорректирована у 27 (69,2%) пациентов: 12 пациентов получали агонист LHRH в сочетании с AI, 7 перенесли овариэктомию, 6 перешли на тамоксифен (у двух пациентов в сочетании с агонистом LHRH) и двое получили монотерапию агонистом LHRH.У 12 пациентов корректировка лечения не производилась. В однофакторном анализе возраст моложе 50 лет на момент начала ИИ был единственным фактором, который был связан с OFR (HR = 4,85, 95% ДИ = 2,41–9,75, P <0,001) (Таблица 2).

Таблица 2.

Одномерный регрессионный анализ Кокса по риску восстановления функции яичников

(2,71) до 9,41 до 9,3 70

Характеристика .	Нет № OFR (%) (n = 290) .	№ ОФР (%) (n = 39) .	HR (95% ДИ) .	пол. * .
Возраст при случайном назначении (ИИ-инициация), y
<50	92 (31,7)	28 (71,8)	<.001
50–57	198 (68,3)	11 (28,2)	1,00 (справочная)
Индекс массы тела, кг / м 2	905
<25.0	137 (49,3)	23 (59,0)	1,00 (справочная информация)
25,0–29,9	95 (34,2)	14 (35,9)	0,92 (0,47 до	) 905 0,80
> 30,0	46 (16,6)	2 (5,1)	0,28 (0,07–1,18)	0,08
Предварительная (neo) адъювантная химиотерапия
Схема, содержащая антрациклин и таксан	38 (13.1)	4 (10,3)	1,00 (справочная)
Антрациклинсодержащий режим без таксана	239 (82,4)	34 (87,2)	1,24 (0,44 до 3,5037) 905
Схема без антрациклина или таксана	12 (4,1)	1 (2,5)	0,66 (0,07–5,96)	,72
Предыдущая продолжительность тамоксифена
≤2.5	201 (69,3)	28 (71,8)	1,00 (справочная)
> 2,5	89 (30,7)	11 (28,2)	0,87 (0,43 до 1,75)

(2,71) до 9,41 до 9,3 70

Характеристика .	Нет № OFR (%) (n = 290) .	№ ОФР (%) (n = 39) .	HR (95% ДИ) .	пол. * .
Возраст при случайном назначении (ИИ-инициация), y
<50	92 (31,7)	28 (71,8)	<.001
50–57	198 (68,3)	11 (28,2)	1,00 (справочная)
Индекс массы тела, кг / м 2	905
<25.0	137 (49,3)	23 (59,0)	1,00 (справочная информация)
25,0–29,9	95 (34,2)	14 (35,9)	0,92 (0,47 до	) 905 0,80
> 30,0	46 (16,6)	2 (5,1)	0,28 (0,07–1,18)	0,08
Предварительная (neo) адъювантная химиотерапия
Схема, содержащая антрациклин и таксан	38 (13.1)	4 (10,3)	1,00 (справочная)
Антрациклинсодержащий режим без таксана	239 (82,4)	34 (87,2)	1,24 (0,44 до 3,5037) 905
Схема без антрациклина или таксана	12 (4,1)	1 (2,5)	0,66 (0,07–5,96)	,72
Предыдущая продолжительность тамоксифена
≤2.5	201 (69,3)	28 (71,8)	1,00 (справочная)
> 2,5	89 (30,7)	11 (28,2)	0,87 (0,43 до 1,75)

Таблица 2.

Одномерный регрессионный анализ Кокса по риску восстановления функции яичников

(2,71) до 9,41 до 9,3 (59,0) 905 ссылка), содержащий (13) таксан,

Характеристика .	Нет № OFR (%) (n = 290) .	OFR No.(%) (n = 39) .	HR (95% ДИ) .	пол. * .
Возраст при случайном назначении (ИИ-инициация), y
<50	92 (31,7)	28 (71,8)	<0,001
50–57	198 (68,3)	11 (28,2)	1.00 (ссылка)
Индекс массы тела, кг / м 2
<25,0	137 (49,3)	23 (59,0)	23 (59,0)
25,0–29,9	95 (34,2)	14 (35,9)	0,92 (0,47 до 1,79)	,80
> 30,0	46 (16,6) (5.1)	0,28 (0,07–1,18)	0,08
Предыдущая (нео) адъювантная химиотерапия
38538	4 (10,3)	1,00 (ссылка)
Антрациклин-содержащий режим без таксана	239 (82,4)	34 (87,2)	1,24 (0,44 до 3.50)	0,68
Схема без антрациклина или таксана	12 (4,1)	1 (2,5)	0,66 (0,07–5,96)	0,72
Предыдущий срок действия tam
≤2,5	201 (69,3)	28 (71,8)	1,00 (справочная)
> 2,5	89 .2)	0,87 (0,43 до 1,75)	0,70

70

Характеристика .	Нет № OFR (%) (n = 290) .	№ ОФР (%) (n = 39) .	HR (95% ДИ) .	пол. * .
Возраст при случайном назначении (начало ИИ), y
<50	92 (31.7)	28 (71,8)	4,85 (2,41 до 9,75)	<0,001
50–57	198 (68,3)	11 (28,2)	1,00 (справочная)
Индекс массы тела, кг / м 2
<25,0	137 (49,3)	23 (59,0)	1,00	(справочная)	25.0–29,9	95 (34,2)	14 (35,9)	0,92 (0,47–1,79)	,80
> 30,0	46 (16,6)	2 (5,1)	0,28 (0,07) to 1.18)	.08
Предварительная (нео) адъювантная химиотерапия
Режим, содержащий антрациклины и таксаны	38 (13,1) 1.00 (ссылка)
Антрациклинсодержащий режим без таксана	239 (82,4)	34 (87,2)	1,24 (0,44–3,50)	0,68
Режим антрациклина	без таксана	12 (4,1)	1 (2,5)	0,66 (0,07 — 5,96)	,72
Предыдущая продолжительность тамоксифена, лет					902.5	201 (69,3)	28 (71,8)	1,00 (справочная)
> 2,5	89 (30,7)	11 (28,2)	0,87 (0,43 до 1,75)

Рисунок 2.

Совокупный процент пациентов, у которых наблюдается восстановление функции яичников. A) Общая исследуемая популяция (B) с разбивкой по возрасту. OFR = восстановление функции яичников.

Рисунок 2.

Совокупный процент пациентов, у которых наблюдается восстановление функции яичников. A) Общая исследуемая популяция (B) с разбивкой по возрасту. OFR = восстановление функции яичников.

Последовательные измерения E2

Была проанализирована динамика уровней E2 во времени у 38 пациентов с OFR и 102 пациентов без OFR из 21 больницы. Исходные характеристики этих пациентов были аналогичны характеристикам всей исследуемой популяции.Как упоминалось ранее, уровень E2, по которому был диагностирован OFR, не был включен в анализ. Относительное снижение E2 с течением времени у пациентов, у которых развился OFR во время последующего наблюдения, не отличалось статистически значимо от относительного снижения у пациентов без OFR ( P = 0,82) (данные не показаны). В течение 30 месяцев после начала ИИ уровни E2 статистически значимо снизились на 37,8% (95% ДИ = от 27,4% до 46,7%, P <0,001) (рис. 3). Однако уровень E2 в группе OFR до постановки диагноза OFR был статистически значимо выше (разница = 20.6%, 95% ДИ = от 2,0% до 42,7%, P = 0,03) по сравнению с группой без OFR (Рисунок 3).

Рисунок 3.

Относительный курс уровней эстрадиола (E2) с течением времени в течение 30 месяцев после начала терапии анастрозолом у пациентов с восстановлением функции яичников (OFR) и без него. На этом рисунке показан тренд среднего геометрического уровня E2. Измерения E2 во время диагностики OFR не были включены в этот анализ. Поскольку в включенных больницах использовались различные тесты с широким диапазоном референсных значений постменопаузального статуса, абсолютные значения E2 не могли быть представлены.Таким образом, мы выражаем тенденцию E2 во времени и разницу в уровнях E2 между двумя группами в относительной форме, а не на абсолютном уровне. Вертикальные линии представляют 95% доверительный интервал. Значения P были рассчитаны с помощью двусторонних тестов Вальда. ДИ = доверительный интервал; E2 = эстрадиол; OFR = восстановление функции яичников.

Рисунок 3.

Относительный курс уровней эстрадиола (E2) с течением времени в течение 30 месяцев после начала терапии анастрозолом для пациентов с восстановлением функции яичников (OFR) и без него.На этом рисунке показан тренд среднего геометрического уровня E2. Измерения E2 во время диагностики OFR не были включены в этот анализ. Поскольку в включенных больницах использовались различные тесты с широким диапазоном референсных значений постменопаузального статуса, абсолютные значения E2 не могли быть представлены. Таким образом, мы выражаем тенденцию E2 во времени и разницу в уровнях E2 между двумя группами в относительной форме, а не на абсолютном уровне. Вертикальные линии представляют 95% доверительный интервал.Значения P были рассчитаны с помощью двусторонних тестов Вальда. ДИ = доверительный интервал; E2 = эстрадиол; OFR = восстановление функции яичников.

Обсуждение

В исследовании DATA в общей сложности 39 из 329 пациенток в возрасте от 45 до 57 лет в случайном порядке с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, испытали OFR при приеме адъювантного анастрозола после адъювантного тамоксифена. Женщины в возрасте до 50 лет на момент начала ИА имели статистически значимо более высокий риск OFR.Тем не менее, из 39 пациентов с OFR, 11 (28,2%) были в возрасте 50 лет и старше на момент начала AI.

Насколько нам известно, текущий анализ сообщает о самой большой на сегодняшний день популяции по частоте возникновения OFR в относительно старой группе пациентов. Более ранние, но менее масштабные исследования также сообщали о OFR при использовании AI у пациентов с раком груди с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, и сообщали о частоте OFR от 27% до 39% (3–6). Эти исследования приведены в таблице 3. Результаты нашего исследования согласуются с ранее сделанными выводами; однако в нашем исследовании все пациенты были старше 45 лет на момент начала ИИ, и все они получали тамоксифен в адъювантном режиме от двух до трех лет.Более того, наши данные подчеркивают, что аменорея все еще может присутствовать, несмотря на биохимические OFR, потому что только половина женщин с OFR в нашей когорте пациентов сообщили о менструальном кровотечении. Следует отметить, что у 12 пациентов с OFR (30,7%) ответственный врач не скорректировал лечение. Это подчеркивает необходимость руководства по наблюдению за этими пациентами во время лечения ИИ, четкого определения OFR и того, как корректировать лечение в случае OFR.

Таблица 3.

Предыдущие исследования восстановления функции яичников у пациентов с раком молочной железы с вызванным химиотерапией нарушением функции яичников во время лечения адъювантными ингибиторами ароматазы *

Исследование .	Кол-во пациентов .	Возраст при инициации ИИ, медиана (диапазон), лет .	Предыдущий № ТАМ (%) .	Продолжительность до TAM .	Включение .	Определение используемого OFR . №	OFR (%) .
Smith et al. 2006 (4)	45	47 (39–52)	29 (64,4)	1–5 лет	CIA> 6 месяцев и значения E2 / FSH в постменопаузе	Менструальное кровотечение и / или пременопаузальное E2 / FSH уровни	12 (26.7)
Генри и др. 2013 (5)	45	50 (40–56)	28 (62,2)	Неизвестно	CIA в течение 8 недель после завершения химиотерапии и оставалась аменореей	Концентрация E2 ≥30 пг / мл или возобновление менструации в течение 48 недель после начала ИА (только мажущие выделения из влагалища не считаются OFR)	13 (28,9)
Guerrero et al. 2013 (3)	53	48 (41–55)	53 (100)	Медиана = 2.1 год (диапазон = 1,6–4,3 года)	CIA по крайней мере для 2 лет и значений E2 (при прямом анализе) в постменопаузальном диапазоне (<146 пмоль / л)	Одно из следующих событий: Возобновление менструальный цикл Уровни E2 несовместимы с женщинами в постменопаузе, получающими ИИ (непрямой:> 8 пмоль / л; прямой:> 165 пмоль / л) плюс пременопаузальный уровень ФСГ (<26 МЕ / л) Ясно Не постменопаузальные значения E2 (непрямые> 55 пмоль / л; прямые> 220 пмоль / л)	17 (32.1)
Krekow et al. 2016 (6)	177	48 (40–50)	166 (93,8)	Медиана = 18,8 мес. (Диапазон = 2,8–64,5 мес.)	Предшествующее лечение (нео-) адъювантной химиотерапией на основе циклофосфамида, CIA сохраняется в течение> 1 года и уровни E2 в сыворотке крови в постменопаузе	Возобновление менструации или уровни E2 в пременопаузе	67 (37,9)

Исследование .	№пациентов .	Возраст при инициации ИИ, медиана (диапазон), лет .	Предыдущий № ТАМ (%) .	Продолжительность до TAM .	Включение .	Определение используемого OFR . №	OFR (%) .
Smith et al. 2006 (4)	45	47 (39–52)	29 (64,4)	1–5 лет	CIA> 6 месяцев и значения E2 / FSH в постменопаузе	Менструальное кровотечение и / или пременопаузальное E2 / FSH уровни	12 (26.7)
Генри и др. 2013 (5)	45	50 (40–56)	28 (62,2)	Неизвестно	CIA в течение 8 недель после завершения химиотерапии и оставалась аменореей	Концентрация E2 ≥30 пг / мл или возобновление менструации в течение 48 недель после начала ИА (только мажущие выделения из влагалища не считаются OFR)	13 (28,9)
Guerrero et al. 2013 (3)	53	48 (41–55)	53 (100)	Медиана = 2.1 год (диапазон = 1,6–4,3 года)	CIA по крайней мере для 2 лет и значений E2 (при прямом анализе) в постменопаузальном диапазоне (<146 пмоль / л)	Одно из следующих событий: Возобновление менструальный цикл Уровни E2 несовместимы с женщинами в постменопаузе, получающими ИИ (непрямой:> 8 пмоль / л; прямой:> 165 пмоль / л) плюс пременопаузальный уровень ФСГ (<26 МЕ / л) Ясно Не постменопаузальные значения E2 (непрямые> 55 пмоль / л; прямые> 220 пмоль / л)	17 (32.1)
Krekow et al. 2016 (6)	177	48 (40–50)	166 (93,8)	Медиана = 18,8 мес. (Диапазон = 2,8–64,5 мес.)	Предварительное лечение (нео-) адъювантной химиотерапией на основе циклофосфамида, CIA сохраняется в течение> 1 года, и уровни E2 в сыворотке крови в постменопаузе	Возобновление менструации или уровни E2 в пременопаузе	67 (37,9)

Таблица 3.

Предыдущие исследования восстановления функции яичников у пациентов с раком молочной железы с индуцированным химиотерапией яичниками нарушение функции во время лечения адъювантным ингибитором ароматазы *

Исследование .	Кол-во пациентов .	Возраст при инициации ИИ, медиана (диапазон), лет .	Предыдущий № ТАМ (%) .	Продолжительность до TAM .	Включение .	Определение используемого OFR . №	OFR (%) .
Smith et al. 2006 (4)	45	47 (39–52)	29 (64,4)	1–5 лет	CIA> 6 месяцев и значения E2 / FSH в постменопаузе	Менструальное кровотечение и / или пременопаузальное E2 / FSH уровни	12 (26.7)
Генри и др. 2013 (5)	45	50 (40–56)	28 (62,2)	Неизвестно	CIA в течение 8 недель после завершения химиотерапии и оставалась аменореей	Концентрация E2 ≥30 пг / мл или возобновление менструации в течение 48 недель после начала ИА (только мажущие выделения из влагалища не считаются OFR)	13 (28,9)
Guerrero et al. 2013 (3)	53	48 (41–55)	53 (100)	Медиана = 2.1 год (диапазон = 1,6–4,3 года)	CIA по крайней мере для 2 лет и значений E2 (при прямом анализе) в постменопаузальном диапазоне (<146 пмоль / л)	Одно из следующих событий: Возобновление менструальный цикл Уровни E2 несовместимы с женщинами в постменопаузе, получающими ИИ (непрямой:> 8 пмоль / л; прямой:> 165 пмоль / л) плюс пременопаузальный уровень ФСГ (<26 МЕ / л) Ясно Не постменопаузальные значения E2 (непрямые> 55 пмоль / л; прямые> 220 пмоль / л)	17 (32.1)
Krekow et al. 2016 (6)	177	48 (40–50)	166 (93,8)	Медиана = 18,8 мес. (Диапазон = 2,8–64,5 мес.)	Предшествующее лечение (нео-) адъювантной химиотерапией на основе циклофосфамида, CIA сохраняется в течение> 1 года и уровни E2 в сыворотке крови в постменопаузе	Возобновление менструации или уровни E2 в пременопаузе	67 (37,9)

Исследование .	№пациентов .	Возраст при инициации ИИ, медиана (диапазон), лет .	Предыдущий № ТАМ (%) .	Продолжительность до TAM .	Включение .	Определение используемого OFR . №	OFR (%) .
Smith et al. 2006 (4)	45	47 (39–52)	29 (64,4)	1–5 лет	CIA> 6 месяцев и значения E2 / FSH в постменопаузе	Менструальное кровотечение и / или пременопаузальное E2 / FSH уровни	12 (26.7)
Генри и др. 2013 (5)	45	50 (40–56)	28 (62,2)	Неизвестно	CIA в течение 8 недель после завершения химиотерапии и оставалась аменореей	Концентрация E2 ≥30 пг / мл или возобновление менструации в течение 48 недель после начала ИА (только мажущие выделения из влагалища не считаются OFR)	13 (28,9)
Guerrero et al. 2013 (3)	53	48 (41–55)	53 (100)	Медиана = 2.1 год (диапазон = 1,6–4,3 года)	CIA по крайней мере для 2 лет и значений E2 (при прямом анализе) в постменопаузальном диапазоне (<146 пмоль / л)	Одно из следующих событий: Возобновление менструальный цикл Уровни E2 несовместимы с женщинами в постменопаузе, получающими ИИ (непрямой:> 8 пмоль / л; прямой:> 165 пмоль / л) плюс пременопаузальный уровень ФСГ (<26 МЕ / л) Ясно Не постменопаузальные значения E2 (непрямые> 55 пмоль / л; прямые> 220 пмоль / л)	17 (32.1)
Krekow et al. 2016 (6)	177	48 (40–50)	166 (93,8)	Медиана = 18,8 мес. (Диапазон = 2,8–64,5 мес.)	Предшествующее лечение (нео-) адъювантной химиотерапией на основе циклофосфамида, CIA сохраняется в течение> 1 года и уровни E2 в сыворотке крови в постменопаузе	Возобновление менструации или уровни E2 в пременопаузе	67 (37,9)

Мониторинг уровней E2 и FSH может быть сложной задачей, поскольку большинство анализов E2 имеют низкую эффективность и разные тесты используются в разных лабораториях (15).Кроме того, измерение уровней E2 у пациентов, получающих стероидные ИА (например, экземестан), может быть проблематичным, поскольку существует перекрестная реакция различных метаболитов этого препарата даже в специализированных иммуноанализах (16). Однако Герреро и его коллеги показали, что разные анализы, применяемые к одному и тому же пациенту, приводили к аналогичной частоте OFR и времени до OFR, что указывает на то, что можно доверять эталонным значениям местного теста (3). Основываясь на наших выводах, мы предлагаем контролировать уровни E2 и FSH с трехмесячными интервалами в течение первого года терапии AI, поскольку OFR произошли у 67% пациентов в течение первого года и с шестимесячными интервалами в течение второго и третьего года. терапии.Кроме того, мы предлагаем определение OFR: «менструальное кровотечение, подтвержденное уровнями E2 / FSH в пременопаузе или биохимическими OFR уровнями E2 / FSH в пременопаузе».

В комбинированном анализе данных исследования тамоксифена и экземестана (ТЕКСТ) и исследования подавления функции яичников (СОФТ) подавление функции яичников в дополнение к экземестану привело к улучшению DFS, но не к общей разнице в выживаемости (17). , 18). Однако результаты исследования SOFT-EST (19), показывающие, что 34.2% пациентов имели уровни E2 выше порогового значения хотя бы один раз в течение 12 месяцев наблюдения, что подчеркивает важность мониторинга степени подавления функции яичников агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) у женщин в пременопаузе, получавших ИИ. В исследовании ABCSG-12 среди женщин в пременопаузе, получавших агонисты ГнРГ и тамоксифен или анастрозол, у тех, кто получал анастрозол, на самом деле была статистически значимо худшая общая выживаемость (20). Исследователи ABCSG предположили, что этот эффект может быть результатом неполного подавления уровня E2 ИИ у женщин с избыточным весом.Поэтому до тех пор, пока не будут известны дальнейшие результаты по выживаемости этих женщин, мы бы посоветовали выполнить либо двустороннюю овариэктомию, продолжая ИИ, либо перейти на монотерапию тамоксифеном.

Более того, Герреро и его коллеги показали, что уровни E2 при лечении ИИ статистически значимо выше у молодых женщин (среднее значение = 48,1 года, диапазон = 41–55 лет), чем у женщин старше 60 лет (3). Мы также наблюдали высокие уровни E2 во время лечения AI у значительного числа пациентов в нашем исследовании, что может поставить под угрозу эффективность эндокринного лечения.Однако пока неизвестно, в какой степени субоптимальное подавление E2 повлияло на выживаемость при раке молочной железы. Это приводит к более фундаментальному вопросу о том, приводит ли более сильное снижение уровня E2 к улучшению с точки зрения выживаемости. Насколько мы понимаем, данных о клинических последствиях степени снижения E2 во время лечения AI мало. Было показано, что летрозол снижает уровень E2 в плазме в большей степени по сравнению с анастрозолом, хотя его эффективность с точки зрения выживаемости не продемонстрировала превосходства над анастрозолом или экземестаном (21–23).

В текущем исследовании все пациенты получали тамоксифен в течение двух-трех лет, прежде чем они получили адъювантное лечение AI. Ответ яичников на тамоксифен до конца не изучен, и его влияние на частоту нарушения функции яичников, вызванной химиотерапией, не определено (24). Walshe и коллеги рассмотрели исследования, посвященные аменорее у пациентов с ранним раком груди, получавших различные схемы адъювантной химиотерапии (25). В некоторых исследованиях не сообщалось о влиянии тамоксифена на аменорею, вызванную химиотерапией, тогда как в более крупных исследованиях сообщалось о более высоких показателях аменореи, вызванной химиотерапией.Более позднее проспективное исследование с участием 595 пациенток в возрасте от 20 до 45 лет показало, что адъювантный тамоксифен с меньшей вероятностью был связан с ежемесячным менструальным кровотечением в течение первого года после химиотерапии (отношение шансов [OR] = 0,50, 95% ДИ = 0,37–0,67) ( 26). Тамоксифен, по-видимому, отвечал за сохранение аменореи после адъювантной химиотерапии у 15% женщин. Метаанализ показал, что использование адъюванта тамоксифена статистически значимо увеличивало частоту аменореи, вызванной химиотерапией (OR = 1.48, 95% доверительный интервал от 1,28 до 1,70) (27). Однако механизм этого явления остается неясным. Считается, что тамоксифен оказывает эстрогеноподобное действие на гонадотропин, что вызывает нарушение гипоталамической петли обратной связи яичников, что приводит к снижению синтеза ФСГ и E2 (8-10).

Предыдущие исследования приписывали повышенную вероятность OFR у пациентов с вызванной химиотерапией недостаточностью функции яичников во время лечения AI с повышенной секрецией гонадотропина, вызванной снижением обратной связи эстрогена с гипоталамусом и гипофизом (2–6,28).Это кажется логичным объяснением, поскольку ИИ дополнительно доказали свою эффективность в индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников (28,29). Тем не менее, OFR теоретически может быть вызвано прекращением приема самого тамоксифена, а не только использованием искусственного интеллекта. Считается, что при прекращении приема тамоксифена отрицательная обратная связь по петле обратной связи гипоталамуса и яичников уменьшается, и, следовательно, вероятность возникновения OFR повышается.

Важным ограничением текущего анализа было то, что измерения E2 не были стандартизированы для разных больниц, участвовавших в этом исследовании.Использовались разные анализы с разными контрольными значениями, что затрудняло сравнение измерений. Таким образом, измерения E2 у пациентов с OFR сравнивались с измерениями у пациентов без OFR из той же больницы в линейной смешанной модели; однако дать рекомендации относительно абсолютных значений отсечки E2 для OFR не удалось. Тем не менее, другие показали, что разные тесты, применяемые к одному и тому же пациенту, приводили к аналогичной частоте OFR и времени до OFR, что указывает на то, что можно доверять эталонным значениям местного теста (3).

Результаты этого исследования показывают, что мы должны знать о риске OFR во время лечения AI у пациентов с ранним раком молочной железы с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией, даже у женщин старше 45 лет. Кроме того, женщины с (по сравнению с отсутствием) OFR имели статистически значимо более высокие уровни E2 во время лечения AI, что имеет потенциальные последствия для оптимальной эффективности. В целом ИА следует применять с осторожностью у женщин с нарушением функции яичников, вызванным химиотерапией.При рассмотрении вопроса об ИИ у этих женщин следует внимательно следить за уровнем гормонов.

Финансирование

Финансируется AstraZeneca NL.

Банкноты

Спонсор не участвовал в разработке исследования; сбор, анализ или интерпретация данных; написание рукописи; или решение представить рукопись для публикации.

Мы благодарим Wim A. J. G. Lemmens за его помощь в проведении статистического анализа.

Вивиан К. Г. Тьян-Хейнен получила исследовательские гранты от компаний AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Roche, Eisai. Гонорары или другие (финансовые) сборы: Roche, Novartis. Остальные авторы получили исследовательский грант от AstraZeneca.

Список литературы

1

Burstein

HJ

,

Temin

S

,

Anderson

H

и др.

Адъювантная эндокринная терапия для женщин с гормонально-рецепторно-положительным раком молочной железы: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии, сфокусированное на обновлении

.

Дж. Клин Онкол

.

2014

;

32

21

:

2255

—

2269

,2

Winer

EP

,

Hudis

C

,

Burstein

HJ

и др.

Оценка технологий Американского общества клинической онкологии по использованию ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии для женщин в постменопаузе с гормонально-положительным раком груди: отчет о состоянии дел 2004 г.

.

Дж. Клин Онкол

.

2005

;

23

3

:

619

—

629

.3

Герреро

A

,

Гавила

J

,

Folkerd

E

и др.

Частота и предикторы восстановления функции яичников (OFR) у пациентов с раком молочной железы (BC) с химиотерапевтической аменореей (CIA), которые перешли с тамоксифена на экземестан

.

Энн Онкол

.

2013

;

24

3

:

674

—

679

.4

Smith

IE

,

Dowsett

M

,

Yap

YS

и др.

Адъювантные ингибиторы ароматазы при раннем раке груди после аменореи, вызванной химиотерапией: осторожность и рекомендуемые руководящие принципы

.

Дж. Клин Онкол

.

2006

;

24

16

:

2444

—

2447

.5

Генри

NL

,

Xia

R

,

Banerjee

M

и др.

Предикторы восстановления функции яичников при терапии ингибиторами ароматазы

.

Ann Oncol.

2013

;

24

8

:

2011

—

2016

,6

Креков

LK

,

Hellerstedt

BA

,

Collea

RP

и др.

Заболеваемость и прогностические факторы восстановления функции яичников у женщин с аменореей в возрасте 40 лет, получавших летрозол

.

Дж. Клин Онкол

.

2016

;

34

14

:

1594

—

1600

.7

Tjan-Heijnen

VC

,

Van Hellemond

IE

,

Peer

PG

и др. Первые результаты многоцентрового исследования DATA фазы III, сравнивающего 3 и 6 лет приема анастрозола после 2-3 лет приема тамоксифена у женщин в постменопаузе с положительным по рецепторам гормона раком молочной железы на ранней стадии. Документ, представленный на Симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио 2016 г .; 6–10 декабря 2016 г .; Сан-Антонио, Техас.Аннотация С1-03.

8

Росси

E

,

Морабито

A

,

Di Rella

F

и др.

Эндокринные эффекты адъювантного летрозола по сравнению с тамоксифеном у гормонально-чувствительных пациентов в постменопаузе с ранним раком груди: исследование HOBOE

.

Дж. Клин Онкол

.

2009

;

27

19

:

3192

—

3197

.9

Jung

M

,

Shin

HJ

,

Rha

SY

и др.

Клинические исходы аменореи, вызванной химиотерапией, у молодых пациенток с раком груди в пременопаузе с долгосрочным наблюдением

.

Энн Сург Онкол

.

2010

;

17

12

:

3259

—

3268

.10

Amir

E

,

Freedman

O

,

Allen

L

и др.

Определение овариальной недостаточности у молодых аменорея пациенток с раком груди

.

Грудь

.

2010

;

19

6

:

545

—

548

.11

Научная группа ВОЗ

.

Исследование менопаузы в 1990-е годы. Отчет научной группы ВОЗ

.

Женева

:

Всемирная организация здравоохранения

;

1996

.12

Харлоу

SD

,

Газ

M

,

Холл

JE

и др.

Краткое изложение семинара «Этапы репродуктивного старения + 10: Решение незавершенной программы определения стадий репродуктивного старения»

.

Менопауза

.

2012

;

19

4

:

387

—

395

.13

Pintilie

M.

Конкурирующие риски: практическая перспектива

.

Нью-Йорк

:

John Wiley & Sons

;

2006

.14

Генри

NL

,

Xia

R

,

Schott

AF

, et al.

Прогнозирование функции яичников после химиотерапии с использованием маркеров яичникового резерва

.

Онколог.

2014

;

19

1

:

68

—

74

.15

Folkerd

EJ

,

Lonning

PE

,

Dowsett

M.

Определение уровней эстрогенов в плазме при раке груди: требуется осторожность

.

J Clin Oncol.

2014

;

32

14

:

1396

—

1400

.16

Johannessen

DC

,

Engan

T

,

Di Salle

E

и др.

Эндокринные и клинические эффекты экземестана (PNU 155971), нового ингибитора стероидной ароматазы, у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе: исследование фазы I

.

Clin Cancer Res

.

1997

;

3

7

:

1101

—

1108

.17

Pagani

O

,

Regan

MM

,

Walley

BA

и др.

Адъювант экземестан с подавлением функции яичников при пременопаузальном раке молочной железы

.

N Engl J Med

.

2014

;

371

2

:

107

—

118

.18

Фрэнсис

PA

,

Regan

MM

,

Fleming

GF

и др.

Адъювантное подавление функции яичников при пременопаузальном раке молочной железы

.

N Engl J Med.

2015

;

372

5

:

436

—

446

.19

Bellet

M

,

Gray

KP

,

Francis

PA

и др.

Уровни эстрогена в течение двенадцати месяцев у женщин в пременопаузе с гормонально-положительным раком молочной железы, получающих адъювант трипторелин плюс экземестан или тамоксифен, в испытании по подавлению функции яичников (SOFT): подисследование SOFT-EST

.

Дж. Клин Онкол

.

2016

;

34

14

:

1584

—

1593

.20

Gnant

M

,

Mlineritsch

B

,

Stoeger

H

и др.

Золедроновая кислота в сочетании с адъювантной эндокринной терапией тамоксифеном по сравнению с анастрозолом плюс подавление функции яичников при пременопаузальном раннем раке молочной железы: окончательный анализ исследования 12 Австрийской группы по изучению рака груди и колоректального рака

.

Энн Онкол

.

2015

;

26

2

:

313

—

320

.21

Dixon

JM

,

Renshaw

L

,

Young

O

и др.

Летрозол подавляет эстрадиол и эстрон сульфат в плазме более полно, чем анастрозол, у женщин в постменопаузе с раком груди

.

Дж. Клин Онкол

.

2008

;

26

10

:

1671

—

1676

.22

Goss

PE

,

Ingle

JN

,

Pritchard

KI

и др.

Экземестан в сравнении с анастрозолом у женщин в постменопаузе с ранним раком груди: NCIC CTG MA.27 — рандомизированное контролируемое исследование III фазы

.

Дж. Клин Онкол

.

2013

;

31

11

:

1398

—

1404

.23

Rose

C

,

Вторая

O

,

Pluzanska

A

и др.

Открытое рандомизированное исследование эндокринной терапии второй линии при распространенном раке молочной железы. Сравнение ингибиторов ароматазы летрозола и анастрозола

.

евро J Рак.

2003

;

39

16

:

2318

—

2327

.24

Berliere

M

,

Duhoux

FP

,

Dalenc

F

и др.

Тамоксифен и функция яичников

.

PLoS One.

2013

;

8

6

:

e66616

.25

Walshe

JM

,

Denduluri

N

,

Swain

SM.

Аменорея у женщин в пременопаузе после адъювантной химиотерапии рака груди

.

J Clin Oncol.

2006

;

24

36

:

5769

—

5779

.26

Петрек

JA

,

Naughton

MJ

,

Case

LD

и др.

Частота, время и факторы, определяющие менструальное кровотечение после лечения рака груди: проспективное исследование

.

J Clin Oncol.

2006

;

24

7

:

1045

—

1051

.27

Zhao

J

,

Liu

J

,

Chen

K

и др.

Что скрывается за аменореей, вызванной химиотерапией, у пациентов с раком груди: метаанализ

.

Лечение рака груди.

2014

;

145

1

:

113

—

28

.28

Casper

RF

,

Mitwally

MFM.

Ингибиторы ароматазы для индукции овуляции

.

J Clin Endocrinol Metabol

.

2006

;

91

3

:

760

—

771

,29

Legro

RS

,

Brzyski

RG

,

Diamond

MP

и др.

Летрозол в сравнении с кломифеном при бесплодии при синдроме поликистозных яичников

.

N Engl J Med

.

2014

;

371

2

:

119

—

129

.

© Автор 2017.Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected].

Изменения минеральной плотности костной ткани вне лечения у женщин в постменопаузе, получавших анастрозол в течение 5 лет: 7-летние результаты профилактического исследования IBIS-II

1.

Кузик, Дж., Сестак, И., Баум, М., Буздар, A., Howell, A., Dowsett, M. et al. Эффект анастрозола и тамоксифена в качестве адъювантного лечения рака груди на ранней стадии: 10-летний анализ исследования ATAC. Ланцет Онкол. 11 , 1135–1141 (2010).

CAS Статья Google Scholar

2.

Кумбс, Р. К., Килберн, Л. С., Сноудон, К. Ф., Париденс, Р., Коулман, Р. Е., Джонс, С. Е. и др. Выживаемость и безопасность экземестана по сравнению с тамоксифеном после 2-3 лет лечения тамоксифеном (межгрупповое исследование экземестана): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 369 , 559–570 (2007).

CAS Статья Google Scholar

3.

Госс, П. Э., Ингл, Дж. Н., Мартино, С., Роберт, Н. Дж., Мусс, Х. Б., Пиккарт, М. Дж. И др. Рандомизированное испытание летрозола у женщин в постменопаузе после пяти лет терапии тамоксифеном при ранней стадии рака груди. N. Engl. J. Med. 349 , 1793–1802 (2003).

CAS Статья Google Scholar

4.

Goss, P.E., Ingle, J. N., Ales-Martinez, J. E., Cheung, A.M., Chlebowski, R.T., Wactawski-Wende, J.и другие. Экземестан для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе. N. Engl. J. Med. 364 , 2381–2391 (2011).

CAS Статья Google Scholar

5.

Cheung, A. M., Tile, L., Cardew, S., Pruthi, S., Robbins, J., Tomlinson, G. et al. Плотность и структура костей у здоровых женщин в постменопаузе, получавших экземестан для первичной профилактики рака груди: вложенное подисследование рандомизированного контролируемого исследования MAP.3. Ланцет Онкол. 13 , 275–284 (2012).

CAS Статья Google Scholar

6.

Cuzick, J., Sestak, I., Forbes, J.F., Dowsett, M., Knox, J., Cawthorn, S. et al. Анастрозол для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе высокого риска (IBIS-II): международное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 383 , 1041–1048 (2014).

CAS Статья Google Scholar

7.

Cuzick, J., Sestak, I., Forbes, J.F., Dowsett, M., Cawthorn, S., Mansel, R.E. et al. Использование анастрозола для профилактики рака груди (IBIS-II): долгосрочные результаты рандомизированного контролируемого исследования. Ланцет 395 , 117–122 (2020).

CAS Статья Google Scholar

8.

Sestak, I., Singh, S., Cuzick, J., Blake, G.M., Patel, R., Gossiel, F. et al. Изменения минеральной плотности костной ткани через 3 года у женщин в постменопаузе, получавших анастрозол и ризедронат, в костном субисследовании IBIS-II: международное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет Онкол. 15 , 1460–1468 (2014).

CAS Статья Google Scholar

9.

Sestak, I., Blake, GM, Patel, R., Coleman, RE, Cuzick, J. & Eastell, R. Сравнение ризедроната и плацебо для предотвращения потери костной массы, вызванной анастрозолом, у женщин из группы высокого риска развития рака груди с остеопенией. Кость 124 , 83–88 (2019).

CAS Статья Google Scholar

10.

GE Медицинские системы. Руководство оператора серии DPX . GE Healthcare, 1998.

11.

Келли, Т. Л. Справочные базы данных по минеральной плотности костей для американских мужчин и женщин. J. Костная шахта. Res . 5 ((Дополнение 1), S249 (1990).

12.

Looker, AC, Wahner, HW, Dunn, WL, Calvo, MS, Harris, TB, Heyse, SP et al. Уровни минералов бедренной кости у взрослых в США Osteoporos Int. 8 , 468–489 (1998).

CAS Статья Google Scholar

13.

Хосла С., Мелтон Л. Дж. 3-й и Риггс Б. Л. Унитарная модель дефицита эстрогена и патогенеза остеопороза: нужен ли пересмотр? J. Bone Мин. Res. 26 , 441–451 (2011).

CAS Статья Google Scholar

14.

Коулман, Р. Э., Бэнкс, Л. М., Гиргис, С. И., Килберн, Л.S., Vrdoljak, E., Fox, J. et al. Скелетные эффекты экземестана на минеральную плотность костной ткани, биомаркеры костей и частоту переломов у женщин в постменопаузе с ранним раком груди, участвовавших в межгрупповом исследовании экземестана (IES): рандомизированном контролируемом исследовании. Ланцет Онкол. 8 , 119–127 (2007).

CAS Статья Google Scholar

15.

Истелл, Р., Адамс, Дж. Э., Коулман, Р. Э., Хауэлл, А., Хэннон, Р.A., Cuzick, J. et al. Влияние анастрозола на минеральную плотность костной ткани: 5-летние результаты исследования анастрозола, тамоксифена, отдельно или в комбинации 18233230. J. Clin. Онкол. 26 , 1051–1057 (2008).

CAS Статья Google Scholar

16.

Hadji, P., Asmar, L., van Nes, J. G., Menschik, T., Hasenburg, A., Kuck, J. et al. Влияние экземестана и тамоксифена на здоровье костей в рамках многонационального исследования Tamoxifen Exemestane Aduvant Multinational (TEAM): метаанализ субисследований в США, Германии, Нидерландах и Бельгии. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 137 , 1015–1025 (2011).

CAS Статья Google Scholar

17.

Eastell, R., Adams, J., Clack, G., Howell, A., Cuzick, J., Mackey, J. et al. Долгосрочные эффекты анастрозола на минеральную плотность костей: 7-летние результаты исследования ATAC. Ann. Онкол. 22 , 857–862 (2011).

CAS Статья Google Scholar

18.

Коулман, Р. Э., Бэнкс, Л. М., Гиргис, С. И., Врдоляк, Э., Фокс, Дж., Коуторн, С. Дж. И др. Аннулирование скелетных эффектов эндокринного лечения в межгрупповом исследовании «Экземестан». Breast Cancer Res. Рассматривать. 124 , 153–161 (2010).

CAS Статья Google Scholar

19.

Коули, Дж. А., Роббинс, Дж., Чен, З., Каммингс, С. Р., Джексон, Р. Д., Лакруа, А. З. и др. Влияние эстрогена и прогестина на риск переломов и минеральную плотность костей: рандомизированное исследование Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 290 , 1729–1738 (2003).

CAS Статья Google Scholar

20.

Уоттс, Н. Б., Чайнс, А., Ольшински, В. П., МакКивер, К. Д., Мак-Клунг, М. Р., Чжоу, X. et al. Риск переломов остается сниженным через год после отмены ризедроната. Остеопорос. Int. 19 , 365–372 (2008).

CAS Статья Google Scholar

21.

No related posts.