Тамоксифен 20: Тамоксифен таблетки 20 мг 30 шт купить по цене 214,0 руб в Москве, заказать в интернет аптеке Тамоксифен: инструкция по применению, отзывы

Содержание

Применение тамоксифена у пациенток с пролактиномами, резистентными к агонистам дофамина | Федорова

На долю пролактин-секретирующих аденом приходится примерно 40% всех гормонально-активных новообразований гипофиза [1, 2]. Пролактиномы часто приводят к формированию гипогонадизма, нарушениям психоэмоциональной сферы и при значительных размерах — к симптомам объемного процесса в хиазмально-селлярной области. Заболеванию в первую очередь подвержены молодые женщины, у которых основной причиной обращения к врачу является бесплодие. Реже эти опухоли встречаются у мужчин и детей. В последнем случае пролактиномы чаще имеют большие размеры и характеризуются агрессивным ростом [3, 4].

Терапия агонистами дофаминовых рецепторов в большинстве случаев позволяет добиться нормализации уровня пролактина (ПРЛ) в сыворотке, уменьшения размеров опухоли и устранения сопровождающих гиперпролактинемию нарушений. Однако, несмотря на успехи медикаментозной терапии, приблизительно у 15—20% пациентов наблюдается резистентность к агонистам дофамина [5, 6]. Даже оперативное лечение в случае неэффективности медикаментозной терапии, оказывается эффективным только в 40—50% случаев, что связано с частым агрессивным ростом дофаминрезистентных опухолей, с распространением их в труднодоступные отделы мозга, а также с риском развития множественного дефицита гормонов гипофиза [7—9].

Частота резистентности к лечению агонистами дофамина у пациентов с пролактиномами, особенно среди женщин репродуктивного возраста, и отсутствие четких подходов к решению данной проблемы определяют необходимость ее дальнейшей разработки.

В литературе [10] имеются сведения о наличии в ткани пролактином эстрогеновых рецепторов, а также единичные работы по применению в лечении селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) при пролактиномах. В связи с этим целесообразно изучить возможность применения и безопасность тамоксифена в таких случаях, а также разработать оптимальную схему приема тамоксифена у данной группы пациентов.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность препарата тамоксифен у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза, резистентными к агонистам дофамина.

Материал и методы

Проведено открытое пилотное проспективное одноцентровое клиническое исследование. Протокол исследования, образец индивидуальной карты пациента, информация для пациента и форма информированного согласия пациента получили одобрение этического комитета ФГБУ ЭНЦ (протокол №6 от 20.04.11). Набор пациентов проводился на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ. В исследование включались пациенты старше 18 лет с диагнозом пролактин-секретирующей опухоли гипофиза, подтвержденным данными гормонального исследования крови и МРТ головного мозга, резистентные к лечению агонистами дофамина.

Резистентность к терапии агонистами дофамина оценивалась как недостижение ремиссии заболевания (нормализация уровня ПРЛ сыворотки крови и/или уменьшение размера аденомы на 50%) у пациентов, получающих лечение агонистами дофамина в высоких дозах (≥3 мг каберголина в неделю) в течение ≥6 мес.

В исследование не включались пациенты с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, с абсолютными показаниями к оперативному лечению, беременные и лактирующие женщины, пациенты с некомпенсированным центральным гипотиреозом и гипокортицизмом, пациенты, получающие заместительную гормональную терапию половыми стероидами по поводу гипогонадотропного гипогонадизма, пациенты с тяжелыми органическими и психическими заболеваниями, с тяжелыми заболеваниями печени и почек, с острыми или обострениями хронических инфекционных заболеваний и пациенты, одновременно участвующие в другом клиническом исследовании. Критериями исключения являлись также гиперчувствительность к тамоксифену, злоупотребление алкоголем, наркотическими или лекарственными препаратами в течение 6 мес до включения в исследование.

При первом визите тамоксифен назначался в дозе 20 мг/сут в дополнение к каберголину, доза которого не менялась. При отсутствии нормализации ПРЛ через 1 мес дозу тамоксифена увеличивали до 40 мг/сут. Данную комбинированную терапию пациентки получали в течение последующих 3 мес (табл. 1).

Таблица 1. Дизайн исследования

 

Фаза

скрининг

инициация
терапии

терапия

№ визита

1

2

3

4

5

6

День

–7

0

14

28

56

84

Лечение

Агонисты дофамина

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Агонисты дофамина +

тамоксифен (возможное повышение дозы препарата)

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Агонисты дофамина +

тамоксифен

Эффективность терапии оценивалась по уровню ПРЛ в крови, (автоматизированная система Vitros 3600 («Johnson & Johnson», США) и изменению клинических проявлений гиперпролактинемии после применения тамоксифена.

Оценку симптомов заболевания (снижение либидо, частота и интенсивность головной боли, головокружение) проводили по балльной шкале (пациентки заполняли опросники: 0 баллов — симптом не наблюдался, 1 балл — легкая степень, 2 балла — умеренная степень, 3 балла — сильная степень, 4 балла — очень сильная степень).

Безопасность препарата оценивали по результатам определения биохимических показателей в крови [глюкоза, кальций общий, натрий, калий, хлориды, АЛТ, АСТ, креатинин, билирубин (анализатор Architect plus C 4000; «Abbott Diagnostics», США)], общего анализа крови (автоматический анализатор Sysmex XE-2100 D, «Sysmex», Япония), коагулограммы (ACL Elite Pro, Instrumental Laboratory), УЗИ органов малого таза (толщина эндометрия), а также на основании данных опросников, в которых пациентки отмечали следующие симптомы: приливы, тошнота, рвота, жажда, понос, запор. Выраженность и частоту побочных явлений при применении тамоксифена оценивали по балльной шкале — от 0 до 4 баллов.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2010, Statistica for Windows v.10.

Количественные данные приведены в виде медианы и квартилей Me (Q25; Q75). Для оценки изменения показателей в разное время, если число повторных измерений равнялось 2, применяли критерий знаков. Если число повторных измерений превышало 2, использовали критерий Фридмана. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследование были включены 6 женщин в возрасте 23—38 лет. Все пациентки длительное время получали каберголин в дозе 1—7 мг/нед. Троим пациенткам ранее была проведена трансназальная аденомэктомия; одна из них была прооперирована 2 раза. Одной пациентке было проведено радиохирургическое лечение («Гамма-нож») в общей дозе 44 Гр (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов до лечения тамоксифеном

Характеристика

Номер пациента

1

2

3

4

5

6

Возраст, годы

26

33

29

23

38

24

Длительность заболевания, годы

5

13

11

11

14

11

ПРЛ в дебюте заболевания, мЕд/л

1781

3596

4000

1028

3540

5066

ПРЛ, мЕд/л

1821

1583

2233

3363

5168

11200

Объем опухоли, мм3

50

726

НА*

1073

693

288

Доза каберголина, мг/нед

3,5

11

2,52

23

7

3,5

Операция

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Да

Лучевая терапия

Нет

Да

Нет

Нет

Нет

Нет

Примечание. * — неоднородность аденогипофиза. 1  — постепенное восстановление дозы каберголина после перерыва в его приеме в связи с предшествующим пробным лечением аналогами соматостатина; в анамнезе длительный прием каберголина 3,5 мг/нед; 2 — доза каберголина, на фоне приема которой имел место регулярный менструальный цикл, по экономическим причинам доза каберголина не увеличена; в анамнезе длительный прием каберголина 3 мг/нед; 3 — дальнейшее увеличение дозы препарата не приводило к снижение уровня ПРЛ, по экономическим причинам доза каберголина не увеличена; в анамнезе прием каберголина 3,5 мг/нед.

На фоне комбинированной терапии каберголином и тамоксифеном значимое снижение уровня ПРЛ крови отмечено у всех пациенток (критерий Фридмана, χ2(4)=16,13; р=0,003) (рис. 1). Снижение уровня ПРЛ через 3 мес составляло 22—66% (рис. 2). Однако ни у одной пациентки нормализации ПРЛ отмечено не было. Нормальным уровнем ПРЛ в настоящем исследовании считался показатель в пределах 90,0—540,0 мЕд/л.

Рис. 1. Динамика уровня ПРЛ на фоне лечения тамоксифеном.  

Рис. 2. Динамика снижения уровня ПРЛ через 3 мес лечения.

Из 6 участниц исследования у 5 был нарушен менструальный цикл ( у одной — олигоменорея, у 4 — аменорея от 6 мес до 12 лет). У одной пациентки сохранялся регулярный менструальный цикл (табл. 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов в ходе исследования

Характеристика

Номер пациента

1

2

3

4

5

6

Снижение ПРЛ, %

32

38

45

22

66

64

Менструальный цикл до исследования

Аменорея

Аменорея

Регулярный

Аменорея

Олигоменорея. Установлена ВМС с левоноргестрелом

Аменорея

Менструальный цикл в ходе исследования

Восстановление

 

РДВ

Восстановление

   

Менструальный цикл после отмены тамоксифена

Олигоменорея →аменорея

 

Беременность

Беременность

   

Профилактика гиперплазии эндометрия

 

Дюфастон

     

Дюфастон

У 2 пациенток в ходе исследования восстановился менструальный цикл. У одной из них через 1,5 мес после отмены тамоксифена наступила беременность, которая завершилась самостоятельными родами в срок. После родов и завершения лактации вновь выявлен высокий уровень ПРЛ и назначена терапия агонистами дофамина. У второй пациентки после отмены тамоксифена вновь отмечено нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, в дальнейшем перешедшей в аменорею.

После отмены тамоксифена 2 пациенткам, у которых не восстановился ментруальный цикл, назначен дидрогестерон (дюфастон) для профилактики гиперплазии эндометрия.

У одной пациентки с сохраненной менструальной функцией диагностирована гиперплазия эндометрия, что послужило поводом для раздельного диагностического выскабливания (РДВ) и уменьшения дозы тамоксифена. Через 1 мес отмены тамоксифена у этой пациентки наступила беременность, завершившаяся рождением двойни.

Известно, что тамоксифен способен вызывать изменения в эндометрии, такие как гиперплазия, полип, рак [11], в связи с чем одной пациентке с беременностью в анамнезе, завершившейся родами, за 2 мес до начала приема тамоксифена была установлена внутриматочная система с левоноргестрелом [12].

Лакторея выявлена у 5 пациенток. В ходе исследования ни у одной пациентки не было отмечено изменения степени лактореи. При субъективной оценке зафиксировано повышение либидо [χ2(4)=10,98; р=0,03] (рис. 3).

Рис. 3. Изменение либидо на фоне приема тамоксифена.

Статистически значимых изменений в частоте и интенсивности головной боли и головокружения на фоне приема тамоксифена не выявлено.

Тамоксифен не вызывал отрицательных сдвигов в углеводном, жировом, фосфорно-кальциевом обмене, системе крови, функции почек и печени (табл. 4). Также не отмечено влияния тамоксифена на ИМТ. До начала комбинированной терапии средний ИМТ составил 20,6 кг/м2 (19,8; 22,8), после окончания приема тамоксифена — 21,85 кг/м2 (19,5; 22,4) (критерий знаков Z =–0,4; p=0,68).

Таблица 4. Биохимические показатели крови до и после приема тамоксифена*

Показатель

До лечения

После лечения

Критерий Фридмана, р

Глюкоза, ммоль/л

5,2 (4,7; 5,2)

4,9 (4,8; 5,0)

χ2(3)=4,2; р=0,24

Билирубин, мкмоль/л

8,7 (6,3; 11,5)

6,5 (5,5; 7,4)

χ2(3)=0,6; р=0,89

Холестерин общий**, ммоль/л

5,4 (4,9; 5,3)

4,5 (4,0; 4,6)

χ2(1)=5,0; р=0,02

ЛПНП**, ммоль/л

2,7 (2,7; 2,9)

2,3 (2,2; 2,4)

χ2(1)=4,0; р=0,05

ЛПВП, ммоль/л

1,6 (1,5; 1,7)

1,4 (0,9; 1,6)

χ2(1)=0,3; р=0,56

Триглицериды, ммоль/л

0,7 (0,5; 1,0)

0,65 (0,5; 0,7)

 

Кальций, ммоль/л

2,39 (2,35; 2,44)

2,36 (2,28; 2,51)

χ2(3)=1,2; р=0,73

Креатинин, мкмоль/л

83 (56; 91)

72 (61; 82)

χ2(3)=0,5; р=0,91

АЛТ, Ед/л

12,3 (11,6; 15,0)

13,2 (10,0; 13,5)

χ2(3)=1,0; р=0,8

АСТ, Ед/л

21,0 (13,9; 21,1)

18,2 (13,0; 22,3)

χ2(3)=0,6; р=0,89

Лейкоциты, 109/л

4,6 (4,1; 6,0)

5,4 (5,1; 5,9)

χ2(3)=0,7; р=0,87

Тромбоциты, 109/л

195 (188; 249)

212 (173; 233)

χ2(3)=2,6; р=0,46

Примечание* — в таблице приведены значения Me (Q25; Q75) до начала приема тамоксифена и через 3 мес; использовался критерий Фридмана, так как анализы крови проводились 4 раза в течение исследования. ** — статистически значимое снижение данных показателей расценивалось как положительный момент в лечении гиперпролактинемии.

На основании анализа данных опросников, заполняемых пациентами при каждом визите, отслеживались нежелательные явления. При статистическом анализе (ANOVA Фридмана) данных за появление побочных эффектов, таких как приливы, жажда, тошнота, рвота, нарушение стула, не получено.

Обсуждение

Несмотря на успехи лечения пролактином агонистами дофамина, хирургическими операциями и лучевой терапией, у части больных компенсации заболевания достичь не удается. В развитии и прогрессировании новообразований гипофиза могут играть роль эстрогены, которые in vitro и in vivo стимулируют секрецию ПРЛ и митогенные процессы в лактотрофах [13]. Пролиферативное влияние эстрогенов на пролактин-секретирующие клетки гипофиза подтверждается известной гиперплазией последнего во время беременности, а также развитием аденомы гипофиза у мужчин-транссексуалов, получавших высокие дозы эстрогенов [14, 15].

Эффекты эстрогенов реализуются через эстрогеновые рецепторы (ЭР), присутствующие во многих тканях, в том числе в гипофизе. G. Kaptain и соавт. [16] в 1999 г. выявили ЭР в пролактиномах у 21 (72%) из 29 женщин независимо от возраста, менструальной функции, размера и инвазивности опухоли, чувствительности к агонистам дофамина, дооперационного уровня ПРЛ крови. В рецидивирующих аденомах количество ЭР было значительно снижено. Кроме того, известно, что в тканях опухолей гипофиза различается экспрессия подвидов ЭР-α и β. М. Shupnik и соавт. [17] установили, что в пролактиномах, большинстве гонадотропином, неактивных аденомах гипофиза чаще выявляется экспрессия ЭР-α. Это согласуется с результатами многих авторов, использовавших различные другие методы выявления рецепторов ЭР, которые продемонстрировали преимущественную экспрессию ЭР-α в клетках лактотрофов [18—21]. В. Manoranjan и соавт. [22] при проведении иммуногистохимического исследования у 75 пациентов обнаружили одинаковую экспрессию обоих подтипов ЭР в ядрах клеток пролактином, гонадотропином, соматотропином и неактивных аденом гипофиза. Значительное преобладание повышенной экспрессии ЭР-α наблюдалось в макроаденомах по сравнению с микроаденомами и в неинвазивных аденомах по сравнению с инвазивными опухолями.

Таким образом, эстрогены являются мощными ростовыми факторами, и модификация их эффекта может служить терапевтической мишенью при ингибировании секреции ПРЛ и роста лактотрофов.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) действуют как эстрогены в одних тканях-мишенях и оказывают антагонистический эффект в других. Тамоксифен обладает противоопухолевым действием, конкурентно ингибируя ЭР в опухолях органов-мишеней.

В литературе описано лишь 26 случаев применения тамоксифена при пролактиномах, и все они относятся к концу XX столетия. Наиболее крупное из них проведено W. Volker и соавт. [23] в 1982 г., которые обнаружили хороший аддитивный эффект тамоксифена (10—20 мг/сут) при лечении бромокриптином (2,5—10 мг/сут) у 6 из 10 пациенток с пролактиномами. У этих пациенток наблюдалось удовлетворительное снижение уровня ПРЛ в крови, исчезали аменорея и лакторея. У одной из них на фоне такого комбинированного лечения наступила беременность. У 4 женщин лечение не было эффективным, что не зависело от объема опухоли или клинических/биохимических особенностей заболевания.

Исследование W. Völker и соавт. [23] остается единственным, которое позволяет судить о частоте положительного эффекта тамоксифена у пациентов с пролактиномами. Остальные публикации представляют собой описание отдельных случаев. Эффективность тамоксифена, отмеченная W. Volker и соавт. [23] у 60% больных, демонстрирует перспективность применения этого препарата в комбинации с агонистами дофамина в случаях резистентных к агонистам дофамина ПРЛ-секретирующих аденом гипофиза.

В нашем исследовании впервые было показано, что тамоксифен в комбинации с каберголином эффективно снижает уровень ПРЛ в крови у пациентов с резистентными пролактиномами, тогда как в ранее проведенных исследованиях применяли тамоксифен в качестве монотерапии или в комбинации с другими агонистами дофамина.

В 60-х годах XX века тамоксифен был предложен в качестве контрацептива. В исследованиях на животных [24] он предотвращал имплантацию бластоцисты в стенку матки. В дальнейшем была выявлена способность тамоксифена стимулировать овуляцию. В гипоталамусе тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за связывание с цитоплазматическими рецепторами и оказывает антиэстрогенный эффект, повышая секрецию гонадолиберина, который стимулирует выработку ЛГ и ФСГ.

При исследовании 60 женщин с синдромом поликистозных яичников и бесплодием показано, что тамоксифен может заменять кломифена цитрат у пациенток с резистентностью к последнему [25]. В 12 исследованиях разных авторов 354 женщины с ановуляторным бесплодием принимали тамоксифен в дозах от 5 до 80 мг в сутки в течение 4—7 дней, начиная с 2—5-го дня менструального цикла. Всего было зарегистрировано 105 беременностей, родился 61 ребенок; 14 (13%) беременностей закончились самопроизвольным выкидышем (табл. 5). Исходы остальных беременностей неизвестны [26]. Однако частота самопроизвольных абортов не превышала популяционную, которая составляет 12% в Англии и 15—20% в США [27].

Таблица 5. Исходы беременностей при использовании тамоксифена, по данным разных авторов [26]

Автор

Режим приема тамоксифена

Участницы, абс.

Беременности, абс.

Родившиеся живые дети, абс.

Самопроизвольные аборты

доза, мг

д.м.ц.

 

A. Klopper и M. Hall

20

2—5

20

3

1

 

J. Williamson и J. Elli

20—80

2—5

32

18

11

2

V. Ruiz-Velasco и соавт.

40—60

2—5

40

15

 

5

I. Gerhard и B. Runnebaum

20

2—6

31

3

 

1

T. Fukushima и соавт.

10

3—7

17

6

6

0

A. Weseley и H. Melnick

10

5—9

17

1

1

 

R. Borenstein и соавт.

20

3—7

43

14

7

2

H. Suginami и соавт.

20*

5—9

47

3

3

 

C. Wu

5—30

3—7

65

32

29

3

R. Boostanfar и соавт.

20

5—9

48

10

3

1

Примечание. * — прием совместно с кломифеном; д.м.ц. — день менструального цикла.

В нашем исследовании у одной пациентки на 84-й день приема тамоксифена в 20-й день менструального цикла выявлен высокий уровень ЛГ (56 мЕд/л) в сочетании с высоким уровнем эстрогенов. При УЗИ на 35-й день менструального цикла выявлено «желтое тело» диаметром 1,7 см. Это было расценено нами как доказательство овуляторного цикла.

Для оценки безопасности длительного применения тамоксифена, в том числе в отношении объема аденомы, необходимы дальнейшие исследования. Учитывая снижение уровня ПРЛ, но отсутствие его нормализации, следует выяснить возможность и целесообразность увеличения дозы препарата. У пациентов с пролактиномами основной жалобой зачастую является бесплодие, поэтому представляет интерес более подробная оценка овуляции и динамики уровней гонадотропинов.

Заключение

Тамоксифен в комбинации с каберголином способствует снижению концентрации ПРЛ крови у пациентов с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза, резистентными к агонистам дофамина. У ряда женщин с такими пролактиномами и гипоэстрогенемией прием тамоксифена в комбинации с каберголином может приводить к восстановлению менструального цикла.

дополнительная ИНФОРМАЦИЯ

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением данного исследования и публикацией настоящей статьи.

Препарат для настоящего исследование предоставлен компанией «ЭБЕВЕ ФАРМА».

Участие авторов:

Разработка протокола исследования, набор пациентов и ведение пациентов в исследовании, статистическая обработка данных, написание текста статьи — Федорова Н.С., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю.

Концепция исследования, редактирование текста статьи — Мельниченко Г.А.

1. Colao A. Pituitary tumours: the prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2009;23(5):575-596. doi: 10.1016/j.beem.2009.05.003

2. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev. 2006;27(5):485-534. doi: 10.1210/er.2005-9998

3. Fainstein Day P, Glerean M, Lovazzano S, et al. Gender differences in macroprolactinomas: study of clinical features, outcome of patients and Ki-67 expression in tumor tissue. Front Horm Res.2010;38:50-58. doi: 10.1159/000318494

4. Ciccarelli A, Daly AF, Beckers A. The Epidemiology of prolactinomas. Pituitary. 2005;8(1):3-6. doi: 10.1007/s11102-005-5079-0

5. Berinder K, Stackenas I, Akre O, et al. Hyperprolactinaemia in 271 women: up to three decades of clinical follow-up. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(4):450-455. doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02364.x

6. Molitch ME. Pharmacologic resistance in prolactinoma patients. Pituitary. 2005;8(1):43-52. doi: 10.1007/s11102-005-5085-2

7. Babey M, Sahli R, Vajtai I, et al. Pituitary surgery for small prolactinomas as an alternative to treatment with dopamine agonists. Pituitary. 2011;14(3):222-230. doi: 10.1007/s11102-010-0283-y

8. Laws ER, Jane JA, Jr. Neurosurgical approach to treating pituitary adenomas. Growth Horm IGF Res. 2005;15 Suppl A:S36-S41. doi: 10.1016/j.ghir.2005.06.008

9. Mortini P, Losa M, Barzaghi R, et al. Results of transsphenoidal surgery in a large Series of patients with pituitary adenoma. Neurosurgery. 2005;56(6):1222-1233. doi: 10.1227/01.neu.0000159647.64275.9d

10. Faupel-Badger JM. Effects of raloxifene on circulating prolactin and estradiol levels in premenopausal women at high risk for developing breast cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006;15(6):1153-1158. doi: 10.1158/1055-9965.epi-05-0898

11. Jones ME, van Leeuwen FE, Hoogendoorn WE, et al. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: Pooled results from three countries. Breast Cancer Res. 2012;14(3):R91. doi: 10.1186/bcr3206

12. Shi Q, Li J, Li M, et al. The role of levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer taking tamoxifen. Eur J Gynaecol Oncol. 2014;35(5):492-498.

13. Gorski J, Wendell D, Gregg D, Chun TY. Estrogens and the genetic control of tumor growth. Prog Clin Biol Res. 1997;396:233-243.

14. Kovacs K, Stefaneanu L, Ezzat S, Smyth HS. Prolactin-producing pituitary adenoma in a male-to-female transsexual patient with protracted estrogen administration. A morphologic study. Arch Pathol Lab Med. 1994;118(5):562-565.

15. Serri O, Noiseux D, Robert F, Hardy J. Lactotroph hyperplasia in an estrogen treated male-to-female transsexual patient. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(9):3177-3179. doi: 10.1210/jcem.81.9.8784065

16. Kaptain GJ, Simmons NE, Alden TD, et al. Estrogen receptors in prolactinomas: a clinico-pathological study. Pituitary. 1999;1(2):91-98.

17. Shupnik MA, Pitt LK, Soh AY, et al. Selective expression of estrogen receptor alpha and beta isoforms in human pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(11):3965-3972. doi: 10.1210/jcem.83.11.5236

18. Chaidarun SS. Tumor-specific expression of alternatively spliced estrogen receptor messenger ribonucleic acid variants in human pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(4):1058-1065. doi: 10.1210/jc.82.4.1058

19. Friend KE, Chiou YK, Lopes MB, et al. Estrogen receptor expression in human pituitary: correlation with immunohistochemistry in normal tissue, and immunohistochemistry and morphology in macroadenomas. J Clin Endocr Metab. 1994;78(6):1497-1504. doi: 10.1210/jcem.78.6.7515390

20. Pichon M-F, Bression D, Peillon F, Tubiana M. Estrogen receptors in human pituitary adenomas. J Clin Endocr Metab. 1980;51(4):897-902. doi: 10.1210/jcem-51-4-897

21. Zafar M, Ezzat S, Ramyar L, et al. Cell-specific expression of estrogen receptor in the human pituitary and its adenomas. J Clin Endocr Metab. 1995;80(12):3621-3627. doi: 10.1210/jcem.80.12.8530610

22. Manoranjan B, Salehi F, Scheithauer BW, et al. Estrogen receptors alpha and beta immunohistochemical expression: clinicopathological correlations in pituitary adenomas. Anticancer Res. 2010;30(7):2897-2904.

23. Volker W, Gehring WG, von zur Muhlen A, Schneider J. Bromocriptine and tamoxifen — a new therapeutic approach in suppression-resistant prolactin-secreting adenomas. Geburtshilfe Frauenheilkd. 1982;42(11):790-797. doi: 10.1055/s-2008-1037161

24. Pugh DM, Sumano HS. The anti-implantation action of tamoxifen in mice. 1982;5:209-213. doi: 10.1007/978-3-642-68511-8_38

25. El-Gharib MN, Mahfouz AE, Farahat MA. Comparison of letrozole versus tamoxifen effects in clomiphen citrate resistant women with polycystic ovarian syndrome. J Reprod Infertil. 2015;16(1):30-35. PMC4322179

26. Barthelmes L, Gateley CA. Tamoxifen and pregnancy. Breast. 2004;13(6):446-451. doi: 10.1016/j.breast.2004.08.007

27. Everett C. Incidence and outcome of bleeding before the 20th week of pregnancy: prospective study from general practice. BMJ. 1997;315(7099):32-34. doi: 10.1136/bmj.315.7099.32


Тамоксифен, 20 мг, таблетки, 100 шт.

Самовывоз, доставка и оплата в Москве

История стоимости Тамоксифен 20 мг, таблетки, 100 шт.

31.01-06.02
623 ₽ (-4 ₽)

21.02-27.02
634 ₽ (+11 ₽)

28.02-02.03
674 ₽ (+40 ₽)

03.03
665 ₽ (-9 ₽)

Указана средняя стоимость товара в аптеках Москвы за период и разница по сравнению с предыдущим периодом

Инструкция на Тамоксифен 20 мг, таблетки, 100 шт.

Состав

1 таблетка содержит тамоксифена 10, 20 или 40 мг; во флаконах по 30 и 100 шт. (табл. 10 мг), или в упаковке 30 и 100 (табл. 40 мг) или 100 (табл. 20 мг) шт.

Тамоксифен: Показания

Рак молочной железы, рак почки, меланома.

Способ применения и дозы

Внутрь, по 10–20 мг 1–2 раза в день в течение 2–3 лет.

Тамоксифен: Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность.

Тамоксифен: Побочные действия

Приливы, вагинальное кровотечение, отечность, зуд вульвы, головокружение, головная боль, тромбоцитопения, депрессия, тромбофлебит.

Взаимодействие

Несовместим с препаратами, содержащими эстрогены; применение с цитостатиками повышает риск тромбообразования.

Меры предосторожности

Следует иметь в виду, что Тамоксифен полностью прекращает менструации у женщин в предменопаузном периоде. У больных с метастазами в кости возможно развитие гиперкальциемии на ранних стадиях лечения. Лактирующие женщины должны прекратить грудное вскармливание.

Основные сведения

Торговое название

Тамоксифен

Действующее вещество (МНН)

Тамоксифен

Дозировка или размер

20 мг

Форма выпуска

таблетки

Первичная упаковка

флакон (флакончик) полиэтиленовый

Количество в упаковке

100

Производитель

Orion Corporation

Страна

Финляндия

Срок годности

5 лет

Условия хранения

При температуре 15–25 °C

Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Описание основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией-производителем. Приведенное описание носит исключительно информационный характер и не может быть использовано для принятия решения о необходимости и/или возможности применения конкретного лекарственного препарата, а также способах и дозировках его применения.

Источник: Государственный реестр лекарственных средств

ТАМОКСИФЕН: ДЛЯ ЧЕГО НАЗНАЧАЮТ МУЖЧИНАМ

Мужчины принимают тамоксифен для сохранения мышечной массы и предотвращения развития гинекомастии (роста грудных желез).

Что такое тамоксифен?

Тамоксифен цитрат, наиболее известный под торговым названием Нолвадекс, или Нольвадекс (Nolvadex), относится к специфическим модуляторам эстрогеновых рецепторов (SERM). Мощный и эффективный Нолвадекс был разработан для борьбы с эстрогеном у больных раком молочной железы. Эстрогены (женские гормоны) связываются с рецепторами в области грудной клетки и способствуют развитию опухолей. Тамоксифен препятствует этому связыванию. Действие на мозг заключается в том, что тамоксифен препятствует превращению тестостерона в эстроген, поэтому уровень женского гормона остаётся низким.

Тамоксифен у мужчин применяется также после курса анаболических стероидов для стимулирования естественного производства и повышения тестостерона, которое было подавлено из-за использования стероидов.

В этом случае тамоксифен стимулирует выработку лютеинизирующого (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) гипофизом, которые, в свою очередь, влияют на производство тестостерона у мужчины. Без ЛГ и ФСГ нет естественного продуцирования тестостерона; ЛГ в этом процессе играет главную роль. Благодаря этому эффекту тамоксифен иногда назначают мужчинам для лечения бесплодия.

ТАМОКСИФЕН ПРИ ГИНЕКОМАСТИИ У МУЖЧИН

Первоначально препараты тамоксифена применялись для борьбы с раком молочной железы, но сейчас их всё чаще используют мужчины, принимающие анаболические стероиды.

Тамоксифен в этом случае помогает избежать ароматизации и предотвратить развитие гинекомастии (роста грудных желез у мужчин). При ароматизации тестостерон (мужской гормон) превращается в эстрогены (женские гормоны), по мере увеличения уровня эстрадиола и действия рецепторов развивается гинекомастия. Тамоксифен связывается с рецепторами, тем самым предотвращая связывание эстрогенов и развитие этого состояния.

Другой случай применения тамоксифена у мужчин – антиандрогенная терапия.

Этот тип гормонального лечения часто используется при терапии рака предстательной железы. Он замедляет рост раковых клеток и снимает симптомы у многих мужчин, снижая уровень тестостерона, но может вызывать ряд побочных эффектов из-за нарушения гормонального баланса. Например, антиандрогены могут увеличить уровень эстрогенов, которые стимулируют рост тканей груди, что приводит к гинекомастии и болям в грудных железах.
Недавние исследования показали, что тамоксифен может быть использован в качестве альтернативы хирургическому лечению гинекомастии у мужчин. Тамоксифен эффективен для лечения проблем с молочными железами, вызванных антиандрогенной терапией у мужчин (например, при лечении рака предстательной железы), по сравнению с лучевой терапией или анастрозолом (Аримидексом – противоопухолевый препарат, ингибитор ароматазы).

ТАМОКСИФЕН: ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ У МУЖЧИН

Хотя тамоксифен действительно эффективный препарат для мужчин, он может вызывать побочные эффекты. Наиболее часто встречающиеся проблемы связаны с чрезвычайно длительным использованием, например, у больных раком молочной железы.

При длительном приёме тамоксифен цитрат может в некоторой степени подавить продукцию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1).

Пептидный гормон IGF-1 считается более мощным, чем сам гормон роста в целях наращивания мышечной ткани. Однако при приёме большинства анаболических стероидов ИФР-1 резко увеличивается, и тамоксифен не сможет его сильно подавить.

Хотя тамоксифен классифицируется как антагонист (противник) эстрогена, в некоторых частях тела тамоксифен фактически работает как агонист эстрогена. Это означает, что он работает как эстроген.

Например, действуя таким образом в печени, тамоксифен может увеличить уровень связывающего половые гормоны глобулина (ГСПГ, SHGB) у мужчин, который деактивирует тестостерон, тем самым снижая свободный тестостерон в организме. Свободный тестостерон представляет собой несвязанный тестостерон в теле, и именно его уровень сильно коррелирует с положительными эффектами высокого тестостерона, такими как увеличение мышечной массы, силы и либидо. Понижая свободный тест-рон, тамоксифен может ухудшить процесс наращивания мышечной массы, поэтому его не принимают изолированно от других препаратов для роста мышц. Несмотря на значительное увеличение тестостерона благодаря тамоксифену, эффект главного мужского гормона нивелируется из-за увеличения ГСПГ.

Другие побочные эффекты применения тамоксифена у мужчин:

  1. Понижение когнитивных способностей (мышление, память и т. п.) (9 % мужчин).
  2. Увеличение массы тела (22 % мужчин).
  3. Сексуальные расстройства (22 %).
  4. Приливы (13 %).
  5. Сгущение крови, риск тромбообразования (9 %).
  6. Проблемы со зрением (3 % мужчин).

Так, в одном эксперименте из 64 мужчин, которые получали тамоксифен, 13 (20 %) прекратили его приём – либо самостоятельно, либо по указанию врачей – из-за неприемлемых побочных эффектов лечения.

Руководство по дозировке тамоксифена + максимальная доза, корректировки

Медицинская проверка на сайте Drugs.com. Последнее обновление: 24 июня 2021 г.

Применяется для следующих дозировок: 10 мг; 20 мг; 10 мг/5 мл

Обычная доза для взрослых:

Обычная детская доза для:

Дополнительная информация о дозировке:

Обычная доза для взрослых при раке молочной железы

Метастатический рак молочной железы у женщин и мужчин :
20–40 мг перорально в день в течение 5 лет; дозы более 20 мг следует вводить в несколько приемов (утром и вечером)

DCIS после операции на груди и лучевой терапии :
20 мг перорально ежедневно в течение 5 лет

Для снижения заболеваемости раком молочной железы у женщин с высоким риском для рака молочной железы :
20 мг перорально ежедневно в течение 5 лет

Комментарии :
— Нет данных в поддержку использования этого препарата, кроме как в течение 5 лет.

Применение:
— Метастатический При метастатическом раке молочной железы у женщин и мужчин. У женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы этот препарат является альтернативой овариэктомии или облучению яичников. Пациенты, у которых опухоли являются положительными по рецептору эстрогена, с большей вероятностью получат пользу.
— Протоковая карцинома in situ (DCIS): у женщин с DCIS после операции на груди и лучевой терапии для снижения риска инвазивного рака молочной железы.
— Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин с высоким риском: для снижения заболеваемости раком молочной железы у женщин с высоким риском.«Высокий риск» определяется как женщина в возрасте не менее 35 лет с 5-летним прогнозируемым риском рака молочной железы, превышающим или равным 1,67%, как рассчитано с помощью модели Гейла.

Обычная доза для взрослых при раке молочной железы — адъювант

20 мг перорально один раз в день или 10 мг перорально 2 раза в день
Продолжительность терапии: до 5 лет

Комментарии :
— Нет данных в поддержку использования этого препарата, кроме как в течение 5 лет.

Применение: для лечения рака молочной железы с положительным поражением лимфатических узлов у женщин в постменопаузе после тотальной мастэктомии или сегментарной мастэктомии, подмышечной диссекции и облучения молочной железы

Обычная детская доза для синдрома МакКьюна-Олбрайта

Девочки от 2 до 10 лет с синдромом МакКьюна-Олбрайта и преждевременным половым созреванием :
20 мг перорально один раз в день
Продолжительность терапии: до 12 месяцев

Применение: синдром МакКьюна-Олбрайта; преждевременное половое созревание

Обычная детская доза для преждевременного полового созревания

Девочки от 2 до 10 лет с синдромом МакКьюна-Олбрайта и преждевременным половым созреванием :
20 мг перорально один раз в день
Продолжительность терапии: до 12 месяцев

Применение: синдром МакКьюна-Олбрайта; преждевременное половое созревание

Коррекция дозы для почек

Данные недоступны

Коррекция дозы для печени

Данные недоступны

Меры предосторожности

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ В КОРОБКЕ США :
Женщины с протоковой карциномой in situ (DCIS) и женщины с высоким риском рака молочной железы:
— Серьезные и опасные для жизни явления, связанные с этим препаратом в условиях снижения риска (женщины с высоким риском развития рака и женщины с DCIS) включают злокачественные новообразования матки, инсульт и легочную эмболию.К злокачественным новообразованиям матки относятся как аденокарцинома эндометрия, так и саркома матки.
— Некоторые инсульты, легочная эмболия и злокачественные новообразования матки были смертельными.
— Поставщики медицинских услуг должны обсудить потенциальные преимущества и риски этих событий с женщинами с высоким риском рака молочной железы и женщинами с DCIS, рассматривающими этот препарат для снижения риска развития рака молочной железы.
— Преимущества этого препарата перевешивают его риски для женщин, у которых уже диагностирован рак молочной железы.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ :
— Гиперчувствительность к активному компоненту или любому из ингредиентов
— У женщин, которым требуется сопутствующая терапия антикоагулянтами кумаринового типа или у женщин с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией в анамнезе

Безопасность и эффективность не доказаны была установлена ​​у пациентов мужского пола моложе 18 лет.

Безопасность и эффективность не были установлены у пациентов женского пола младше 2 лет с синдромом МакКьюна-Олбрайта и преждевременным половым созреванием или у пациентов женского пола в возрасте от 10 до 18 лет с синдромом МакКьюна-Олбрайта и преждевременным половым созреванием.

Дополнительные меры предосторожности см. в разделе ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.

Диализ

Данные недоступны

Другие комментарии

Рекомендации для пациентов :
— Таблетку проглатывать целиком, запивая водой или другой безалкогольной жидкостью.
-Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.
-Если вы забыли принять дозу, примите ее, когда вспомните, затем примите следующую дозу, как обычно. Если почти пришло время для следующей дозы или вы помните о следующей дозе, не принимайте дополнительные таблетки, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
— Принимайте этот препарат в течение 5 лет, если только ваш врач не сказал вам иначе.

Подробнее о тамоксифене

Ресурсы для пациентов

Другие бренды
Nolvadex, Soltamox

Профессиональные ресурсы

Соответствующие руководства по лечению

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим поставщиком медицинских услуг, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Медицинский отказ от ответственности

Проверка взаимодействия тамоксифена — Drugs.com

  1. Наркотики от А до Я
  2. Тамоксифен
  3. Взаимодействия

Всего известно 385 препаратов, с которыми взаимодействует . тамоксифен, 104 крупных, 272 умеренных и 9 незначительных взаимодействий.

Взаимодействует ли тамоксифен с другими моими препаратами?

Введите другие лекарства для просмотра подробного отчета.

Наиболее часто проверяемые взаимодействия

Просмотрите отчеты о взаимодействии для тамоксифена и перечисленных ниже лекарственных средств.

  • Майор
  • Умеренный
  • Несовершеннолетний
  • Неизвестно

Взаимодействие тамоксифена с алкоголем и пищей

Существует 1 взаимодействие алкоголя/пищевых продуктов с тамоксифеном

Болезненные взаимодействия тамоксифена

Существует 5 взаимодействий с тамоксифеном, которые включают:

Подробнее о тамоксифене

Соответствующие руководства по лечению

Классификация лекарственных взаимодействий
Эти классификации являются ориентировочными.Актуальность конкретного лекарственного взаимодействия для конкретного человека трудно определить. Всегда консультируйтесь со своим лечащим врачом, прежде чем начинать или прекращать принимать какие-либо лекарства.
Майор Высоко клинически значимый. Избегайте комбинаций; риск взаимодействия превышает пользу.
Умеренная Умеренно клинически значимое. Обычно избегают комбинаций; использовать его только в особых случаях.
Несовершеннолетний Минимально клинически значимый. минимизировать риск; оценить риск и рассмотреть альтернативный препарат, принять меры, чтобы обойти риск взаимодействия и / или разработать план мониторинга.
Неизвестно Нет доступной информации о взаимодействии.

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим поставщиком медицинских услуг, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Медицинский отказ от ответственности

Tamoxifen: Использование, взаимодействия, механизм действия

Cytochrome P450 2d6 CYP2D6 * 4 (A; A) A allle, Homozygote Эффект непосредственно изучен пациентов с этим генотипом сократился метаболизм тамоксифена приводит к снижению концентрации в плазме его активной формы эндоксифена. Детали
Коэффициент коагуляции V (A; a) / (A; G) A allele ADR непосредственно изучен пациентов с этим генотипом имеют повышенный риск тромбоэмболические осложнения тамоксифена. Детали
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 3 Недоступно C ALLELE Эффект Вы можете сделать Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива
Cytochrome P450 2d6 CYP2D6 * 5 CYP2D6 * 5 Недоступен Недоступен Эффект Эффект Вы можете сделать Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидивов Детали
CYP2D6 * 6 не доступен 170191 1707delt Effect Технические эффекты Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива Детали
CYP2D6 * 7 не доступны 2935A> C Предполагаемый эффект Плохой ответ на медикаментозное лечение, короче РЕЗИРОВАНИЕ
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 8 не доступен 1758G> T Effect Effect Плохое реагирование на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 11 CYP2D6 * 11 Недоступно 883G> C Эффект Вы можете сделать вывод Бедный ответ на препарат на лекарства, более короткие сроки для рецидива Детали
Cytochrome P450 2d6
CYP2D6 * 12 * 12 недоступен 124G> Эффект Вы можете вывести Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидивов Детали
CYP2D6 * 13 не Доступно Структура гибридного гена CYP2D7/2D6 Предполагаемый эффект Плохой ответ ONSE к лечению на наркотики, более короткое время для рецидива подробно
Cytochrome P450 2d6 CYP2D6 * 14A не доступны Недоступность 958G> Эффект Вывозят Плохое реагирование на лечение наркотиков, более короткое время рецидиву подробности
цитохрома Р450 2D6 CYP2D6 * 15 Не Доступный 137insT, 137_138insT Эффект Прогнозные Плохо ответ на лечение наркотиков, более короткое время к рецидиву подробности
цитохрома Р450 2D6 CYP2D6 * 19 Не Доступный 2539_2542delAACT Эффект Прогнозные Плохо ответ на лечение наркотиков, более короткое время к рецидиву подробности
цитохрома Р450 2D6 CYP2D6 * 20 Нет в наличии 1973_1974insG E FFECT Выделить Плохое реагирование на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива Детали
CYP2D6 * 21 не доступны 2573INSC Эффект Вы можете вывести Плохое реагирование на лечение наркотиков, Короткое время для рецидива Детали
Cytochrome P450 2d6 CYP2D6 * 31 не доступны -1770G> A / -1584C> G … Показать все Эффект Вы можете вывести Плохое реагирование на лекарство , более короткое время для рецидива Детали
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 36 Недоступно 100C> T / -1426C> T … Показать все Эффект Вы можете сделать вывод Плохое реагирование на лечение наркотиков , более короткое время до рецидива Подробнее
Цитохром P450 2D6 CYP2D6*38 Не Доступный 2587_2590delGACT Эффект Прогнозные Плохо ответ на лечение наркотиков, более короткое время к рецидиву Подробности
цитохрома Р450 2D6 CYP2D6 * 40 Не Доступный 1863_1864ins (ТТТ CGC CCC ) 2 Эффект. Для лечения наркотиков, более короткое время для рецидива
CYP2D6 * 44 Недоступно Недоступно 2950G> C Влияние Вы можете вывести Плохое реагирование на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива Детали
Цитохром P 450 2d6 CYP2D6 * 47 недоступен не доступен 100C> T / -1426C> T … Показать все Эффект. P450 2d6 CYP2D6 * 51 CYP2D6 * 51 недоступен -1584C> G / -1235A> G … Показать все Эффект Вы можете вывести Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива
Cytochrome P450 2d6 Cyp2d6 * 56 Cyp2d6 * 56 не доступен 3201C> T Технические эффекты. 57 Недоступно 100C>T / 310G>T … показать все Предполагаемый эффект Плохой ответ на медикаментозное лечение, более короткое время t o Рецидив Детали
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 62 не доступен 4044C> T Effect Effect Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 68A недоступен не доступен -1426C> T / -1235A> G … Показать все Эффект Вы можете вывести Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидив
Цитохром P450 2D6 CYP2D6*68B Недоступно Аналогичная, но не идентичная область переключения по сравнению с CYP2D6*68A.Встречается в тандеме с CYP2D6*4. Эффект Вывозят Бедный ответ на лечение наркотиков, более короткое время для рецидивов Детали
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 69 не доступны 2988G> A / -1426C> T … Показать все Технические эффекты. Лечение, более короткое время для рецидива подробно
Cytochrome P450 2D6 CYP2D6 * 100 недоступен -190 не доступен -1426C> T / -1235A> G … Показать все Effect Effort Плохое реагирование на медикаментозное лечение, сокращение времени до рецидива Подробнее
Цитохром P450 2D6 CYP2D6 * 101 не доступен -1426C> T / -1235A> G … Показать все Эффект Вы можете сделать Непосредственное реагирование на лечение наркотиков, более короткое время для рецидива Детали

цитрата Tamoxifen — обзор

8.08.6 Разговор между лабораторией и клиникой

В 1973 году Комитет Великобритании по безопасности лекарственных средств одобрил Нолвадекс для лечения рака молочной железы. Впоследствии Нолвадекс стал доступен более чем в 110 странах в качестве эндокринной терапии первой линии для лечения рака молочной железы. Ранний заметный клинический успех тамоксифена способствовал более тщательному изучению его фармакологии с целью дальнейшего развития и более широкого применения.

Метаболизм тамоксифена у животных и человека был впервые описан Фромсоном и его сотрудниками из ICI Pharmaceuticals Division. 89,90 Основным описанным путем метаболизма было гидроксилирование с образованием 4-гидрокситамоксифена, который, как впоследствии было показано, обладает высокой аффинностью связывания с рецептором эстрогена 91 и сам по себе является мощным антиэстрогеном с противоопухолевыми свойствами в модель ДМБА. 92 Действительно, для тамоксифена было преимуществом метаболическая активация в 4-гидрокситамоксифен, но это не было необходимым условием для антиэстрогенного действия. 93,94 Впоследствии было показано, что метаболит локализуется в тканях-мишенях после введения крысам радиоактивного тамоксифена. 95 Примечательно, что 4-гидрокситамоксифен все еще исследуется в качестве терапевтического средства, но уже в качестве препарата для втирания в местную терапию молочной железы. 96

Первоначально 4-гидрокситамоксифен считался основным метаболитом тамоксифена у пациентов, но Адам из ICI Pharmaceuticals Division продемонстрировал, что N -десметилтамоксифен является основным метаболитом, обнаруживаемым у пациентов. 97 Обычно соотношение N -десметилтамоксифена и тамоксифена в крови составляло 2 : 1 у пациентов, получавших терапию тамоксифеном, поскольку период полувыведения N -десметилтамоксифена в два раза превышал период полувыведения тамоксифена из плазмы (14 дней против7 дней). Недавние исследования показывают, что новый метаболит 4-гидрокси- N -десметилтамоксифен может играть роль в терапии рака молочной железы у некоторых пациентов. 98–100

Повсеместное использование тамоксифена привело к публикации многочисленных методов оценки тамоксифена и его метаболитов в сыворотке. 101–107 Метаболиты, которые были идентифицированы у пациентов, показаны на рис. 5. Второстепенные метаболиты – метаболит-Y, метаболит-Z и 4-гидрокси- N -десметилтамоксифен – все вносят вклад в противоопухолевое действие тамоксифена. потому что все они являются антиэстрогенами, которые ингибируют связывание эстрадиола с рецептором эстрогена. 108

Рисунок 5. Метаболизм тамоксифена у человека. Основным путем метаболизма является N -десметилирование, но это происходит только потому, что N -десметилтамоксифен накапливается и выводится медленнее, чем тамоксифен. Напротив, 4-гидроксиметаболиты быстро выводятся из организма посредством метаболизма фазы II, и в сыворотке пациентов наблюдаются низкие уровни. Тем не менее, 4-гидроксиметаболиты обладают сильным связыванием с рецептором эстрогена, примерно в 50–100 раз более мощным, чем тамоксифен.

Следующим значительным достижением в понимании действия тамоксифена при раке молочной железы стало появление гормонозависимого рака молочной железы человека для изучения противоопухолевых механизмов в лаборатории. 109–111 В 1975 году Липпман из Национального института рака первым описал способность тамоксифена ингибировать рост клеток рака молочной железы, положительных по рецептору эстрогена макрофагального хемотаксического фактора 7 (MCF7), в культуре. 112,113 Он также был первым, кто продемонстрировал, что добавление эстрогена может обратить действие тамоксифена.Почти десять лет спустя Осборн и Сазерленд независимо друг от друга описали блокаду тамоксифеном клеток рака молочной железы в фазе G1 клеточного цикла. 114 115

На протяжении 1970-х и 1980-х годов разработка тамоксифена стала предметом разговора между лабораторией и клиникой. Первоначальный успех адъювантной монотерапии ипритом с L-фенилаланином или комбинированной химиотерапии в середине 1970-х годов для задержки рецидива рака молочной железы с положительным поражением лимфатических узлов 116,117 способствовал исследованию других, возможно, менее токсичных методов лечения.Лабораторные исследования с использованием модели карциномы молочной железы крысы, индуцированной ДМБА 118 , были впервые использованы для изучения того, будет ли тамоксифен эффективен и оказывает ли препарат опухолестатический или туморицидный эффект in vivo.

Предыдущие исследования in vitro, проведенные Липпманом, показали, что тамоксифен может быть противоопухолевым препаратом 112 ; но результаты исследований DMBA in vivo (впервые сообщалось на симпозиуме по раку молочной железы в Королевском колледже, Кембридж, Великобритания, в сентябре 1977 г.) 119 продемонстрировали, что 1-месячный курс терапии тамоксифеном у крыс, назначаемый через 1 месяц после канцерогенного поражения только отсрочил появление опухолей молочных желез; с другой стороны, непрерывная терапия в течение 6 месяцев привела к тому, что у 90% животных опухоль не исчезла. 92,119–121 Действительно, опухоли появлялись всякий раз, когда прекращалась терапия тамоксифеном. Таким образом, было показано, что тамоксифен обладает опухолестатическим компонентом своего действия, а лабораторные результаты показали, что долгосрочная (до 5 лет) или бессрочная терапия может быть лучшей клинической стратегией для адъювантного лечения тамоксифеном.

Последующие лабораторные исследования с использованием N индуцированных нитрозометилмочевиной опухолей молочной железы крыс 122 или линий клеток рака молочной железы человека, привитых бестимусным мышам 123,124 , подтвердили это первоначальное наблюдение.Однако сейчас внимание сосредоточено на клинической оценке лабораторной концепции.

В середине-конце 1970-х годов было начато несколько испытаний монотерапии тамоксифеном в качестве адъюванта при мастэктомии. Большинство организаций, проводящих клинические испытания, выбрали консервативный курс адъювантной терапии тамоксифеном продолжительностью 1 год. Это решение было основано на ряде разумных соображений. Пациенты с прогрессирующим заболеванием обычно реагируют на тамоксифен в течение 1 года, и ожидалось, что во время адъювантной терапии заболевание, отрицательное по рецепторам эстрогена, будет способствовать преждевременному росту.Если бы этот рост произошел, то врач уже использовал бы ценное паллиативное лекарство и имел бы только комбинированную химиотерапию, чтобы замедлить неуклонный рост рецидивирующего заболевания. Связанный аргумент касался изменения стратегии применения адъювантной комбинированной химиотерапии. Было обнаружено, что повторные циклы лечения (2 года) не приносят долгосрочной пользы для пациентов. Напротив, казалось, что агрессивные, краткосрочные курсы лечения (6 месяцев) наиболее активными цитотоксическими препаратами имеют наилучшие шансы убить опухолевые клетки до преждевременного развития лекарственной устойчивости.То же самое интуитивное ощущение, что «чем дольше, тем лучше», способствовало нежеланию части исследователей начинать длительную терапию тамоксифеном.

Наконец, были искренние опасения по поводу побочных эффектов адъювантной терапии и этических проблем лечения пациентов, у которых может никогда не быть рецидива заболевания. Хотя этот аргумент в основном касался химиотерапии и пациентов с отсутствием лимфатических узлов, справедливо будет сказать, что в 1970-х годах лишь немногие женщины получали расширенную терапию тамоксифеном; поэтому долгосрочные побочные эффекты были в значительной степени неизвестны.Большинство пациентов, получавших тамоксифен, получали только около 2 лет лечения от запущенного заболевания, прежде чем развилась резистентность к препарату. Потенциальные побочные эффекты, такие как тромбоз и остеопороз, имели лишь второстепенное значение. Однако оценка тамоксифена как химиопрофилактического средства в 1990-х годах изменила эту точку зрения.

В 1977 г. была начата первая оценка длительной терапии тамоксифеном у пациентов с лимфоузлами, получавших комбинированную химиотерапию плюс тамоксифен. Это пилотное исследование было начато, чтобы определить, могут ли пациенты переносить 5-летнюю адъювантную терапию тамоксифеном и возникнет ли метаболическая толерантность при длительном лечении. 125,126 Никаких необычных побочных эффектов терапии тамоксифеном отмечено не было, а уровни тамоксифена и его метаболитов в крови N -десметилтамоксифена и метаболита-Y оставались стабильными на протяжении 5 лет лечения. Хотя это исследование не было рандомизированным, те пациенты, которые получали длительную терапию тамоксифеном, продолжали добиваться отличного прогресса, и многие пациенты должны были принимать препарат более 14 лет. Тамоксифен не вызывал метаболической толерантности в течение 10 лет применения.Уровни тамоксифена и его метаболитов в сыворотке сохранялись. 127

Эти данные и данные о карциноме молочной железы у крыс DMBA использовались для поддержки рандомизированных исследований Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) EST 4181 и 5181. как с комбинированной химиотерапией), продемонстрировал увеличение безрецидивной выживаемости при длительной терапии тамоксифеном. Фактически, 5-летняя группа тамоксифена прошла вторую рандомизацию либо для прекращения приема тамоксифена, либо для продолжения приема антиэстрогенов на неопределенный срок. 128,129

Двухлетнее исследование адъювантного тамоксифена, проведенное Организацией испытаний адъювантов Nolvadex или НАТО (аббревиатура выбрана для того, чтобы побудить американских исследователей читать документы Lancet , поскольку они могут полагать, что работа была проделана Организацией Североатлантического договора). !) был первым, кто продемонстрировал преимущество в выживаемости пациентов, получавших только тамоксифен. 130,131

Аналогичным образом шотландское исследование, в котором оценивали 5 лет приема тамоксифена по сравнению с отсутствием лечения, продемонстрировало преимущество в выживаемости пациентов, принимающих тамоксифен. 132 Исследование в Шотландии особенно интересно, поскольку в нем рассматривается вопрос о том, следует ли вводить тамоксифен в качестве адъюванта на ранней стадии или сохранить препарат до рецидива заболевания. Это сравнение стало возможным, потому что большинство пациентов в контрольной группе получали тамоксифен при рецидиве. Ранние опасения, что долгосрочная адъювантная терапия тамоксифеном приведет к преждевременной лекарственной устойчивости, были необоснованными, поскольку пациенты, получавшие адъювантную терапию тамоксифеном, имели преимущество в выживаемости.

Основываясь на успехе своих более ранних испытаний, которые продемонстрировали эффективность тамоксифена у пациенток в постменопаузе с положительными рецепторами, 133 Национальный проект хирургической адъювантной терапии молочной железы и кишечника (NSABP) провел 2-летнее регистрационное исследование комбинированной химиотерапии (L- PAM, 5-FU) плюс тамоксифен с дополнительным годом приема только тамоксифена.В целом, эти исследователи пришли к выводу, что 3 года приема тамоксифена дают значительное преимущество по сравнению с 2 годами приема тамоксифена. 134

Обширные испытания в качестве адъювантной терапии и доказанная эффективность для повышения выживаемости 130,132,133,135,136 привели к одобрению FDA для использования тамоксифена в качестве адъювантной терапии с химиотерапией (1985 г.) у пациенток в постменопаузе, а также у пациенток в пре- и постменопаузе с положительной реакцией на эстрогеновые рецепторы и отсутствием лимфатических узлов (1990).Тамоксифен был одобрен для лечения рака молочной железы у мужчин в 1993 году.

До недавнего времени общепринятой стратегией адъювантной терапии рака молочной железы с положительным рецептором эстрогена было применение терапии в течение не менее 5 лет. Эта продолжительность стала стандартом, используемым в клинических испытаниях в США, потому что сравнение 5 и 10 лет адъювантного тамоксифена показало усиление побочных эффектов и снижение эффективности. 137

Полезны ли низкие дозы тамоксифена для лечения и профилактики рака молочной железы? | JNCI: Журнал Национального института рака

Многие исследования продемонстрировали полезность тамоксифена для лечения рака молочной железы, положительного по рецептору эстрогена (ER) ( 1 ) , а совсем недавно для профилактики рака молочной железы у женщин с повышенным риском ( 2 4 ). Однако токсичность тамоксифена, такая как тромбоэмболические осложнения и рак эндометрия, по-прежнему представляет собой клинически значимую проблему. Чтобы снизить риск этих нежелательных явлений, ведутся поиски эффективных, но безопасных препаратов, которые могли бы заменить тамоксифен. Действительно, новые эндокринные агенты, такие как селективные модуляторы ER (SERM) и ингибиторы ароматазы, оцениваются как альтернатива тамоксифену для лечения ( 5 9 ) и профилактики ( 90) ) рака молочной железы.В этом выпуске журнала Decensi et al. ( 11 ) предлагают другую стратегию снижения побочных эффектов тамоксифена. Они предполагают, что, используя более низкую дозу тамоксифена, можно уменьшить побочные эффекты тамоксифена, сохраняя при этом его терапевтическую и профилактическую эффективность.

Для изучения биологического эффекта низких доз тамоксифена Decensi et al. ( 11 ) измеряли биомаркеры, связанные с раком молочной железы, сердечно-сосудистыми заболеваниями и риском переломов костей.Они провели рандомизированное двойное слепое исследование с тремя группами для изучения способности различных доз тамоксифена (1 мг/день, 5 мг/день или 20 мг/день) модулировать эти биомаркеры у женщин с ER-положительной грудью. рак. Они также сравнили эти результаты с результатами, полученными в двух контрольных группах: женщины с ER-отрицательным раком молочной железы и женщины с ER-положительным раком молочной железы. Ни одна из женщин контрольной группы не получала предоперационный тамоксифен.

Результаты их исследования показывают, что тамоксифен снижал экспрессию маркера пролиферации Ki-67 в ткани молочной железы при всех испытанных дозах и что не было никакой разницы в величине этого снижения между различными дозами.В то же время статистически значимая дозозависимая реакция наблюдалась при биомаркерах крови рака молочной железы (инсулиноподобный фактор роста-I и глобулин, связывающий половые гормоны) и сердечно-сосудистых заболеваний (холестерин липопротеидов низкой плотности [ЛПНП], сверхчувствительный С-реактивный белок [CRP], фибриноген и антитромбин-III). В каждом из этих случаев тамоксифен в стандартной дозе был более эффективен в модуляции биомаркеров крови, чем тамоксифен в низких дозах. На основании этих результатов авторы пришли к выводу, что низкие дозы тамоксифена сохраняют свою способность подавлять пролиферацию клеток молочной железы, но имеют сниженную активность в модуляции биомаркеров сыворотки.Авторы также пришли к выводу, что соотношение риска и пользы, связанное с тамоксифеном, может быть улучшено за счет использования более низких доз препарата, и рекомендуют дальнейшие клинические исследования для определения полезности низких доз тамоксифена для лечения и профилактики рака молочной железы.

Модуляция биомаркеров, наблюдаемая в исследовании Decensi et al. ( 11 ) аналогичен результатам других исследований с использованием тамоксифена. Деченси и др. опубликовали предыдущие исследования, демонстрирующие, что такие низкие дозы, как 10 мг/день или через день, сравнимы с дозой 20 мг/день в модулировании биомаркеров крови ( 12 , 13 ). В текущем исследовании ( 11 ) изучалась реакция на более низкие дозы тамоксифена. Кроме того, была измерена пролиферация ткани молочной железы, что позволило исследователям связать изменения, наблюдаемые в ткани молочной железы, с изменениями биомаркеров крови.

Другие исследователи показали, что снижение экспрессии Ki-67 в клетках рака молочной железы, подобное наблюдаемому в текущем исследовании, связано с клинически значимым ответом ( 14 16 ). Макрис и др. ( 14 ) наблюдали среднее снижение экспрессии Ki-67 на 4,8% у пациентов с клинически значимым ответом на тамоксифен. Кроме того, отсутствие существенного снижения экспрессии Ki-67 было связано с отсутствием ответа на тамоксифен ( 14 ) и повышенным риском рецидива ( 16 ). Таким образом, снижение экспрессии Ki-67, наблюдаемое при использовании более низких доз тамоксифена Decensi et al. ( 11 ) находятся в диапазоне, который, как ожидается, будет предсказывать ответ на лечение.

Чтобы исследовать эффективность низких доз тамоксифена для профилактики рака молочной железы, необходимо будет продемонстрировать влияние на нормальную или предраковую ткань молочной железы. Исследования тамоксифена в дозе 10 мг/день по сравнению с 20 мг/день или плацебо показали, что обе дозы тамоксифена были одинаково эффективны в снижении нормальной пролиферации клеток молочной железы ( 17 ). Однако результаты более позднего исследования de Lima et al. ( 18 ) демонстрируют, что более низкие дозы тамоксифена (5 мг/день и 10 мг/день) менее эффективны, чем доза 20 мг/день, для снижения нормальной пролиферации клеток молочной железы, что измеряется по митотическому индексу. Эти данные свидетельствуют против использования более низких доз тамоксифена для профилактики рака молочной железы.

Хотя все дозы тамоксифена снижали экспрессию Ki-67 в исследовании Decensi et al. ( 11 ), другие исследованные биомаркеры варьировались в зависимости от дозы тамоксифена.Одним из возможных объяснений этой разницы может быть дифференциальная реакция ткани молочной железы по сравнению с другими тканями на тамоксифен. Хорошо известно, что тамоксифен оказывает различное воздействие на ткани молочной железы по сравнению с воздействием на эндометрий. Также возможно, что низкие дозы тамоксифена способны блокировать стимулирующие рост эффекты эстрогена в молочной железе, не влияя на эстроген-регулируемые гены в печени (холестерин ЛПНП, СРБ или антитромбин-III). В качестве альтернативы, этот дифференциальный эффект на пролиферацию клеток молочной железы по сравнению с другими биомаркерами, регулируемыми эстрогеном, может быть результатом различий в специфических элементах или белках, регулирующих гены, которые опосредуют ответ на тамоксифен.Возможно, низкие дозы тамоксифена действуют как антагонисты для подавления экспрессии генов, регулирующих пролиферацию, но являются нейтральными или действуют как агонисты на другие гены биомаркеров. Будущие исследования потребуются для выяснения молекулярного механизма дифференциального эффекта тамоксифена в низких дозах.

Какой эндокринный агент является оптимальным для лечения и профилактики рака молочной железы, остается одним из наиболее важных вопросов в исследованиях рака молочной железы. В настоящее время тамоксифен остается стандартной терапией для женщин в пременопаузе с ER-положительным раком молочной железы и приемлемым вариантом для многих женщин в постменопаузе.Кроме того, тамоксифен является единственным препаратом, одобренным для снижения риска развития рака у здоровых женщин с повышенным риском развития рака молочной железы. Учитывая озабоченность по поводу токсичности этого препарата, попытки обойти эту токсичность очень уместны. Таким образом, продолжение исследований тамоксифена для лечения и профилактики рака молочной железы, безусловно, оправдано. Тем не менее, продолжающиеся усилия по разработке других эндокринных методов лечения рака молочной железы, таких как другие SERM, чистые антиэстрогены и ингибиторы ароматазы, могут затруднить завершение долгосрочных исследований многократных доз тамоксифена с использованием частоты рака, ответа или прогрессирования в качестве конечных точек. .

Результаты нескольких текущих клинических испытаний, в которых сравнивали тамоксифен и ралоксифен (исследование Тамоксифена и ралоксифена [STAR] для профилактики рака молочной железы в рамках Национального хирургического адъювантного проекта по лечению груди и кишечника [STAR]), тамоксифен и ингибитор ароматазы анастрозол (Аримидекс, Тамоксифен , Испытание по отдельности или в комбинации [ATAC], сравнивающее анастрозол, тамоксифен и анастрозол плюс тамоксифен для лечения рака молочной железы), и сравнивающее тамоксифен и анастрозол для лечения ER-положительной протоковой карциномы in situ (Национальный хирургический адъювант груди и Bowel Project B-35 Trial) должны помочь выяснить, какие из этих агентов будут использоваться в будущем.Однако независимо от того, какой агент наиболее эффективен, определение оптимальной дозы остается проблемой. Концепция «минимально эффективной дозы» применялась при разработке химиопрофилактических средств. Исследования, подобные описанному Decensi et al. ( 11 ) демонстрируют, что он в равной степени применим для изучения эффективных терапевтических препаратов, обладающих клинически значимыми побочными эффектами.

Последний вопрос заключается в том, является ли текущее исследование Decensi et al. ( 11 ) является достаточно убедительным, чтобы изменить стандартную практику использования 20 мг тамоксифена в день для лечения рака молочной железы или снижения риска. Хотя результаты, представленные Decensi et al. ( 11 ) носят провокационный характер, по нашему мнению, эти исследования не должны изменять текущую практику. Хотя Макрис и соавт. ( 14 ) и Chang et al. ( 16 ) продемонстрировали, что снижение пролиферации в ткани молочной железы коррелирует с клиническим ответом, пока не ясно, приведет ли подавление роста, вызванное низкими дозами тамоксифена, к примерно 50% снижению риска рецидив или риск первичного рака молочной железы при применении тамоксифена в стандартной дозе.Мы согласны с Decensi et al. ( 11 ) что результаты дают веские основания для будущих рандомизированных испытаний тамоксифена в низких дозах; тем не менее, их результаты не должны затмевать результаты крупномасштабных рандомизированных клинических испытаний, показывающих клинически значимую пользу тамоксифена в дозе 20 мг/сут. Итак, полезны ли низкие дозы тамоксифена для лечения и профилактики рака молочной железы? Возможно, но пока клиницисты должны продолжать использовать тамоксифен в текущей стандартной дозе 20 мг/сут.

Каталожные номера

1

Тамоксифен для раннего рака молочной железы: обзор рандомизированных исследований. Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы.

Ланцет

1998

;

351

:

1451

–67,2

Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: отчет Национального хирургического адъювантного исследования груди и кишечника P-1.

J Natl Cancer Inst

1998

;

90

:

1371

–88.3

Первые результаты Международного исследования по лечению рака молочной железы (IBIS-I): рандомизированное исследование по профилактике.

Ланцет

2002

;

360

:

817

–24,4

Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S, et al. Обзор основных результатов исследований по профилактике рака молочной железы.

Ланцет

2003

;

361

:

296

–300,5

Муридсен Х., Гершанович М., Сунь Ю., Перес-Каррион Р., Бони С., Моннье А. и др.Превосходящая эффективность летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии для женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы: результаты исследования фазы III Международной группы по лечению рака молочной железы по летрозолу.

Дж Клин Онкол

2001

;

19

:

2596

–606,6

Набгольц Дж.М., Буздар А., Поллак М., Харвин В., Бертон Г., Мангалик А. и др. Анастрозол превосходит тамоксифен в качестве терапии первой линии при распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузе: результаты многоцентрового рандомизированного исследования в Северной Америке.Исследовательская группа Аримидекс.

Дж Клин Онкол

2000

;

18

:

3758

–67,7

Группа исследователей ATAC. Анастрозол отдельно или в комбинации с тамоксифеном по сравнению с тамоксифеном отдельно для адъювантного лечения женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы: первые результаты рандомизированного исследования ATAC.

Ланцет

2002

;

359

:

2131

–9,8

Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, Chlebowski RT, Ingle JN, Edge SB, et al.Оценка технологии Американского общества клинической онкологии по использованию ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии для женщин с раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам: отчет о состоянии 2002 г.

J Clin Oncol

2002

;

20

:

3317

–27,9

Доусетт М., Диксон Дж.М., Хорган К., Солтер Дж., Хиллз М., Харви Э. Антипролиферативные эффекты идоксифена в плацебо-контролируемом исследовании при первичном раке молочной железы человека.

Clin Cancer Res

2000

;

6

:

2260

–7.10

Каммингс С.Р., Эккерт С., Крюгер Д.А., Грейди Д., Поулз Т.Дж., Коли Дж.А. и др. Влияние ралоксифена на риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе: результаты рандомизированного исследования MORE.

ДЖАМА

1999

;

281

:

2189

–97.11

Деченси А., Робертсон К., Виале Г., Пигатто Ф., Йоханссон Х., Кисанга Э.Р. и др. Рандомизированное исследование воздействия тамоксифена в низких дозах на пролиферацию рака молочной железы и эстрогенные биомаркеры в крови.

J Natl Cancer Inst

2003

;

95

:

779

–90.12

Деченси А., Гандини С., Герьери-Гонзага А., Йоханссон Х., Манетти Л., Бонанни Б. и др. Влияние концентрации тамоксифена в крови на суррогатные биомаркеры в исследовании снижения дозы у здоровых женщин.

Дж Клин Онкол

1999

;

17

:

2633

–8.13

Деченси А., Бонанни Б., Герьери-Гонзага А., Гандини С., Робертсон С., Йоханссон Х. и др. Биологическая активность тамоксифена в низких дозах у здоровых женщин.

J Natl Cancer Inst

1998

;

90

:

1461

–7.14

Makris A, Powles TJ, Allred DC, Ashley S, Ormerod MG, Titley JC, et al. Изменения гормональных рецепторов и маркеров пролиферации у пациентов с раком молочной железы, получавших тамоксифен, и связь с реакцией.

Лечение рака молочной железы

1998

;

48

:

11

–20,15

Макрис А., Поулз Т.Дж., Оллред Д.С., Эшли С.Е., Тротт П.А., Ормерод М.Г. и др. Количественные изменения цитологических молекулярных маркеров при первичном медикаментозном лечении рака молочной железы: пилотное исследование.

Лечение рака груди

1999

;

53

:

51

–9.16

Chang J, Powles TJ, Allred DC, Ashley SE, Makris A, Gregory RK, et al. Прогнозирование клинического исхода от первичного тамоксифена по экспрессии биологических маркеров у больных раком молочной железы.

Clin Cancer Res

2000

;

6

:

616

–21.17

Бернардес Младший, Ноногаки С., Сейшас М.Т., Родригес де Лима Г., Баракат Э.К., Гебрим Л.Х. Влияние половинной дозы тамоксифена на пролиферативную активность в нормальных тканях молочной железы.

Int J Gynaecol Obstet

1999

;

67

:

33

–8.18

de Lima GR, Facina G, Shida JY, Chein MB, Tanaka P, Dardes RC, et al. Влияние низких доз тамоксифена на нормальную ткань молочной железы у женщин в пременопаузе.

Eur J Рак

2003

;

39

:

891

–8.

© Издательство Оксфордского университета

Тева-Тамоксифен – применение, побочные эффекты, взаимодействие

Как действует это лекарство? Что я буду из этого иметь?

Тамоксифен принадлежит к группе противоопухолевых препаратов, известных как противоопухолевые препараты , и конкретно к типу противоопухолевых препаратов, известных как антиэстрогены .Он используется в сочетании с другими препаратами для лечения раннего рака молочной железы .

Тамоксифен борется с определенными типами рака молочной железы, называемыми гормонозависимым или положительным по рецептору эстрогена раком молочной железы, путем блокирования действия гормона эстрогена в организме. Это предотвращает рост типов клеток рака молочной железы, которым требуется эстроген для роста и выживания. Он также используется для лечения рака молочной железы, который прогрессирует или распространился на другие части тела.

Это лекарство может быть доступно под несколькими торговыми марками и/или в нескольких различных формах. Любая конкретная торговая марка этого лекарства может быть доступна не во всех формах или не одобрена для всех состояний, обсуждаемых здесь. Кроме того, некоторые формы этого лекарства могут не использоваться для всех состояний, обсуждаемых здесь.

Ваш врач мог порекомендовать это лекарство для лечения состояний, отличных от перечисленных в этих информационных статьях о лекарствах. Если вы не обсуждали это со своим врачом или не уверены, почему вы принимаете это лекарство, поговорите со своим врачом. Не прекращайте прием этого лекарства без консультации с врачом.

Не давайте это лекарство никому другому, даже если у него те же симптомы, что и у вас. Людям может быть вредно принимать это лекарство, если их врач не прописал его.

Спонсируемый инструмент здоровья

В какой форме выпускается это лекарство?

10 мг
Каждая круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой «N» над «10» на одной стороне и без рисунка на другой стороне, содержит тамоксифена цитрата, эквивалентного 10 мг тамоксифен. Немедицинские ингредиенты: коллоидный диоксид кремния, диацетилированные моноглицериды, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарат магния, маннитол, повидон, крахмалгликолят натрия и диоксид титана.

20 мг
Каждая круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с гравировкой на одной стороне, «N» над риской, «20» под ней и гладкая на другой стороне, содержит тамоксифена цитрат эквивалентно 20 мг тамоксифена. Немедицинские ингредиенты: коллоидный диоксид кремния, диацетилированные моноглицериды, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарат магния, маннитол, повидон, крахмалгликолят натрия и диоксид титана. Без глютена и тартразина.

Спонсируемый инструмент здоровья

Как мне использовать это лекарство?

Рекомендуемая доза тамоксифена составляет от 20 до 40 мг в день, принимаемая в 1 дозу или в 2 приема. Можно принимать независимо от приема пищи. Для лечения раннего рака молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения составляет 5 лет.

Тамоксифен иногда вызывает тошноту, но важно продолжать принимать лекарство, даже если вы начинаете чувствовать себя плохо, если иное не предписано врачом. Не прекращайте прием тамоксифена, если вы сначала не обсудите это со своим врачом.

Многие факторы могут влиять на дозу лекарств, которые необходимы человеку, например, масса тела, другие заболевания и другие лекарства. Если ваш врач порекомендовал дозу, отличную от указанной здесь, не изменяйте способ приема лекарства без консультации с врачом.

Важно, чтобы это лекарство принималось точно так, как это предписано врачом. Если вы пропустите дозу, примите ее как можно скорее и продолжайте принимать по обычному графику. Если почти пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и продолжайте свой обычный график дозирования. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.Если вы не знаете, что делать после пропуска дозы, обратитесь за советом к своему врачу или фармацевту.

Храните это лекарство при комнатной температуре, защищайте от света и влаги и храните в недоступном для детей месте.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды (например, в раковину или унитаз) или в бытовой мусор. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не нужны или срок годности которых истек.

Кому НЕ следует принимать это лекарство?

Не принимайте тамоксифен, если вы:

  • имеют аллергию на тамоксифен или какие-либо ингредиенты лекарства
  • беременны или планируют забеременеть

Какие побочные эффекты возможны при приеме этого лекарства?

Многие лекарства могут вызывать побочные эффекты. Побочный эффект — это нежелательная реакция на лекарство, когда оно принимается в обычных дозах. Побочные эффекты могут быть легкими или тяжелыми, временными или постоянными.

Перечисленные ниже побочные эффекты возникают не у всех, кто принимает это лекарство. Если вас беспокоят побочные эффекты, обсудите риски и преимущества этого лекарства со своим врачом.

По крайней мере, 1% людей, принимающих это лекарство, сообщили о следующих побочных эффектах. Со многими из этих побочных эффектов можно справиться, а некоторые со временем исчезнут сами по себе.

Обратитесь к врачу, если вы испытываете эти побочные эффекты, и они являются серьезными или надоедливыми. Ваш фармацевт может посоветовать вам, как справиться с побочными эффектами.

  • боль в костях
  • изменения менструального цикла
  • запор
  • диарея
  • генитальный зуд
  • выпадение волос (частичное) или истончение волос
  • головная боль
  • горячие вспышки
  • судороги ног
  • головокружение
  • легкая тошнота и рвота
  • боль в мышцах
  • кожная сыпь
  • отек стоп, лодыжек или голени
  • изменение вкуса
  • усталость и слабость

Хотя большинство перечисленных ниже побочных эффектов возникают нечасто, они могут привести к серьезным проблемам, если вы не проконсультируетесь с врачом или не обратитесь за медицинской помощью.

Как можно скорее проконсультируйтесь с врачом при возникновении любого из следующих побочных эффектов:

  • затуманенное зрение или изменения зрения
  • кашель и одышка
  • усиление боли или рост опухоли
  • онемение или покалывание кожи
  • боль или ощущение давления в области таза
  • сильная тошнота или рвота
  • признаки анемии (низкий уровень эритроцитов, например, головокружение, бледность кожи, необычная усталость или слабость, одышка)
  • признаков кровотечения (e.г., необычные носовые кровотечения, синяки, кровь в моче, кашель с кровью, кровоточивость десен, порезы, которые не останавливают кровотечение)
  • признаки проблем с печенью (например, тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, потеря веса, пожелтение кожи или белков глаз, темная моча, бледный стул)
  • симптомы воспаления поджелудочной железы (например, сильная боль в верхней правой части живота)
  • симптомы низкого уровня лейкоцитов (инфекция; лихорадка или озноб, сильная диарея, одышка, продолжительное головокружение, головная боль, ригидность затылочных мышц, потеря веса или вялость)
  • вагинальные новообразования, кровотечения или выделения

Прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если произойдет любое из следующих из следующего:

  • образование пузырей, шелушение или ослабление кожи или слизистых оболочек
  • ульи
  • признаков тяжелой аллергической реакции (e.г., крапивница; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла)
  • отек рук, ног или лодыжек
  • симптомы тромба в ноге (например, боль, отек или покраснение голени или ноги)
  • симптомы тромба в легких (например, боль в груди и одышка)
  • симптомы инсульта (например, внезапная слабость или онемение рук или ног, внезапное затруднение речи, внезапное головокружение, внезапная сильная головная боль)

Некоторые люди могут испытывать побочные эффекты, отличные от перечисленных. Проконсультируйтесь с врачом, если вы заметите какой-либо симптом, который вас беспокоит, когда вы принимаете это лекарство.

Существуют ли какие-либо другие меры предосторожности или предупреждения для этого лекарства?

Прежде чем начать принимать лекарство, обязательно сообщите своему врачу о любых заболеваниях или аллергии, которые у вас могут быть, о любых лекарствах, которые вы принимаете, о том, беременны ли вы или кормите грудью, и о любых других важных фактах о вашем здоровье. Эти факторы могут повлиять на то, как вы должны использовать это лекарство.

Сгустки крови: Тамоксифен может увеличить вероятность образования тромбов в легких или ногах. Этот шанс может быть еще больше увеличен, если тамоксифен дается с другими формами химиотерапии. Если у вас есть тромбы в анамнезе, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше состояние здоровья может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства и требуется ли какой-либо специальный мониторинг.

Сгусток крови в кровеносных сосудах головного мозга может препятствовать попаданию крови в части мозга, вызывая инсульт.Если вы испытываете признаки инсульта, такие как спутанность сознания, трудности с речью, потеря координации, внезапная головная боль или изменение зрения, как можно скорее обратитесь к врачу.

Катаракта: Тамоксифен может вызвать катаракту или усугубить уже существующую катаракту у некоторых людей. Если вы испытываете какие-либо изменения зрения при приеме этого лекарства, обратитесь к врачу.

Высокий уровень кальция в крови: Тамоксифен может вызвать повышение уровня кальция в крови у женщин с раком молочной железы, который распространился на другие части тела.Ваш врач будет контролировать это с помощью анализов крови.

Рак матки: Тамоксифен может повышать вероятность развития некоторых видов рака матки. Поговорите со своим врачом о необходимости какого-либо специального наблюдения. Если у вас возникнет вагинальное кровотечение во время или после приема этого лекарства, немедленно обратитесь к врачу.

Лейкоциты и тромбоциты: Людям с низким уровнем лейкоцитов или тромбоцитов следует обсудить со своим врачом, как это лекарство может повлиять на их состояние здоровья, как их состояние здоровья может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и есть ли какой-либо специальный мониторинг необходим.

Ухудшение симптомов: У некоторых женщин, принимающих это лекарство, в начале лечения может усилиться боль и увеличиться размер пораженной ткани. Обычно это проходит в течение нескольких недель после начала приема тамоксифена. Если вы испытываете эти эффекты, обратитесь к врачу.

Беременность: Это лекарство может вызвать врожденные дефекты или смерть развивающегося плода и не должно использоваться во время беременности. Эффективный контроль над рождаемостью следует использовать во время приема этого лекарства и в течение примерно 2 месяцев после его окончания.Немедленно сообщите врачу, если вы забеременели во время приема этого лекарства.

Кормление грудью: Неизвестно, проникает ли тамоксифен в грудное молоко. Если вы кормите грудью и принимаете это лекарство, это может повлиять на вашего ребенка. Поговорите со своим врачом о том, следует ли вам продолжать грудное вскармливание.

Дети: Безопасность и эффективность применения этого препарата у детей не установлены.

Какие другие препараты могут взаимодействовать с этим лекарством?

Тамоксифен может взаимодействовать с любым из следующих препаратов:

  • амиодарон
  • анагрелид
  • анастрозол
  • блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА; e.г., кандасартан, ирбесартан, лозартан)
  • нейролептики (например, хлорпромазин, клозапин, галоперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон)
  • апрепитант
  • асунапревир
  • «азольные» противогрибковые препараты (например, флуконазол, кетоконазол, вориконазол)
  • барбитураты (например, фенобарбитал, секобарбитал)
  • босентан
  • бупропион
  • Блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, дилтиазем, нифедипин, верапамил)
  • карбамазепин
  • хлорохин
  • цинакалсет
  • кониваптан
  • дарифенацин
  • деферазирокс
  • дизопирамид
  • дофетилид
  • домперидон
  • дронедарон
  • эстрогены (т.г., конъюгированный эстроген, эстрадиол, этинилэстрадиол)
  • флекаинид
  • гемфиброзил
  • Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ; например, делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин)
  • Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, атазанавир, индинавир, ритонавир, саквинавир)
  • гидроксихлорохин
  • лефлуномид
  • летрозол
  • макролидные антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин)
  • метадон
  • мифепристон
  • расторопша пятнистая
  • мирабегрон
  • нефазодон
  • омепразол
  • другие лекарства от рака (например,г., капецитабин, доксорубицин, фторурацил, метотрексат, паклитаксел)
  • фенитоин
  • пимозид
  • пиоглитазон
  • примидон
  • прокаинамид
  • Ингибиторы протеинкиназы (например, кризотиниб, дазатиниб, иматиниб, нилотиниб)
  • хинидин
  • хинин
  • антибиотики хинолонового ряда (например, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин)
  • репаглинид
  • рифабутин
  • рифампин
  • розиглитазон
  • ул.зверобой
  • селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин)
  • антагонисты серотонина (противорвотные препараты; например, гранисетрон, ондансетрон)
  • симепревир
  • соталол
  • «статиновые» антихолестериновые препараты (например, аторвастатин, ловастатин, симвастатин)
  • «сульфаниламидные» антибиотики (например, сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфизоксазол)
  • тербинафин
  • тетрабеназин
  • тоцилизумаб
  • толбутамид
  • третиноин (системный)
  • трициклические антидепрессанты (например,г., кломипрамин, дезипрамин, тримипрамин)
  • триметоприм
  • варфарин
  • зафирлукаст

Если вы принимаете какое-либо из этих лекарств, поговорите со своим врачом или фармацевтом. В зависимости от ваших конкретных обстоятельств ваш врач может потребовать от вас:

  • прекратить прием одного из лекарств,
  • поменять одно лекарство на другое,
  • изменить способ приема одного или обоих лекарств, или
  • оставить все как есть.

Взаимодействие между двумя лекарствами не всегда означает, что вы должны прекратить прием одного из них . Поговорите со своим врачом о том, как управляются или должны управляться любые лекарственные взаимодействия.

Лекарства, отличные от перечисленных выше, могут взаимодействовать с этим лекарством. Сообщите своему врачу или лицу, выписывающему рецепт, обо всех рецептурных, безрецептурных (безрецептурных) и растительных лекарствах, которые вы принимаете. Также расскажите им о любых добавках, которые вы принимаете.Поскольку кофеин, алкоголь, никотин из сигарет или уличные наркотики могут влиять на действие многих лекарств, вы должны сообщить своему лечащему врачу, если вы их принимаете.

Авторские права на все материалы принадлежат MediResource Inc., 1996–2022 гг. Условия использования. Содержимое здесь предназначено только для информационных целей. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Источник: www.medbroadcast.com/drug/getdrug/Teva-Tamoxifen

.

Цитрат тамоксифена — CAS 54965-24-1 — Calbiochem

Обратите внимание, что этот лист технических данных не относится к конкретной партии и представляет текущие спецификации для этого продукта.Информацию о конкретных партиях см. на этикетке флакона и в сертификате анализа. Также обратите внимание, что условия доставки могут отличаться от условий хранения.

Редакция 11 января 2010 г. RFH
Синонимы Регулятор сигнализации рецептора эстрогена I
Описание Сильнодействующий синтетический антиэстроген. Проницаемый для клеток и обратимый ингибитор протеинкиназы С (IC 50 = 10 мкМ).Индуцирует апоптоз в клеточных линиях злокачественной глиомы человека.
Форма Порошок от белого до почти белого цвета
Номер CAS 54965-24-1
РТЭКС Х3387000
Химическая формула C₂₆H₂₉NO · C₆H₈O₇
Структурная формула
Чистота ≥99% по данным ВЭЖХ
Растворимость Этанол (5 мг/мл), метанол (5 мг/мл) или умеренно растворим в H₂O
Хранение от +2°C до +8°C
Не замораживать Можно заморозить
Специальные инструкции После разбавления аликвотировать и заморозить (-20°C).

Ответить

Ваш адрес email не будет опубликован.