Широкие кости у девушек: как широкая кость влияет на похудение

Содержание

миф или реальность? – блог FITBAR.RU

«Да нет, я худой , просто у меня кость широкая!» — каждый хоть раз слышал подобное высказывание от своих знакомых. Что на самом деле скрывается за устойчивым выражением «широкая кость» : анатомическая особенность или самообман? Проанализируем факты и ответим на волнующий многих вопрос.

Широкая кость — что это значит

Под широкой костью в общепринятом понимании подразумевается то, что человек весит больше не из-за жировых отложений, а из-за более тяжелых костей. Этот миф давно распространился среди спортсменов и любителей спорта, но не имеет научного подтверждения. 

Дело в том, что сам человеческий скелет весит практически одинаково: у женщин эта цифра составляет примерно 2,8 кг, у мужчин -около 4 кг. В процентном отношении ,  вес человеческих костей составляет, в среднем, от 6 до 7% общей массы тела. Здесь любители теории «широкой кости» обычно приводят аргумент, что количество костей у людей действительно одинаково, но как же быть с разной плотностью?

Плотные кости причина лишнего веса?

На самом деле, этот показатель почти не расходится у людей разного роста, расовой принадлежности, физической активности и особенностей питания. Плотность костной ткани у взрослых людей составляет от 1 до 1,2 гр/кв.см, это значит что разница показателей между людьми примерно одного роста не составит более 10% или 1 кг. Даже различие в росте не даёт большого разбега в весе костей: показатель колеблется в пределах 2-3  кг от человека к человеку.

Кости широкими бывают? Да, плотность костей действительно может незначительно варьироваться от одного человека к другому. Причиной этому служит более зрелый возраст, остеохондроз с сопутствующими заболеваниями, и самое интересное: наличие жировых отложений. Чем их больше,тем выше плотность костной массы человека. Пропорционально потере жира, падает показатель плотности костей: примерно 16,5 г минералов на 1 кг жировой массы. Таким образом, чем больше лишнего веса у человека, тем тяжелее его кости и наоборот. 

Факты говорят сами за себя: «широкая кость» — это миф, придуманный для того, чтобы как-то оправдать нежелание работать над собой и своим лишним весом. Плотность костей или любой другой связанный с этим показатель здесь не при чем. 

Не пропусти интересные новости и события в телеграм-канале: https://tlgg.ru/fitbarnews

Оцените статью

СВЕЖИЕ СТАТЬИ

Независимая площадка для спортсменов, приверженцев ПП, ЗОЖ и предпринимателей нового поколения в индустрии спорта. Новости фитнес индустрии, бодибилдинга, MMA. Рынок спортивных добавок и фармакологии. Блогерская жизнь, слухи, скандалы.

Я не толстая! Кость широкая! Даша Андреева объясняет, как это вычислить

Я не толстая! Кость широкая! Даша Андреева объясняет, как это вычислить

Интернет-портал Tабло продолжает рубрику ликбеза по правильному питанию, тренировкам, похудению, набору веса и прочему.

Что, как и почему нам рассказывает тренер-диетолог Sportlife Дарья Тененыка, она же Даша Андреева.

 

У меня кость широкая? Три типа телосложения

Чаще всего для определения типа телосложения (астеник, нормостеник, гиерстеник или ектоморф, мезоморф и эндоморф ) используют индекс Соловьева.

– Если обхват вашего запьястья до 15см (для женщин) и до 18см (для мужчин) вы – астеник (тонкокостный тип)

– Если обхват вашего запьястья от 15см до 17см (для женщин) и от 18см до 20см (для мужчин) вы – нормостеник (средняя толщина кости)

– Если обхват вашего запьястья более 17см (для женщин) и 20см (для мужчин) вы – гиперстеник (ширококостный тип)

Астеников или эктоморфов в народе называют дрыщами. Эти люди имеют очень низкий процент подкожного жира, длинные конечности, тонкие мышцы. Причиной этому является очень быстрый обмен веществ. Их организм можно сравнить с печкой, сколько бы дров в виде еды мы не подкидывали бы, они все равно быстро сгорают. 

Раньше я завидовала таким девочкам, представьте, кушать и не толстеть — да это же мечта, но сейчас я понимаю, что худой мне не нравится быть, а средний процент подкожного жира — это красиво, сексуально и здорово. Так что минусом такого типа является сложный набор мышечной массы, как по мне набирать таким людям сложнее, чем худеть полным. Если вы считаете, что вы астеник, то не стоит расстраиваться, если хорошенько постараться можно добиться отличных результатов, на таком теле рельефные мышцы выглядят очень эффектно. 

Нормостеник или мезоморф — это золотая середина, красивые и пропорциональные мышцы, небольшой процент подкожного жира, кости среднего размера — все это позволяет добиться хорошей формы в кратчайшие сроки. Очень часто люди с хорошими данными губят своё красивое тело малоподвижным образом жизни и излишком еды. 

Эндоморфов или гиперстеников можно определить по массивному скелету, крупным костям, относительно коротким конечностям, высокому содержания жира в организме. Как правило таким людям нужно сначала похудеть, а уже потом развивать свою мускулатуру. 

Если вы не нормостеник, то не стоит отчаиваться. Из любого тела можно сделать очень красивую форму, вопрос в том на сколько вы себя запустили. Часто люди, которые годами ведут плохой образ жизни, хотят стать красивыми за месяц. Как думаете это реально? Вот и я думаю, что нет 🙂 

Берегите и цените себя, вы у себя одни!

Как не выглядеть нелепо в зале? Даша Андреева разнесла альфа-самцов и джинсовые шортики. 

Мы уже написали, как питаться и не сорваться, чтобы диета была эффективной. 

Перед этим наша Даша объяснила дрыщам, как набрать мышечную массу, и почему важно качать не только банки.

А вот первый текст Даши. Там она рассказала почему вы мало едите и всё равно не худеете.

Усі найцікавіші новини з сайту Табло можна отримувати в нашому телеграм-каналі

Бывает ли широкая кость и как ее определить

Подавляющее число людей с излишним весом, жалуясь на свои проблемы, препятствием к их решению считают собственное телосложение. Зачастую можно услышать следующие суждения: «Я не полный, это природная особенность – кость такая!»

Широкая кость или лишний вес?

На якобы широкую кость пеняют те, кто не в силах расстаться с лишними килограммами: «Если бы я была, как подруга, тонкокостная, то и худеть не пришлось, а тут все равно из-за широкой кости стройной никогда не станешь!»

Как определить, широкая ли у вас кость

Так что же это за кость такая? Кого можно назвать ее обладателем? И как комплекция влияет на стройность?

Для определения гармоничности человеческого тела принято пользоваться критерием, носящим название индекса Соловьева. Определить тип конституции достаточно просто. Нужно лишь измерить объем собственного запястья.

  • Если результат для женщин оказывается менее 15 см, а для мужчин  18 см, то человека можно назвать астеником и обладателем тонкой кости.
  • Если обхват запястья находится в диапазоне от 15 до 17 см для слабого пола  и от 18 до 20 см для взрослых мужчин, то человек имеет нормальное телосложение и средней толщины кости.
  • При объеме более 17 см для представительниц слабого пола и 20 см для мужчин кость считается широкой. Такой человек – гиперстеник.

Вообще, даже не обязательна линейка или сантиметровая лента. Измерения можно провести с помощью собственных пальцев, обхватив запястье левой руки второй ладью и обратив внимание на положение большого и указательного пальцев.

  • Пальцы соприкасаются у людей с нормальным телосложением.
  • Если соединить пальцы не получается, человек относится к гиперстеническому типу. 
  • А находящие один на другой пальцы говорят о том, что  перед нами астеник с тонкой костью.

Лучший советчик – зеркало

О вашем типе может рассказать и зеркало.

У астеников вертикальные размеры преобладают над горизонтальными параметрами. У таких людей длинные конечности и шея, удлиненные фаланги пальцев и часто слабо выраженная мускулатура.

Люди нормального телосложения пропорциональны. 

А гиперстеников характеризует преобладание поперечных  параметров над продольными. Костяк таких людей тяжелый, ноги часто короткие, а бедра, грудная клетка и плечи – широкие. 

Но тяжелая кость – это не диагноз и тем более не приговор. На то, как человек выглядит, тучный он или стройный на 4/5 зависит от образа жизни, а не от врожденных особенностей. 

Post Views: 6 637

ПРАВДА ЛИ, ЧТО У ЖЕНЩИН БОЛЕЕ ШИРОКИЙ ТАЗ, ЧЕМ У МУЖЧИН?

Это любезное и немного рыцарское измышление, относящееся к представительницам прекрасного пола, является классическим примером того, как вы можете совершенно ошибиться с ответом, если не проведёте углубленный и разносторонний анализ вопроса. Заблуждение рассеивают специалисты

IDmatch BikeLab.

На самом деле, не считать таз существенной частью всего тела человека, беря его отдельно, является ошибкой, которая возникает при рассмотрении анатомии мужчин и женщин.

Структуры женского и мужского таза, несомненно, отличаются друг от друга по причинам, которые известны всем: строение и расположение половых органов, которые допускают деторождение у женщин.

Что касается велоспорта, мы можем видеть, что зона контакта с седлом, в частности зона лобка и седалищные бугры, имеют различия. Мужская седалищная дуга имеет более узкое основание, а высота свода более выражена. У женщин, напротив, седалищная дуга ниже и имеет более открытое основание.

Как раз этот морфологический аспект заставил многих, в том числе известных людей велосипедного мира, утверждать, что расстояние между седалищными костями у женщин больше, чем у мужчин. Казалось бы, всё просто и очевидно.

Однако всё это верно лишь в том случае, если мужской и женский таз будут одинакового размера.

В реальности мы видим, что более 70% женщин (особенно тех, кто ездит на велосипеде) имеют средний размер всего тела и, следовательно, размер таза значительно меньше, чем у мужчин. Отсюда следует, что среднее расстояние между седалищными буграми у женщин не больше, чем у мужчин.

Исследование, проведённое на выборке велосипедистов из многих стран общим количеством 49 785 человек (мужчины и женщины), показало, что у 24% мужчин расстояние между седалищными костями порядка 121 мм, а у 24% женщин это расстояние около 111 мм.

Если несколько расширить выборку, то можно видеть, что 61% мужчин имеют ширину таза от 116 мм до 126 мм, в то время как у 60% женщин этот показатель от 106 мм до 116 мм.

Вам решать, как обстоят дела на самом деле…

А подобрать правильное и комфортное седло по методике и на оборудовании велосипедной лаборатории IDmatch, в соответствии с шириной таза и сгибанием в его области, вы можете пройдя комплексный байкфит в PROvelo.

 

Как выбрать сидение для велосипеда?

При езде на велосипеде кости таза подвергаются значительным перегрузкам. Из-за неподходящего сиденья для велосипеда может возникнуть чувство неудобства или боль, подобные неприятные ощущения и повышенная утомляемость также могут быть вызваны неправильной настройкой высоты и угла наклона седла.

После приобретения нового велосипедного седла его нужно обкатать, для этого необходимо проехать на нём более сотни километров. Сделать окончательный вывод о том, насколько правильно было подобрано седло, можно только спустя пару недель постоянных поездок на велосипеде. Не стоит срезу же требовать замены сиденья, если непосредственно после приобретения ощущаются некоторые неудобства. Предварительно необходимо определить, какой вид боли доставляет неудобство. В том случае, если неприятные ощущения появляются при создании давления на область таза, это может означать, что тело не привыкло к новому сиденью. В случае возникновения покраснения кожи, потёртостей, можно попробовать использовать другую одежду. И только после того, как исключены эти варианты, стоит всё же поменять сиденье.

Сегодня на рынке представлено широкое разнообразие разного вида велосипедных сёдел от именитых брендов, таких, как Fizik, Selle Italia, Prologo, Force, Longus, Velo, Brooks и других. Каждый любитель велосипедов сможет без труда подобрать для себя индивидуальное сиденье, с учётом особенностей своей анатомии, манеры и стиля езды. На выбор представлены широкие и узкие, твёрдые и мягкие типа сидений.

  Выбор материала сиденья

Кожа

Сиденья самых первых велосипедов изготавливались именно из кожи. Её главным преимуществом является пластичность — способность принять и «запомнить» определённую форму, а также способность свободно пропускать воздух и впитывать жидкости.

Такое сиденье поначалу может показаться неприятным или даже вызвать болезненные ощущения, причиной этого будет жёсткость нового кожаного покрытия. Но в процессе эксплуатации материал постепенно примет нужную форму под особенности тела, продавливаясь в определённых точках. Через какое-то время находиться на таком сиденье будет так же удобно, как в старом кожаном кресле. Именно такой тип материала для сиденья является тем вариантом, на котором стоит остановить свой выбор.

К сожалению, значительное количество велосипедных сёдел, называемые кожаными, таковыми по факту не являются. У многих изделий кожа применяется лишь как тонкий покрывающий слой, основа же производится из пластика или карбона. Такое сиденье не будет пропускать воздух, а также окажется чересчур жёстким, для того, чтобы тазовые кости оказались способны продавить его.

Среди сёдел из настоящей кожи можно отметить продукцию британской фирмы Brooks. При изготовлении их не применяются гелиевые или поролоновые подкладки, благодаря чему такое сиденье отлично пропускает жар и пот в тёплое время года, ведь в нём нет мягких изолирующих материалов.

Кожанное сиденье идеально подойдёт тем, кто любит путешествовать на большие дистанции. В том случае, когда старое седло слишком проминается, стоит лишь отрегулировать натяжной болт, расположенный на раме, и его форма восстановится.

Сёдла такого типа обладают слишком большой массой для применения на велосиппедах, участвующих в гонках или в выполнении различных трюков, но они прекрасно подойдут для туристических прогулок.

 

Сиденья из пластика

Большая часть велосипедных сёдел в наши дни изготавливается на основе из поливинилхлорида, с поролоновой прокладкой и покрываются искусственной кожей или подобным материалом. Именно сиденья такого типа поставляются в комплекте с подавляющим числом новых велосипедов.

Пластики сегодня по большей части выступают как дешёвый материал, потому и качество изготовленных на их основе сёдел будет низким. Используя такое сиденье, стоит озаботиться приобретением специальной велосипедной формы или же просто надевать толстую одежду. Если пренебречь этим советом, то на ногах могут появиться болезненные мозоли, из-за постоянного трения ног о скользкую поверхность с искусственным покрытием.

Но даже среди сидений такого типа встречаются достаточно качественные модели, например Tioga Spyder, имеющее сложную ячеистую структуру. Такое седло способно принять форму тела, отлично пружинит и не перегревается. Даже в тёплую погоду поездка на велосипеде с таким сиденьем будет радовать, однако высокая цена данного комплектующего (около 100 долларов) может огорчить.

 

Кожзаменитель

Обычно этот материал применяют в моделях средней ценовой категории. Существует достаточно много разновидностей кожзаменителей, все они обладают разными параметрами прочности и плотности:

Дерматин. Этот материал достаточно быстро протирается и приходит в негодность.
Поливинилхлорид более прочный и долговечный, но при этом скользит и не способен пропускать жидкости (в том числе пот).
Стретч-кожа, также достаточно скользкий материал, но обладает наибольшей прочностью.

 

Чехол для сиденья

Если на велосипеде дешёвое сиденье, то можно легко натереть ноги в жаркую погоду, если надеть лёгкую одежду — плавки, шорты, особенно из синтетических материалов. Тут на помощь приходят специальные чехлы, натягиваемые на сиденье, благодаря тому, что теперь кожа будет взаимодействовать уже с их поверхностью.

Используя чехол, можно улучшить небольшое по массе сиденье из пластика, он смягчит скользкую и твёрдую поверхность.

 

Выбор ширины седла

Для правильного выбора сиденья необходимо узнать расстояние между костями таза, назначение которых при сидении — поддержка тела в качестве опор. Это расстояние легко может быть определено самостоятельно — для этого необходимо сесть на мягкую пластичную поверхность, после чего следует измерить расстояние между центрами образовавшихся углублений.

При использовании сиденья недостаточной ширины кости не будут попадать на его поверхность, из-за чего вес вес будет приходиться на расположенные между ними мягкие ткани, в результате чего паховые кровеносные сосуды окажутся передавлены, что может привести к нарушению кровоснабжения промежности и половых органов.

Если же сиденье будет слишком широким, то в процессе езды возникнет трение между внутренними частями бёдер и боков седла. По этой причине неизбежно образуются потёртости, особенно в тёплое время года. При выборе сиденья следует подбирать такое, на которое будут опираться тазовые кости, при этом оно не должно создавать помех ногам.

Очень толстые и мягкие сиденья с лёгкостью оказываются продавлены костями, из-за чего вес переносится на мягкие паховые ткани, такой тип сидений так же опасен для здоровья, как и слишком узкие.

Узкие сиденья

Данный тип сёдел, производимых из качественного пластика или композитного материала, чаще используется в профессиональном велоспорте. Обычно в этих моделях не применяют смягчающие подкладки. Обусловлено это тем, что велогонщик большую часть времени не сидит, а фактически стоит на педалях, большая же часть его веса приходится на руль.

Также сиденья такого типа устанавливаются на шоссейные модели велосипедов. Также они будут удобны для горных моделей и при активной езде по пересечённой местности.

 

Широкие сиденья

Обычно их устанавливают на городские велосипеды и на круизеры, когда человек большую часть времени проводит сидя вертикально. В этом случае важнее всего комфорт, потому широкие и мягкие сиденья идеальны для не очень быстрых поездок по городу. При этом такое седло станет помехой быстрому вращению педалей на горной, туристской или шоссейной модели.

Важно отметить, что для людей с избыточным весом не всегда нужны широкие сиденья. Ширина костей у них, как правило, такая же, как и у стройных любителей велосипеда

 

Женские сиденья

Особенности таких сёдел обусловлены отличиями в строении женского тела, в частности костей таза. Зачастую расстояние между этими костями у женщины будет больше (в среднем 132 миллиметра против 90 у мужчин). По этом причине большинству женщин мужское седло не подойдёт по физиологическим параметрам.

Женщине не рекомендуется долгое время ездить на велосипеде, оснащённом мужским сиденьем, это может вызвать дискомфорт и даже чувство боли.

Большинство производителей велосипедных сидений учитывают особенности женского организма и включают в ассортимент дамские варианты моделей. Обычно такое сиденье шире, обладает более коротким носиком, для удобства велосипедистки, надевшей юбку. Кроме того, женские сёдла обычно раскрашены в яркие цвета и украшены различными рисунками.

 

Выбор сиденья по жёсткости

Мягкое седло

Частой ошибкой является приобретение мягкого сиденья для шоссейного или туристического типа велосипеда. Также этот тип седла не подходит и горной модели. В целом данный тип сиденья с наполненной гелем подушкой, продавливаемой пальцами, не подойдёт любому велосипеду, на котором планируется крутить педали с большой скоростью или в течение длительного времени. Данное сиденье чаще выбирают неопытные любители педального транспорта для поездок на малые расстояния.

В первый час поездки на таком седле человек ощущает больше комфорта, но в дальнейшем одежда промокает от пота, начинает липнуть к коже, возникает чувство онемения в промежности.

 Жёсткое седло

При использовании сиденья данного типа тело касается его лишь в нужных местах, костями, а большая часть свисает над поверхностью. Именно такое седло лучше всего подойдёт для достижения больших скоростей. Для дальних поездок идеально подойдёт такое сиденье в комплекте с подседельным штырём из карбона и специальными велосипедными шортами из материала, впитывающего влагу.

 Гелевая подушечка-накладка

Сейчас на рынке можно встретить широкий выбор разнообразных гелевых чехлов, надеваемых поверх сидений, но к этим новинкам стоит относиться с осторожностью. Обычно подобные накладки используют велосипедисты, предпочитающие короткие и не быстрые поездки.

При увеличении толщины сиденья через закрепление сверху мягкого чехла усилит раскачку, что не только будет мешать кручению педалей, но также может привести к образованию потёртостей на бёдрах.

Однако такая накладка может быть полезна, если требуется более узкое «мужское» сиденье трансформировать в дамское.

 

Требования к форме сиденья

Площадки, на которые опираются кости таза, должны обладать достаточным запасом длины, чтобы обеспечить свободное смещение назад и вперёд в процессе езды. В отношении носика седла предпочтительнее обладающий узкой и длинной формой. Бока носика не должны слишком выступать, во избежание натирания внутренних поверхностей бёдер

 Сиденья без носика

Достаточно новая разработка, предлагаемая, к примеру, фирмой MoonSaddle — поможет избежать давления на паховую область в процессе езды. Оно лишено носика, для для обеспечения опоры туловища применяется замечательное техническое решение — сиденье сконструировано в форме полумесяца. Данная модель является универсальной в плане размера, отлично подойдёт как для детей, так и для взрослых.

 Седло с отверстием

Ряд производителей выпускает линейки велосипедных сёдел с вогнутой или вовсе вырезанной центральной частью в районе носика. Цель такого технического решения — снижение давления на паховую область.

Критики данной модели выдвигают предположение о том, что при посадке на такое сиденье мягкие ткани будут проваливаться в отверстие, что вместо предусмотренной пользы окажет негативное воздействие. Однако эти опасения не имеют под собой оснований, ведь обычно на велосипедном седле не сидят спокойно, а постоянно находятся в движении, поднимаясь на педалях, двигаясь вперёд и назад. Кроме того, такое сиденье, как и обычное узкое, также подбирается индивидуально, с учётом расстояния между костями таза.

 Пружины в велосипедном сиденье

Для скоростного велосипеда(горного, шоссейного или туринга) пружины не требуются. При езде на этих типах велосипедов, человек больше наклоняется к рулю, перенося на него порядка 40% от массы тела. В случае быстрого вращения педалей мягкие пружины начнут раскачиваться в стороны, снижая эффективность кручения, также из-за этого будет чрезмерно натираться бёдра.

Жёсткие пружины, применяемые в некоторых моделях сёдел, не вызывают раскачивания от нажатий на педали, при этом обладая способностью амортизировать удары заднего колеса. Такие сиденья, оснащённые пружинами, будут актуальны для городских моделей и круизеров, если почти весь вес приходится на само седло, при вертикальной посадке.

Данный тип сидений лучше подойдёт для моделей с высоким расположением руля, в ином случае предпочтительнее иная модель седла.

 

Как правильно отрегулировать велосипедное седло?

Регулировка по высоте

Из-за страха падения, начинающие велосипедисты часто опускают сиденье слишком низко, обеспечивая возможность достать до земли ногами, однако при таком способе посадки приходится слишком сильно сгибать колени для вращения педалей, что по степени физической нагрузки можно сравнить с приседаниями. Результатом становятся быстро устающие ноги, а также высок риск получить травму коленного сустава.

Для правильной настройки высоты сиденья требуется:

Установить педали в такое положение, чтобы одна из них оказалась в своей низшей точке. Высоту седла следует выставить таким образом, чтобы полностью выпрямленная нога доставала пяткой до педали в нижнем положении. При вращении педалей, нога не должна выпрямлятся полностью.

Важно, что подседельный штырь должен входить в трубку рамы минимум на 10-15 сантиметров, в противном случае возможно её повреждение. На таких штырях имеется специальная отметка-ограничитель.

 Регулировка наклона

Идеальным положением является нулевое, поскольку при смещении носика вверх от будет давить на промежность, а при наклоне вниз велосипедист вынужден будет слишком наклоняться вперёд, опираясь на руль. Это положение подойдёт лучше всего для движения по ровной дороге.

Нулевой наклон идеален для поездок на большие расстояния, если же ощущается давление на промежность, то носик следует опустить буквально на пару миллиметров.

 Продольное расположение

Практически в любых современных моделях велосипедов предусмотрена возможность сдвинуть сиденье ближе или дальше от руля. Для правильной настройки нужно:

Установить одну из педалей в положение «на 3 часа». Двигать седло до тех пор, пока коленная чашечка не окажется над осью этой педали.

Если сиденье не получается выставить в желаемое положение по анатомическим причинам или же из-за особенностей конструкции рамы, то необходимо использовать специальный подседельный изогнутый штырь, сместив его назад.

 

Вывод. Общие рекомендации по выбору велосипедного седла.

Каждый должен подбирать седло индивидуально, с учётом анатомических особенностей, высокая или низкая стоимость детали ничего не скажет о том, подойдёт ли она конкретному человеку. Основа должна быть достаточно мягкой, чтобы продавливаться под тазовыми костями. Желательно избегать сиденья со скользкой поверхностью. Для поездок на большие расстояния и для целей туризма лучше выбрать седло из натуральной кожи. Для активной езды, для выполнения трюков предпочтительнее жёсткое сиденье, не оснащённое пружинами. Для поездок с небольшой скоростью на малые расстояния лучше всего подойдёт широкое и мягкое сиденье.

 

Ученые рассказали, как меняется форма женского таза в течение жизни

В возрасте, оптимальном для рождения ребенка, строение женского таза может несколько изменяться, выяснили ученые. Есть ли решение у «акушерской дилеммы» и когда женский организм более всего подготовлен для продолжения рода, рассказывает отдел науки «Газеты.Ru».

Сколько бы ни бились ученые над исследованием природы, постоянно совершенствуя свои методы, она все равно остается самой большой загадкой. Исследователи до сих пор не перестают удивляться тому, как все продуманно и организованно в живом мире.

Антропологи и биологи из Швейцарии и Бельгии в ходе совместных исследований обнаружили свидетельства того, что форма и размер таза у женщин может меняться, адаптируясь к появлению потомства. Ход исследований и анализ полученных данных опубликованы в последнем издании журнала Proceedings of the National Academy of Sciences.

Строение человеческого таза причислено к половому диморфизму, то есть отличает самцов и самок друг от друга. Как правило, бедра у женщин шире и более округлой формы, чем у мужчин.

Изучая строение женского скелета, ученые выдвинули гипотезу так называемой акушерской дилеммы. С одной стороны, женский таз должен быть сравнительно широким, чтобы облегчать появление малышей на свет, которые при правильном расположении в утробе идут головой вперед. С другой стороны, узкий таз облегчает человеку прямохождение. Недавно данную гипотезу оспорили на основе биомеханических и биокультурных показателей, а также процессах обмена веществ. Однако до появления последних исследований швейцарских и бельгийских ученых оставалось неясным, какие именно факторы отвечают за различия формы и размеров таза у взрослых мужчин и женщин.

Приступая к научной работе, исследователи выдвинули следующее предположение: в течение жизни строение таза у женщин специально меняется, облегчая рождение детей. Чтобы проверить собственную гипотезу, группа ученых пригласила к участию в исследованиях 275 женщин разного возраста вплоть до 95 лет. Авторы работы использовали методы компьютерной томографии, а также занимались геометрической морфометрией, то есть анализировали соотношение размеров и форм частей таза. Полученные данные сравнивались с уже имеющимися сведениями по строению таза у мужчин.

Полученные результаты показали, что до наступления пубертатного периода строение таза у мальчиков и девочек практически не дает различий, а все изменения протекают одинаково.

С началом активного полового развития, которое у некоторых девочек наступает уже в возрасте 10 лет, изменение формы и размера женского таза происходит по своим уникальным законам.

Процессы, подготавливающие женский организм к рождению детей, завершаются приблизительно к 25 годам. Ученые отмечают, что период, когда различия в строении таза у женщин и мужчин наиболее заметны, совпадает с пиком способности к деторождению. Как сообщают исследователи, у женщин такой возраст наступает в среднем от 25 до 30 лет. Биологи заметили любопытную особенность: в возрасте от 40 до 45 лет строение женского таза продолжает развиваться, однако изменения вновь протекают по аналогии с мужскими. Преобразования приводят к сокращению размеров родовых путей (родовые пути — канал, образуемый костями малого таза и расположенными в нем мягкими тканями, через который проходят плод и плацента во время родов).

Швейцарские и бельгийские ученые предполагают, что все изменения формы и размера женского таза, зависящие от возраста, могут быть связаны с выработкой гормонов в период полового созревания и до начала менопаузы. По мнению биологов, самое активное участие принимает эстрадиол, который входит в группу женских половых гормонов — эстрогенов. Именно от него зависит, насколько округлыми будут очертания женской фигуры. Нередко эстрадиол называют «гормоном беременности», так как он регулирует кровообращение в полости таза, руководит увеличением размеров матки, а также отвечает за образование плаценты.

Как подобрать кольцо по форме пальцев

Все мы любим красивые ювелирные кольца, но порой остаёмся в недоумении, почему нам так и не довелось услышать комплимента по поводу «этого, нового, с бриллиантовой россыпью» или когда нам на ушко доверительным шёпотом сообщают, что «вон то твоё, надетое на свадьбу Маши, пожалуй, было слишком». Именно с помощью колец можно либо подчеркнуть красоту рук, либо напрочь отбить охоту к рукопожатию. Предлагаем начать чтение наших советов, повторяя как мантру известную фразу мадам Шанель «руки — визитная карточка девушки», и заодно окинуть внимательным взглядом свои.

Пальцы тонкие и длинные

Таким позавидовал бы любой пианист: изящная кисть — предмет особой гордости для своей обладательницы.

Даём добро: вас можно поздравить. Как говорится, вы можете позволить себе и первое, и второе, и десерт. Выбирайте любые, даже самые экстравагантные, варианты: кольца с крупными камнями, обильным декором и сложносочинённой конструкцией.

Забыть, как сон: одно «но» от нас всё же будет. Не следует отдавать предпочтение кольцам сильно вытянутой формы, пускай и с минималистичным дизайном. Если желаете примерить остающиеся в трендах уже несколько лет подряд «железные пальцы» — кольца-футляры, покрывающие пальчик от основания до верхней фаланги, пусть они будут подчёркнуто брутальными и ни в коем случае не заострёнными. Если пальцы слишком худые, загляните в ювелирный магазин за кольцами с горизонтальными декоративными элементами, желательно, широкими.

Пальцы полноватые

Такие ручки раньше считались приметой аристократа, но не спешите выбирать соответствующую этому статусу атрибутику.

Даём добро: ваша «подруга» — асимметрия, причём в любых проявлениях, но никак не массивные и утяжеляющие руку украшения. Выбирайте кольца с элементами треугольных, ромбовидных и других необычных форм. Совсем запрещать носить вам драгоценные камни, мы, конечно, не возьмёмся — ваши фавориты среди них те, что отличаются овальной (грушевидной), а также прямоугольной формой — ей легче всего «вытянуть» пальчик.

Забыть, как сон: никаких полосок, креплений и фигур, расположенных горизонтально, если вы не хотите, чтобы оптический эффект расширения сыграл вашим рукам не на руку. Также откажитесь от очень тонких украшений с миниатюрными элементами или полным их отсутствием и модных ныне фаланговых колец. Совсем провальный вариант — вывести в свет сразу две или три фамильные драгоценности, крепко «обнимающие» каждый из пальцев.

Узкие пальцы

Чересчур узкие пальцы не стоит прятать в рукава. Напротив, явите миру их красоту и изящность, а в помощники берите героев нижеследующей рекомендации.

Даём добро: витрины с кольцами средней ширины без камней — первое, к чему нужно держать свой путь в ювелирном магазине. Если вы всё же желаете, чтобы на ваших руках заискрились цветными гранями бриллианты, сапфиры и изумруды, из всех прочих выбирайте те кольца, что забирают всё внимание на себя: камни у них пусть и должны быть мелкими или средними, но — нетривиальных форм: подойдут всевозможные ромбы, параллелепипеды и треугольники. Сами кольца могут иметь сложносочинённые фактурные композиции и обрамляющую их замысловатую вязь.

Забыть, как сон: добрую половину известных со школьной скамьи геометрических фигур в увеличенном масштабе, с которыми вы первый раз рассорились ещё на уроке математики. Громоздкие прямоугольные, квадратные и круглые камни, поселившиеся, особенно, на тонких колечках, сейчас же привлекут лишние взгляды к излишне хрупким пальчикам.

Крупные длинные пальцы

Крупные длинные пальцы и широкая ладонь — на самом деле повод для гордости и возможность позволить себе чуть больше, чем остальные.

Даём добро: словно для вас созданы те самые колечки со страниц детских сказок, где в последней главе на картинке, иллюстрирующей хеппи-энд, белокурый принц протягивает принцессе украшение с внушительным овальным бриллиантом. Или алмазом. Или рубином. Иными словами, массивные украшения — точно ваша история со счастливым концом. Если кисть плотная, такие кольца лишь помогут визуально её «сузить».

Забыть, как сон: чересчур маленькое и тоненькое колечко — не лучший компаньон для широкой кисти с крупными пальцами: в одночасье оптически нарушит пропорции руки, да и само моментально «потеряется», не получив ни одного лестного отзыва.

Короткие пальцы

Правила гласят, что визуально их удлиняют ногти классической овальной формы, глянцевый маникюр оттенка «nude» и кольца с правильными формами и камнями.

Даём добро: не слушайте псевдосоветчиков, убеждающих в том, что крупные камни на кольцах для вас — друзья неверные. Пусть ваш чуткий глаз приметит среди них имеющие камни каплевидной или овальной формы. Кроме них скорее тащите в свою сокровищницу кольца с вертикально расположенными прямоугольными камнями или вставками и декоративными элементами вытянутых форм. Можно и вовсе обойтись без камней: в этом случае отдавайте предпочтение кольцам с необычными формами — пусть они будут угловатыми, асимметричными, ребристыми, но никак не выпуклыми.

Забыть, как сон: запомните, что всё, что вширь — табу. Горизонтальные элементы — всевозможные полоски, длинные ряды мелких камушков и цветных вставок — не добавят коротким пальцам изящности, «дутые» по всей окружности кольца подарят им ненужный объём, а широкие кольца на два пальца визуально «разрежут» руку — если уж такие вам полюбились, присмотритесь к более тонким, женственным вариантам.

Пальцы со слишком заметными суставами

Попробуем уверить вас, что вы зря стесняетесь носить эффектные украшения на руках, боясь привлечь к ним излишнее внимание. Визуальная маскировка «узловатости» суставов с помощью колец действительно возможна — осталось правильно их подобрать.

Даём добро: карт бланш среди колец в данном случае снова получают все те, которых легко заподозрить в эгоцентричности: их отличают яркие камни, фантазийный декор и бросающаяся в глаза игра пропорций, что делает их полноправными аксессуарами в образе. Объём и ширина приветствуются — это ваши союзники в переключении внимания с крупных суставов. Даём ориентировку: при походе в ювелирный магазин у вас в голове должна всплывать картинка с идущей к вам навстречу незнакомой дамой, с неподдельным интересом спрашивающей: «Скажите, пожалуйста, а где вы купили это интересное колечко?» — тогда с выбором не ошибётесь.

Забыть, как сон: неприметные тонкие колечки — отвлекающих манёвров в их функционале нет, а вот ненужных нам привлекающих — сколько угодно.

Обращаете ли вы внимание на форму пальцев и кисти при выборе колец? Давайте обсудим в комментариях!

Различия между мужчинами и женщинами

Размер и прочность костей скелета различаются между полами. Различия в структуре костей начинаются еще в детстве. В большинстве популяций мужчины имеют более крупные и прочные кости и суставные поверхности, а также больше костей в местах прикрепления мышц.

Однако у женщин более крепкий таз из-за их особой способности вынашивать ребенка и рожать. Женщины также более уязвимы для некоторых заболеваний костей, таких как остеоартрит, остеопороз и воспалительный артрит.Читайте дальше, чтобы узнать о различиях в структуре костей и риске заболеваний костей у мужчин и женщин.

Тереза ​​Чичи / Веривелл

Развитие

Одним из наиболее существенных различий между мужскими и женскими скелетами является размер тела и размер костей. Эти различия становятся очевидными при рождении и сохраняются на протяжении всего детства.

Дальнейшие и более значительные различия в структуре костей будут проявляться, когда начнется половое созревание. Половое созревание — это период физических изменений, посредством которых детское тело созревает во взрослое тело, способное к размножению.

Характер роста костей в период полового созревания у мальчиков иной, чем у девочек. У мальчиков есть два или более года роста до полового созревания и всплеск роста, который длится около четырех лет, тогда как у девочек период всплеска роста составляет три года.

В детском и подростковом возрасте костеобразование выше, чем резорбция кости. Резорбция кости — это процесс, при котором остеокласты — костные клетки, поглощающие костную ткань во время роста и заживления, — разрушают костную ткань и высвобождают минералы, что приводит к переносу кальция из костей в кровоток.

К 20 годам оба пола достигают пика костной массы — это максимальное количество костей, которое может достичь человек. Кости содержат общий минерал костной ткани, накопленный в детстве и подростковом возрасте.

В статье 2014 года в журнале Endocrine Reviews сообщалось о математической модели с экспериментальными переменными для прогнозирования влияния пиковой костной массы, менопаузы и возрастной потери костной массы на развитие остеопороза, состояния, при котором кости становятся слабыми, ломкими. , и более склонны к переломам (переломам костей).

Было установлено, что увеличение пиковой костной массы на 10% отсрочит развитие остеопороза на 13 лет. Этот анализ показывает, что пик костной массы, достигнутый в подростковом возрасте, является единственным наиболее важным фактором для предотвращения остеопороза в более позднем возрасте.

Различия в пиковой костной массе у мальчиков и девочек в основном определяются генетически. Но на них также могут влиять модифицируемые факторы, такие как регулярные физические упражнения и диета, в том числе регулярное потребление молочных продуктов, которые являются естественным источником кальция и витамина D — двух питательных веществ, жизненно важных для здоровья костей.

Большая часть прироста костной массы, достигнутого в подростковом возрасте, связана с увеличением длины и размера костей, а не минералов костей. По этой причине переломы чаще встречаются в подростковом возрасте. В это время костная масса отстает по длине кости, оставляя кость временно слабой.

Но в целом, как и у юношей, у мальчиков риск переломов выше, чем у девочек. Этот риск во многом связан с моделями роста костей и гендерными различиями в физической активности (т.е. спорт) и риск.

Другим фактором роста костей у мальчиков является тестостерон — основной половой гормон у мужчин, который помогает улучшить размер костей. С другой стороны, эстроген — основной половой гормон у женщин — замедляет рост костей, регулируя уровень минералов в костях.

Различия в уровне тестостерона и эстрогена объясняют, почему у мальчиков более крупные кости и более высокая пиковая костная масса, чем у девочек. И это фундаментальное различие также объясняет, почему взрослые женщины имеют более высокий риск переломов из-за гормонов, а не из-за спортивных травм или рискованного поведения.

Скелетные различия

Различия, которые существуют в структуре костей между мужчинами и женщинами, часто заметны. Например, женщины ниже ростом, а гендерные различия в росте распространены во всем мире. Во всем мире женщины примерно на 4 1/2 дюйма короче мужчин.

В дополнение к разнице в росте, мужчины также имеют большую голову и более длинные руки и ноги, чем женщины, и это относительно размера тела. Другие отличия скелета мужчин от женщин заключаются в черепе и длинных костях, особенно в бедренной и большеберцовой костях.Различия также существуют в локтях, плечах, пальцах и бедренных костях.

Женщины также имеют более широкий таз и туловище по сравнению с мужчинами. Фактически, исследователи могут определить, является ли скелет мужским или женским, измерив только бедренные кости.

Таз имеет такую ​​форму и размеры, что у него есть потенциал для родов. Он шире и длиннее и удерживается вместе связками, которые ослабевают во время беременности, позволяя тазу расширяться, иначе таз будет слишком узким для беременности и родов. Кроме того, женские туловища шире, чтобы их тела могли вместить свои органы во время беременности.

Старение

Достигнув пика костной массы, как мужчины, так и женщины начинают терять костную ткань с возрастом. У женщин возрастная потеря костной массы начинается в возрасте от 30 до 30 лет. Этот процесс усугубляется быстрым снижением уровня эстрогена по мере наступления менопаузы у женщин.

Постепенная потеря костной массы не является чем-то необычным с возрастом, но женщины, как правило, моложе, когда начинают терять кость.Кроме того, они быстрее теряют костную ткань. Исследователи также считают, что специфические маркеры потери костной массы и изменения в надкостнице — фиброзной мембране, покрывающей поверхность кости, — могут объяснить степень потери костной массы между полами.

Скорость потери костной массы у мужчин намного ниже на протяжении всей их жизни и зависит от уровня эстрадиола. Эстрадиол — это форма эстрогена, имеющая решающее значение для мужской сексуальности.

Еще одним фактором здоровья костей у женщин по мере взросления является беременность.Это связано с тем, что беременность увеличивает потребность в кальции — для построения скелета плода и во время грудного вскармливания.

Во время беременности у некоторых женщин наблюдается изменение плотности костной ткани, что говорит о том, что костная масса может ухудшиться во время беременности. Эти изменения могут повлиять на плод с потенциальными долгосрочными последствиями в развитии опорно-двигательного аппарата и снижением костной массы в более позднем возрасте.

Чтобы компенсировать негативные последствия потери кальция для матери и растущего плода, медицинские работники назначают беременным женщинам добавки с кальцием и витаминами.

Риск заболевания костей

Заболевания костей, которые приходят с возрастом — остеопения, остеопороз и остеоартрит, чаще встречаются у женщин, особенно в раннем возрасте. Кроме того, воспалительный артрит поражает больше женщин, чем мужчин. И хотя воспалительный артрит может поразить любого человека в любом возрасте, большинство женщин с этими состояниями находятся в возрасте от 30 до 50 лет.

Остеопения и остеопороз

Остеопения — это состояние, которое возникает, когда вы начинаете терять костную массу и кости начинают ослабевать.Причиной этого состояния является потеря кальция, что может быть обычным явлением с возрастом. Но у некоторых людей этот процесс происходит намного быстрее и подвергает их риску развития остеопороза.

Остеопороз заставляет кости со временем истончаться и ослабевать, что делает их уязвимыми для переломов. Как и остеопения, остеопороз поражает как мужчин, так и женщин. Однако число женщин, у которых развивается остеопения, остеопороз или оба состояния, превышает число мужчин как по распространенности, так и по количеству переломов, связанных с низкой плотностью костей.

Согласно обзору исследований 2017 года, опубликованному в журнале Journal of Clinical Medicine Research , остеопороз у женщин в возрасте 50 лет и старше встречается в четыре раза чаще, а остеопения — в два раза чаще у женщин по сравнению с мужчинами их возраста.

Дефицит эстрогена также играет роль в развитии остеопороза у женщин и в более молодом возрасте, чем у мужчин. После 50 лет у женщин из-за потери костной массы будет больше переломов, чем у мужчин, но до 50 лет у мужчин выше частота переломов из-за занятий спортом и факторов риска, чем у женщин.

По данным Национального фонда остеопороза, 1 из 4 мужчин сломает кость из-за остеопороза, и каждый год 80 000 мужчин ломают бедро. Мужчины, сломавшие бедро, чаще умирают из-за проблем, возникающих после перелома, как инфекции.

Остеоартрит

Остеоартрит (ОА) чаще встречается у пожилых женщин, чем у пожилых мужчин, но исследователи не знают, почему. Кроме того, женщины, как правило, имеют более тяжелый ОА по сравнению с мужчинами.

Исследователи предполагают, что женщины чаще страдают из-за гормонов и биомеханики. С точки зрения гормонов, считается, что снижение уровня эстрогена и тестостерона играет роль в развитии ОА у женщин. Риск ОА резко возрастает сразу после менопаузы — периода в жизни женщины, когда у нее прекращаются менструации.

Поскольку тестостерон вырабатывается в яичниках, менопауза означает снижение уровня тестостерона. Тестостерон обычно помогает наращивать мышцы и укрепляет их, поэтому они лучше поддерживают кости и суставы. Пониженные уровни еще больше увеличивают риск ОА у женщин.

Связь ОА с биомеханикой связана с уникальной функцией женских суставов. Более широкие бедра, более гибкие суставы, гипермобильность и последствия родов играют роль в развитии ОА и повышенном риске этого состояния.

Воспалительный артрит

Воспалительные состояния артрита, такие как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и ревматоидный артрит (РА), поражают несколько суставов и развиваются из-за гиперактивности и сбоев в работе иммунной системы человека.

Воспалительные состояния артрита считаются аутоиммунными заболеваниями и известны тем, что вызывают хроническое, продолжающееся воспаление, которое может привести к повреждению суставов и тканей у пострадавших людей.

Женщины склонны к воспалительному артриту чаще, чем мужчины. Исследователи считают, что это связано с половыми гормонами и реакцией женщин на инфекции, прививки и факторы окружающей среды, такие как стресс, ответственность и то, как они реагируют на внешние события.

Высокий уровень эстрогена у женщин может заставить иммунную систему работать неправильно и атаковать саму себя посредством ошибочной реакции, называемой аутоиммунитетом.Исследователям также известно, что эстроген повышает уровень В-клеток — клеток, вызывающих дисфункцию иммунной системы.

Кроме того, эстроген может увеличить выработку определенных воспалительных белков, которые в обычных условиях и при умеренном уровне борются с бактериями, вирусами и другими вредными веществами.

Генетика могла бы объяснить некоторые различия в риске развития воспалительного артрита у мужчин и женщин. Исследование, опубликованное в 2012 году в журнале Nature Genetics , предполагает, что Х-хромосомы играют роль в развитии аутоиммунных заболеваний, а поскольку у женщин их две, риск таких заболеваний у них в два раза выше, чем у мужчин.

Слово из Веривелла

Можно отсрочить потерю костной массы и снизить риск заболевания костей независимо от пола. Соблюдайте здоровую и хорошо сбалансированную диету, богатую кальцием и витамином D. Оставайтесь активными, выполняя упражнения с отягощениями, соответствующие вашему возрасту и способностям. Не курите и употребляйте алкоголь в умеренных количествах.

Поговорите со своим лечащим врачом о лекарствах или состояниях здоровья, которые могут повлиять на здоровье ваших костей. Ваш лечащий врач может порекомендовать добавки с витамином D и кальцием.При необходимости они могут назначить препараты для укрепления костей, особенно если у вас есть потеря костной массы и факторы риска определенного состояния костей.

Рост скелета и изменение генетического ландшафта в детстве и взрослой жизни

Abstract

Рост, развитие и увядание человеческого скелета имеют центральное значение для физической антропологии. Все процессы роста скелета (продольный рост, а также прибавка и потеря костной массы) подвержены влиянию окружающей среды и генетики.Эти влияния и их относительный вклад в фенотип могут проявляться на любой стадии жизни. Мы представляем здесь общие фенотипические и генетические ландшафты четырех черт скелета и показываем, как они меняются на протяжении жизни. Фенотипические половые различия обнаруживаются в диаметре кости и кортикальном индексе (отношение толщины коры к диаметру кости) в очень раннем возрасте и сохраняются на протяжении большей части жизни. Половой диморфизм в суммарной толщине коры и длине костей, однако, проявляется только вскоре после пубертатного всплеска роста.Генетический вклад (наследуемость) в эти скелетные фенотипы обычно от умеренного до высокого. Длина кости и диаметр кости (оба масштабируются с размером тела), как правило, имеют самую высокую наследуемость, при этом наследуемость длины кости довольно стабильна в зависимости от возраста (с заметным спадом в раннем детстве), а диаметр кости достигает пика в раннем детстве. Признаки костей, суммированные по толщине коры и корковому индексу, которые могут лучше отражать костную массу, более пластичное явление, в среднем имеют несколько меньшее генетическое влияние.Результаты наших фенотипических и генетических ландшафтов служат трем ключевым целям: демонстрация комплексного характера генетических и экологических основ скелетной формы; выявление периодов относительной чувствительности костей к генетическим и средовым воздействиям; и стимулирование гипотез, предсказывающих влияние переменных окружающей среды на скелет, учитывая различия в лежащей в основе генетической архитектуре.

Ключевые слова: рост костей, наследственность, продолжительность жизни, окружающая среда

Представление о том, что кость меняется в течение жизни, является одной из фундаментальных парадигм физической антропологии.Статьи, посвященные возрастным изменениям скелета, появляются в начале истории AJPA, в том числе серия работ Тодда об изменениях лобковой кости (Todd, 1920; Todd, 1921) и классическая статья Шульца о росте плода (Schultz, 1923). На первом собрании AAPA в 1930 году также было несколько примечательных докладов о развитии костей, в том числе статья Тодда об отставании подростков в росте скелета (Todd, 1930). Изучение скелета и роста скелета началось в первые годы 20 -го века благодаря созданию крупномасштабных коллекций скелетов, таких как коллекции Хаманна-Тодда и Терри (сейчас они находятся в Кливлендском музее естественной истории и Национальный музей естественной истории, соответственно), что позволило проводить поперечные исследования подробной анатомии.В то же время рентгенографические коллекции легли в основу многих исследований роста, которые были сосредоточены на продольной характеристике свойств костей у живых людей. Одной из важных фигур в физической антропологии с точки зрения рентгенографических измерений роста костей был Стэнли Гарн (Garn, 1981). Гарн, влиятельный исследователь в Исследовательском институте Фелса с 1952 по 1968 год, охарактеризовал рост и потерю кортикальной кости в ранней выборке субъектов продольного исследования Фелса (Garn et al., 1968; Гарн, 1970а).

Как и в 20-м -м веке, понимание сложной природы состава, моделирования, ремоделирования и структуры кости остается в центре внимания ученых в самых разных областях на протяжении всей жизни. В дополнение к изучению физической кости и рентгенографических изображений, доступных более ранним исследователям, появление генетических исследований расширило инструменты, доступные современным исследователям роста и развития костей. Это важно, потому что скелетные фенотипы являются результатом баланса между генетическими и экологическими влияниями.Компоненты скелета не полностью контролируются одним или другим, а скорее представляют собой адаптацию к окружающей среде, которая действует на фоне генетических ограничений. Форма и состав кости будут меняться на протяжении всей жизни с колеблющимся вкладом этих всеобъемлющих влияний. Интеграция изучения генетических и экологических компонентов формы скелета дает представление о движущих силах, лежащих в основе наблюдаемой морфологии, которая служит основой для многих основных исследований в рамках физической антропологии.

Общепризнано, что форма и состав кости меняются в течение жизни, и обзор соответствующей литературы недавно появился в Ежегоднике физической антропологии (Gosman et al., 2011). Вкратце, у людей длинные кости удлиняются с возрастом от рождения до ~ 18 лет (или до зрелости скелета), при этом колебания скорости роста происходят в разные периоды. Увеличение общего диаметра костей и толщины кортикального слоя происходит от рождения до приблизительно 30-летнего возраста (Garn, 1970a; Magarey et al., 1999; Бакстер-Джонс и др., 2011). Костная масса (минеральная плотность костей и содержание минералов в костях) также меняется в течение жизни, при этом содержание минералов достигает пика в третьем десятилетии жизни и резко снижается у женщин после менопаузы (Bonjour et al., 1994; Matkovic et al., 1994; Хини и др., 2000). Дополнительные изменения в костях можно наблюдать на протяжении всей жизни с адаптацией формы и содержания к окружающей механической среде (Trinkaus et al., 1994; Ruff, 2003; Auerbach and Ruff, 2006).

На любом из этих этапов жизни (например, детство, половое созревание, зрелость скелета, менопауза) взаимодействуют как экологические, так и генетические влияния, что в конечном итоге приводит к формированию поддающихся измерению фенотипов костей. Влияние окружающей среды на скелет человека является многофакторным, при этом на кости влияют внешние факторы, такие как диета, физическая активность, состав тела и другие. Эти факторы меняются с возрастом как по своему проявлению, так и по своему потенциальному влиянию на скелет. Точно так же появляется все больше доказательств того, что генетическое влияние на кости также меняется в течение жизни.Механизмы изменения генетического влияния могут включать время действия генов в процессе развития, эпигенетическую модификацию продукта генов, связанных с костью, или даже изменение факторов окружающей среды, влияющих на экспрессию генов.

Одним из наиболее очевидных примеров этой возрастной зависимости является генетическая предрасположенность к определенным заболеваниям костей, таким как остеопороз. Доказательства генетического влияния на остеопороз значительны, наследуемость достигает 90% (Tse et al., 2009). Полногеномные исследования сцепления и ассоциации выявили несколько генов-кандидатов со значительным прогрессом в идентификации вариантов генов, влияющих на предрасположенность к остеопорозу (Richards et al., 2008; Чеунг и др., 2010; Ермаков и др., 2011). Хотя один и тот же генетический код присутствует на протяжении всей жизни, его влияние на кости проявляется только в более позднем взрослом возрасте. Важно отметить, что наличие «гена» остеопороза не является неизбежным приговором для слабых или ломких костей, а скорее вызывает предрасположенность к таким состояниям. В нашей собственной работе были успешно идентифицированы геномные области, влияющие на костную ткань в определенном детском возрасте (Duren et al., 2011), при этом некоторые области содержат привлекательные гены-кандидаты, такие как ген рецептора окситоцина, который имеет значение для роста и потери костной массы на протяжении всей жизни, учитывая связывание рецептора. сродство к эстрогенам.Как упоминалось выше, факторы окружающей среды и функциональные факторы играют большую роль в результирующей морфологии кости. Адекватное потребление кальция или регулярная физическая активность с отягощениями, например, могут опосредовать степень возрастной потери костной массы, препятствуя тем самым генетической предрасположенности к остеопорозу.

Очевидно, что выявление относительных влияний генов и окружающей среды на разных этапах жизни необходимо для лучшего понимания основных причин наблюдаемых фенотипических вариаций.В этой статье мы впервые представляем изменения величины генетических влияний на морфологические фенотипы костей на протяжении всей жизни. Хотя в центре нашего внимания находятся генетические основы скелетных вариаций, мы сначала документируем изменения, которые происходят в самих скелетных фенотипах на протяжении всей жизни. Это создает фенотипический ландшафт (виртуальную топографию, созданную при графическом просмотре значений признаков в течение длительного периода времени), который характеризует основные параметры роста и развития скелета и обеспечивает всестороннее представление об вариациях внутри и между этапами жизни.Затем на этот фенотипический ландшафт мы накладываем генетические данные, чтобы охарактеризовать относительное влияние генов на изменчивость фенотипов костей непрерывно на разных этапах жизненного цикла. Полученный генетический ландшафт служит трем ключевым целям. Во-первых, он демонстрирует интегрированный характер генетических и средовых основ скелетной формы. Во-вторых, он определяет потенциальные периоды относительной чувствительности костей к генетическим и экологическим воздействиям. В-третьих, это стимулирует формулировку гипотез, предсказывающих фенотипические эффекты дифференцированного воздействия переменных окружающей среды (с точки зрения времени и степени) с учетом различий в лежащей в основе генетической архитектуре.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выборка исследования

Выборка исследования состоит из лиц, участвующих в лонгитюдном исследовании Фелса, самом продолжительном в мире лонгитюдном исследовании человеческого роста, развития и изменения состава тела на протяжении жизни (Roche, 1992). ). Продольное исследование Фельса, начатое в 1929 году, сопровождало и продолжает следить за участниками с рождения (когда это возможно) и на протяжении всей их жизни. Субъектов обследуют в нашем исследовательском центре через регулярные промежутки времени (чаще в детстве, чем во взрослом возрасте).Субъекты в основном европейского происхождения и живут (или жили на момент оценки) на юго-западе Огайо или в близлежащих регионах. Все субъекты, представленные в этой выборке, считаются нормальными и здоровыми и не были отобраны по каким-либо заболеваниям или признакам, связанным с костями. Мы изучили рентгенограммы запястий этих людей, сделанные между 1,5 годами и 93 годами, а также между 1930 и 2003 годами. Мужчины и женщины анализировались вместе во всех генетических анализах, но мы проверили половые различия в наших фенотипических анализах и проверили для половых эффектов в наших генетических моделях.

Возрастные группы

Субъекты были разделены на отдельные возрастные группы для настоящего анализа. Возрастные группы включают от 220 до 750 испытуемых и представляют собой 17 однолетних приращений от 2 до 18 лет, 7 пятилетних приращений от 20 до 55 лет, одно десятилетнее приращение в возрасте от 55 до 65 лет и одну группу все субъекты в возрасте 65 лет и старше (примечание: количество субъектов в возрасте 19 лет было недостаточным для включения в генетический анализ из-за протокола планирования Фелса).Каждая возрастная группа содержит один момент времени для каждого человека, а лонгитюдный характер выборки помещает многих наших испытуемых в несколько возрастных групп. Например, субъект, которого регулярно посещают в детстве, может быть включен в каждую возрастную группу детей, представленную в этом анализе. Точно так же, если субъект появляется в нашем обычном расписании во взрослом возрасте, он может быть включен в каждую из возрастных групп, представленных здесь. И наоборот, некоторые люди, такие как субъекты, вступающие в брак с членами семьи, включаются только во взрослые возрастные группы.

Семейные отношения

Наша выборка включает 1761 человека из 235 нуклеарных и расширенных семей. В этих семьях есть 7 идентичных пар братьев и сестер; 1868 пар родитель-потомок; 1070 пар братьев и сестер; 1110 пар бабушек и дедушек-внуков; и 1638 авункулярных пар, а также 7360 других относительных пар, что придает исследованию значительную мощность для генетического анализа здесь.

Скелетные фенотипы

Количественные измерения размера и формы костей были получены для второй пястной кости по передне-задним рентгенограммам левой руки.Вторая пястная кость широко использовалась в биомедицинских и антропологических исследованиях (Garn, 1970a; Mays, 2001; Lazenby, 2002; Duren et al., 2007; Lazenby et al., 2008), поскольку это самая цилиндрическая кость в руке. таким образом, часто предполагается, что кость равномерно распределена вокруг своей оси (Garn, 1970a; and Lazenby, 1997; альтернативную точку зрения см. в Lazenby, 1998; Duren et al., 2007). Рентгенограммы были оцифрованы с помощью рентгенографического сканера Vidar DosimetryPRO Advantage и проанализированы с помощью специальной программы обработки изображений, написанной для этой цели в MatLab v.7.7.0.471 (MATLAB, 2008). Программа сначала определяла максимальную длину (диафиз + эпифиз) пястной кости по длинной оси кости, затем определяла наружный (надкостничный) диаметр кости, медиальную и латеральную толщину коры и кортикальный индекс (суммарную толщину коры, деленную на диаметр кости) перпендикулярно длинная ось в середине диафиза максимальной длины кости. Все измерения были записаны с точностью до 0,01 миллиметра. Каждая рентгенограмма была проверена на точность размещения измерений и при необходимости скорректирована до того, как данные были введены в базу данных.Рентгенограммы были просмотрены двумя оценщиками, а подгруппа была рассмотрена обоими оценщиками для оценки ошибки между наблюдателями. Повторяемость между наблюдателями, выраженная как коэффициент корреляции согласованности Лина (Lin, 1989), колебалась от 0,93 до 0,99 со средними различиями измерений от 0,008 мм до 0,023 мм (N = 256). Повторяемость среди наблюдателей варьировалась от 0,95 до 0,99 со средними различиями от 0,001 мм до 0,04 мм (N1 = 261, N2 = 248).

Статистический анализ

Скелетные фенотипы анализировали отдельно в каждой возрастной группе.Внутригрупповые половые средние значения и стандартные отклонения были рассчитаны для длины второй пястной кости, диаметра кости (диаметр середины диафиза), суммарной толщины коры (сумма медиальной и латеральной ширины коры) и коркового индекса (суммарная толщина коры/диаметр кости). . Значимость половых различий определяли с помощью Т-критерия Стьюдента и номинального альфа 0,05.

Количественные генетические методы использовались для оценки остаточной наследуемости признаков кортикального слоя второй пястной кости.Наследуемость в узком смысле, определяемая как доля фенотипической изменчивости, приписываемая аддитивным генетическим эффектам, оценивалась с использованием метода компонентов дисперсии, основанного на максимальном правдоподобии, который использует всю семейную информацию для оценки параметров (Lange and Boehnke, 1983), как реализовано в Sequential Oligogenic Linkage Analysiss. Подпрограммы (версия SOLAR 2.1.2) (Алмаси и Блангеро, 1998). В этом подходе ковариационная матрица для родословной дается Ω = 2 φσ 2

1 2

6 + I N Σ 2 E , где φ — матрица родства для родословной σ 2 a представляет собой вариацию признака из-за аддитивных генетических эффектов, I n представляет собой матрицу — специфические, экологические эффекты.Основные параметры оцениваются включают в себя черту означают, стандартное отклонение и H 2 , где H 2 = Σ 2 A / (σ 2 A + Σ 2 е ). Нулевая гипотеза состоит в том, что σ a 2 равно нулю. Значимость была проверена путем сравнения правдоподобия ограниченных моделей, в которых σ a 2 было установлено равным нулю, с правдоподобием общих моделей, в которых оценивалось σ a 2 (Edwards, 1992).Переменные, изученные на ковариантные эффекты, включали возраст (или скелетный возраст, показатель развития костей, оцениваемый с использованием метода FELS (Roche et al., 1988) в возрастных группах до 20 лет), пол, взаимосвязь между возрастом и полом, рост. , вес и показатель радиографического качества (относительная яркость пикселей). Чтобы оценить влияние этих различных ковариат на изучаемые признаки, каждая ковариата была проверена в SOLAR путем сравнения вероятности для модели, которая включала ковариацию, с вероятностью для модели, которая исключала коварианту.Только ковариаты, значимые на уровне p < 0,1, были сохранены в окончательной модели для каждого второго признака кортикальной кости пястной кости.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фенотипический ландшафт

Фенотипические изменения морфологии второй пястной кости на протяжении жизни представлены в . Описание грубых возрастных изменений в каждом фенотипе описано ниже.

Фенотипический ландшафт второй пястной кости а) длина кости, б) диаметр кости, в) суммарная толщина коры и г) корковый индекс на протяжении всей жизни.Кружки обозначают средние значения, усы обозначают стандартное отклонение. Черные круги — мужские, белые — женские.

Рост длины второй пястной кости отображается в . В возрасте двух лет вторая пястная кость имеет длину примерно 30 мм и увеличивается примерно на 2,5 мм в год до периода полового созревания, когда рост в длину замедляется. Длина второй пястной кости у взрослых составляет в среднем 70,5 мм у мужчин и 64,3 мм у женщин. Средняя длина второй пястной кости почти одинакова у мальчиков и девочек на протяжении всего детского возраста (от 2 до 10 лет), но в возрасте 11, 12 и 13 лет у девочек пястные кости немного длиннее, чем у мальчиков (но не значительно; p >0.05). К 14 годам пястные кости мальчиков значительно длиннее, чем у девочек (p<0,05), и этот диморфизм сохраняется во взрослом возрасте, когда у мужчин пястные кости в среднем на 9,6% длиннее, чем у женщин.

Диаметр второй пястной кости, в отличие от ее длины, к 2 годам имеет половой диморфизм (p<0,05), причем у мальчиков кости значительно шире, чем у девочек примерно на 5%. Относительная разница между полами остается постоянной на протяжении всего детства (0–13 лет).Примерно к 14 годам половые различия увеличиваются и сохраняются на протяжении всей взрослой жизни: у мужчин кости примерно на 9% шире, чем у женщин.

Среднее общее количество коры, распределенной вокруг середины диафиза второй пястной кости, почти одинаково у девочек и мальчиков в возрасте от 2 до 10 лет, после чего у девочек больше (т.е. на 5–10% толще) кора для непродолжительное время (11–15 лет). С 16 лет у мальчиков достоверно больше кортикальной кости во второй пястной кости, чем у девочек (p<0,0.05), и этот диморфизм сохраняется на протяжении всей взрослой жизни: у мужчин кора на 9% толще, чем у женщин. Имеются умеренные колебания общего объема коры во взрослом возрасте, и оба пола начинают терять корковую кость после 50 лет. , причем у девочек корковый индекс был выше, чем у мальчиков (0,36 против 0,32 соответственно; p<0,05). Этот диморфизм сохраняется во взрослом возрасте, достигая пика в возрасте от 30 до 35 лет, когда у женщин корковый индекс на 12% выше, чем у мужчин.Эта тенденция меняется после 55 лет, когда у женщин корковые индексы ниже, чем у мужчин. У обоих полов корковый индекс увеличивается вплоть до взрослой жизни с небольшими плато, возникающими в разные моменты (например, в середине детства, середине взрослой жизни). В 45 лет у мужчин и в 40 лет у женщин корковый индекс начинает довольно быстро снижаться, заканчиваясь показателями, эквивалентными наблюдаемым в 15 лет у мужчин и в 10-11 лет у женщин.

Генетический ландшафт

Наследуемость для каждого фенотипа в каждой возрастной группе представлена ​​в (и в Дополнительной таблице 1).Также указан процент дисперсии признаков из-за ковариат модели. Следующие параграфы описывают генетический ландшафт, определяемый как изменения наследуемости с течением времени, для скелетных фенотипов длины кости, диаметра кости, суммарной толщины коры и коркового индекса.

Генетический ландшафт второй пястной кости а) длина кости, б) диаметр кости, в) суммарная толщина коры и г) корковый индекс на протяжении всей жизни. Столбцы указывают оценки наследуемости, линии указывают процент дисперсии признаков из-за измеренных ковариат.Разрыв по оси абсцисс на уровне 16 по длине кости и 25 по общей коре связан с нарушением конвергенции во время генетического анализа.

Наследуемость длины второй пястной кости изменяется в течение жизни и колеблется в нашей выборке от 0,61 до 1,0. В возрасте 2 лет остаточная наследуемость составляет 1,0, или 100%. То есть после удаления дисперсии, обусловленной измеренными ковариатами (пол и рост), оставшаяся дисперсия фенотипических признаков полностью обусловлена ​​генетическим родством выборки. В раннем детстве (3–6 лет) наследуемость колеблется от 0.от 61 до 0,73, а генетический вклад в длину костей остается высоким и относительно стабильным на протяжении оставшейся части детства и в юношеском возрасте (средняя наследуемость 0,92 в возрасте от 7 до 29 лет). В более позднем взрослом возрасте генетическое влияние на длину пястных костей снова колеблется с наследуемостью в диапазоне от 0,64 до 0,88. Процент изменчивости признаков из-за измеренных ковариат остается довольно постоянным и составляет примерно 70% на протяжении всей жизни, хотя значения в раннем детстве ниже (48%).

Экспрессия основных генетических основ второго диаметра средней части пястной кости также колеблется в течение жизни, а наследуемость колеблется от 0,35 до 0,98 с максимальными значениями в детстве. В возрасте 2 лет наследуемость составляет 0,52, а затем средняя наследуемость в детстве (3–18 лет) составляет 0,74. Наследуемость среднего диаметра диафиза во взрослом возрасте ниже, со средним значением 0,51. Процент изменчивости признаков из-за ковариат начинает быть низким в детстве (порядка 0.24) и повышается в позднем детстве/юношестве, оставаясь стабильным на уровне примерно 0,61 на протяжении всей взрослой жизни.

Наследуемость общего количества кортикальной кости в середине диафиза второй пястной кости колеблется от 0,23 до 0,73 с заметными колебаниями в течение жизни. Наследуемость в детстве обычно высока (порядка 0,50), но значительно ниже в возрасте 13 и 14 лет. Наименьшая наследуемость наблюдается в 30-летней возрастной группе (0,23) и, если не учитывать всплеск 0,62 в 35-летней возрастной группе, постепенно увеличивается до наивысшего значения 0.73 человека в возрастной группе 55 лет. Процент дисперсии признаков из-за измеренных ковариат низок в раннем детстве (~ 15% в возрасте от 2 до 10 лет), поднимаясь до 36% в возрасте 13 лет. Дисперсия из-за ковариат составляет в среднем 22% на протяжении большей части взрослой жизни, увеличиваясь до 43–43 лет. 45% после 55 лет.

Генетический ландшафт коркового индекса колеблется с наследуемостью от 0,24 до 0,78, в среднем 0,59. Наследуемость самая низкая в возрасте 2 лет и колеблется между 0,33 и 0,77 во взрослом возрасте. Процент дисперсии признаков из-за ковариатов также обычно низок: он самый низкий в раннем детстве, достигает пика в 13 лет и составляет в среднем 17% для всех возрастов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящая статья отдает дань уважения классическим работам Стэнли Гарна о прибавлении и потере костной массы на протяжении всей жизни и расширяет их. Гарн описал увеличение толщины второй пястной коры в детстве примерно до 25 лет в ранней выборке из продольного исследования Фелса (Garn et al., 1969; Garn, 1970a; Garn, 1970b; Garn, 1972). Он отметил, что толщина коры у мужчин была больше, чем у женщин, в любом возрасте, тогда как уменьшение, наблюдаемое после 45 лет, было менее быстрым у мужчин.В дополнение к своей работе с данными Фелса Гарн также собрал данные о пястных костях субъектов в Центральной Америке (Garn et al., 1969; Garn, 1970b). Используя эти данные, он смог изучить влияние факторов окружающей среды, таких как питание, на рост костной ткани.

Фенотипический ландшафт

Наши текущие данные о фенотипическом ландшафте морфологии кости дополняют данные Гарна и других исследователей, которые представили продольные изменения в растущем и стареющем скелете (Frisancho et al., 1970; Гарн и др., 1972; Гарн и Кларк, 1975 г.; Бейли и др., 1999; Хуэй и др., 1999; Спекер и др., 1999; Нгуен и др., 2001; Рафф, 2003). Наш центральный фенотипический анализ был сосредоточен на общих закономерностях изменений, наблюдаемых в свойствах второй пястной кости от рождения до старости. Как и в предыдущих исследованиях, мы выявили различия между полами как в приросте, так и в уменьшении кортикальной кости, а также хорошо зарекомендовавшие себя различия между длиной костей у мужчин и женщин, которые возникают в период полового созревания и сохраняются на протяжении всей жизни.Мы выявили половые различия в нескольких показателях костей даже в нашей самой младшей возрастной группе (2-летние дети), в которой ширина костей больше у мальчиков, чем у девочек, как и в других недавних исследованиях (Ruff, 2003; Pandey et al., 2009). ). В раннем детстве девочки имеют примерно одинаковую или немного (но не значительно) большую толщину коры, чем мальчики. На короткое время в раннем подростковом возрасте кора головного мозга у женщин толще, чем у мужчин, но после 15 лет и на протяжении всей взрослой жизни верно обратное: у мужчин толщина коры постоянно больше, чем у женщин.Хотя у женщин абсолютная толщина коры меньше, чем у мужчин, из-за того, что у них также гораздо меньший диаметр кости, женщины имеют большую долю кортикальной кости (более высокий корковый индекс). Во взрослых возрастных группах женщины сохраняют более высокие корковые индексы, чем мужчины, примерно до наступления менопаузы (возрастная группа 55 лет), после чего у женщин корковый индекс ниже.

По сравнению с более ранними работами (Frisancho et al., 1970; Garn et al., 1972; Garn and Clark, 1975; Bailey et al., 1999; Хуэй и др., 1999; Спекер и др., 1999; Нгуен и др., 2001; Ruff, 2003), текущие результаты основаны на большой выборке лонгитюдных наблюдений, охватывающих период от раннего детства до поздней взрослой жизни. Обнадеживает то, что там, где возраст выборки перекрывается, наши результаты в целом согласуются с предыдущими работами, в которых использовались аналогичные фенотипы. Учитывая четыре десятилетия, прошедшие с момента первоначальной работы Гарна с лонгитюдным исследованием Фелса, мы значительно увеличили выборку, особенно в более старшем возрасте, и некоторые из наших результатов немного отличаются от той более ранней работы.Например, мы отмечаем более быстрое уменьшение суммарной толщины коры головного мозга после 50 лет у мужчин, тогда как Гарн отмечал более постепенное снижение.

Генетический ландшафт

Гарн и его коллеги (Garn et al., 1967) рассмотрели генетические основы толщины кортикальной кости (Garn et al., 1967), которые отметили семейные (родители-потомки и пары братьев и сестер) корреляции в ширине кости и толщине кортикального слоя, и намекнул на возможное сцепленное с Х-хромосомой наследование. Достижения в области статистической генетики за последнее десятилетие расширили сферу антропологических исследований, включив в них изучение детерминант скелетной морфологии, роста и развития.Недавняя работа антропологов-генетиков была сосредоточена на черепно-лицевых и зубных признаках (Hlusko et al., 2002; Hlusko and Mahaney, 2003; Roseman et al., 2010; Sherwood et al., 2011) и фенотипах костей нечеловеческих приматов (Cheverud и Buikstra, 1981; Кон и др., 2001; Хэвилл, 2003; Хэвилл и др., 2005; Хэвилл и др., 2010). Эта работа внесла свой вклад в наши знания о генетических основах роста и развития скелета, а также об эволюционных последствиях таких основ.

Генетические исследования здоровья скелета показали, что показатели костей находятся под существенным генетическим влиянием (Christian et al., 1989; Геген и др., 1995; Каммерер и др., 1995; Хоппер и др., 1998а; Пикок и др., 2002; Лившиц и др., 2003; Винн и др., 2003 г.; Эконс и др., 2004 г.; Дурен и др., 2004 г.; Duren et al., 2007), с оценками наследуемости костной массы от нуклеарных семей между 64% и 84% (Gueguen et al., 1995; Wynne et al., 2003). Несколько исследований на нечеловеческих приматах показали аналогичные результаты: от 40 до 70% фенотипической изменчивости костной массы объясняется генетической изменчивостью (Kammerer et al., 1995; Lipkin et al., 2001).

Подобно возрастным изменениям в наших основных фенотипах скелета, мы показали в этой статье, что влияние генов на эти черты также меняется с возрастом. Наследуемость длины кости, хотя и демонстрирует некоторые заметные колебания величины, в целом стабильна в зависимости от возраста. Наиболее заметное отклонение происходит в раннем детском возрасте, где, хотя оно начинается с очень высокого уровня в возрасте 2 лет, впоследствии оно становится низким по сравнению со старшими возрастными группами, а затем увеличивается задолго до полового созревания.Другие заметные провалы в оценках наследуемости происходят в возрастных группах 40 и 55 лет. Маловероятно, что это колебание связано с истинным генетическим или экологическим возмущением, но более вероятно, что состав этой возрастной группы может влиять на эти результаты. Наш показатель прочности кости (диаметр кости), как правило, находится под наибольшим генетическим влиянием в раннем детстве и падает во взрослом возрасте (с небольшим увеличением в 45–50 лет). Дисперсия из-за ковариат низка в детстве, быстро увеличивается в подростковом возрасте, когда можно предсказать, что функциональные (связанные с деятельностью) различия между людьми также могут увеличиваться, и остается высокой во взрослой жизни.Пол оказывает влияние здесь тем, что примерно в том возрасте, когда мы наблюдаем увеличение дисперсии из-за ковариатов, половой диморфизм становится более выраженным. Ожидается, что признаки, тесно связанные с костной массой, будут фенотипически колебаться в течение жизни и могут контролироваться разными генами в разном возрасте, как показано на нашем примере с остеопорозом во введении. Эти черты (суммарная толщина коры и корковый индекс) в нашем исследовании демонстрируют поразительные вариации генетического вклада, характеризующиеся большими колебаниями величины от детства до старения.Оба показателя показывают увеличение процента дисперсии из-за ковариат, начинающееся примерно во время полового созревания, а затем снижающееся до более позднего возраста. Интересно отметить, что на более поздних стадиях жизни дисперсия суммарной толщины коры из-за ковариатов увеличивается, тогда как дисперсия коркового индекса из-за ковариатов уменьшается (за исключением самой старшей возрастной группы).

До сих пор природа меняющегося ландшафта наследуемости признаков костей на протяжении большей части жизни человека была в значительной степени неизвестна, главным образом потому, что оценочные значения из различных опубликованных исследований различались на основе таких факторов, как место расположения кости или пол.Сравнение наследуемости костной массы у младших и старших пар близнецов показало, что костная масса может находиться под более жестким генетическим контролем в раннем возрасте, чем в более позднем возрасте (Smith et al., 1973; Slemenda et al., 1991; Rubin et al., 2000). Аналогичным образом, исходя из остаточной наследуемости ряда других признаков раннего детства, таких как масса тела при рождении, длина тела в положении лежа и основные размеры скелета, можно было бы ожидать, что наследуемость костной массы при рождении и в раннем детстве высока (Wilson, 1976; Fischbein). и Nordqvist, 1978; Towne et al., 1993; Клауссон и др., 2000; Шервуд и др., 2004). Результаты нашего анализа согласуются с этими ожиданиями, поскольку мы обнаружили, что наследуемость наших скелетных фенотипов обычно выше в раннем детстве, чем в более позднем детстве или во взрослом возрасте, когда индивидуальные различия в механической среде могут быть выше.

Сильные генетические эффекты на костную массу также проявляются после полового созревания, и считается, что наследуемость костной массы достигает своего пика ( ч 2 ≈ 0,84) во время пика костной массы (Gueguen et al., 1995; Симидзу и др., 1999; Хини и др., 2000). После этого пика генетическое влияние на костную массу неуклонно уменьшается (Heaney et al., 2000). Некоторые исследователи показали, что генетическое влияние на костную массу у девочек может достигать своего наивысшего значения в детстве непосредственно перед половым созреванием, когда влияние окружающей среды может быть очень сильным (Hopper et al., 1998b), что опять-таки согласуется с нашими выводами. Половое созревание у девочек, о котором сигнализирует менархе, связано с быстрым увеличением циркулирующего эстрогена. Поскольку эстроген ингибирует периостальное расширение кости (Seeman, 2003), диаметр кости во время или сразу после менархе может быть самым широким, каким когда-либо будет кость, несмотря на будущее ремоделирование.После прекращения периостального расширения (у обоих полов) большая часть костного нарастания будет происходить на эндостальной (прилежащей к костному мозгу) поверхности. Относительная пластичность активности эндостального ремоделирования, которая влияет на суммарную толщину коры и корковый индекс, вероятно, лежит в основе больших колебаний, которые мы наблюдаем в наследуемости этих признаков после полового созревания.

Хотя оценки наследуемости играют важную роль в описании относительного вклада генов в изменчивость признаков, следует отметить, что наследуемость является популяционно-специфическим параметром.Таким образом, предположение о том, что признак с высокой наследуемостью в одной популяции будет иметь такую ​​же величину в другой популяции, является шатким. Таким образом, результаты нашего исследования относятся конкретно к контексту нашей выборки, в основном европейского происхождения, среднего класса и Среднего Запада Соединенных Штатов, хотя такая же критика наследуемости потенциально может быть сделана в отношении перекрестного исследования с участием нескольких поколений. . Настоящее исследование, однако, уникально и сводит к минимуму многие из этих проблем, изучая наследуемость одних и тех же признаков костей у одной группы людей на протяжении всей их жизни.Влияние возрастной стратификации нашего анализа проявляется в изменении значений наследуемости даже для стабильного зрелого фенотипа — длины кости. Если бы каждая возрастная группа действительно содержала такой же набор индивидуумов, как и все другие возрастные группы, то такой признак, как длина костей, который фенотипически не меняется после детства, имел бы стабильную оценку наследуемости на протяжении всей взрослой жизни. Но из-за состава даже этой смешанной лонгитюдной выборки каждая возрастная категория не представлена ​​идентичным набором индивидуумов, хотя каждый из них содержит значительное совпадение субъектов.В нашей выборке примерно 20% лиц, относящихся к самым старшим возрастным группам (начиная преимущественно с 45 лет), также представлены и к более молодым группам. Это резко контрастирует с составом младших возрастных групп, где группы составляют более 60% испытуемых. Сдвиг в составе выборки в возрасте 45 лет в основном обусловлен теми, кто «вступил в брак», по которым у нас нет данных о детстве, или теми, кто еще молод (т. е. они еще не достигли возраста, необходимого для включения во взрослые группы). ).Важно также признать сопутствующие изменения факторов окружающей среды по мере старения человека, которые также могут изменить меру наследуемости.

Представленные результаты также потенциально подвержены влиянию возможных когортных эффектов. Мы признаем ограничения нашего дизайна исследования с выборками, содержащими несколько поколений в каждой возрастной группе. Используемая здесь возрастная стратификация, хотя и дает нам представление о чертах костей на протяжении всей жизни и допускает смешанный лонгитюдный подход к изменениям генетических влияний, может маскировать вариации окружающей среды, испытываемые экстремальными поколениями, содержащимися в выборке.Любая межпоколенческая вариация будет способствовать либо уменьшению оценок наследуемости, либо увеличению стандартной ошибки этих оценок. Таким образом, представленные здесь результаты можно рассматривать как консервативную оценку генетического влияния на морфологию скелета.

Генетический ландшафт, представленный здесь, основан на узкой наследственности, которая в некотором роде отражает влияние как генетики, так и окружающей среды на наши черты. Например, в тех областях ландшафта, где наследуемость оказывается самой низкой, воздействие окружающей среды может больше влиять на изменчивость формы скелета.Значение «окружающей среды» в данном контексте охватывает любой негенетический фактор. Исследователи пытаются свести к минимуму влияние измеримых факторов окружающей среды на изменчивость признаков, контролируя их в статистических моделях наследуемости. Однако всегда будут неизвестные или неизмеримые факторы окружающей среды, влияющие на рост, массу или прочность костей в любой момент времени в течение жизни.

Воздействие окружающей среды

Два фактора окружающей среды, которые, как известно, оказывают большое влияние на форму скелета, — это питание и биомеханические силы.Наряду с потреблением калорий наиболее важными питательными веществами для роста костей и здоровья на протяжении всей жизни являются белок, кальций и витамин D, хотя другие микроэлементы также играют ключевую роль в развитии и поддержании скелета. Поскольку метаболические профили костей различаются в зависимости от периода жизни, они также различаются по требованиям к макро- и микронутриентам. Физиологические изменения в течение жизни могут привести к изменениям в абсорбции, переработке и распределении питательных веществ, что может оказать существенное влияние на кости.Точно так же биомеханические нагрузки на скелет, которые приводят к моделированию и ремоделированию кости, особенно активны в детстве, но также сохраняются на протяжении всей жизни.

Питание и механические нагрузки могут влиять на морфологию костей плода. Плохое материнское питание может привести к недоминерализованному и деформированному скелету младенцев (Lanham et al., 2011). Биомеханические влияния на рост, развитие и минерализацию костей зависят от мышечной активности плода, а также активности матери (Carter et al., 1987; Родригес и др., 1988; Картер и др., 1991). В нашем исследовании мы показываем, что генетическое влияние на длину костей у малышей (2-летних) очень велико, даже с учетом роста. Фактически, согласно нашим результатам, остаточная наследуемость длины пястных костей в нашей самой младшей возрастной группе (2 года) равна 1,0, что указывает на то, что, кроме эффектов измеренных ковариат, вся оставшаяся дисперсия признаков обусловлена ​​генетическими факторами. влияет на нашу здоровую, относительно однородную популяцию.В этом раннем возрасте изменчивость биомеханической среды не ожидается высокой. По мере увеличения уровня активности и развития мышц можно было бы ожидать увеличения изменчивости признаков, что может отражаться в снижении оценок наследуемости (т. Е. Повышении компонента окружающей среды).

С началом быстрого полового созревания потребность в питательных веществах для роста и развития костей возрастает (Hoch et al., 2008; Rizzoli, 2008; Gat-Yablonski et al., 2009; Mesias et al., 2011; Thatcher and Clarke, 2011).По сравнению с диетическими потребностями во время развития младенцев и детей, быстрый пубертатный рост требует гораздо большего потребления калорий, белков, витамина D и кальция (Thatcher and Clarke, 2011), что, в свою очередь, влияет на пиковую костную массу (Rizzoli, 2008). ; Месиас и др., 2011). В то время как популяция нашей выборки считается нормальной и никоим образом не лишена питательных веществ, мы, тем не менее, наблюдаем увеличение влияния окружающей среды в период полового созревания на признаки, связанные с костной массой. Подобная тенденция не наблюдается для длины костей в период полового созревания.Физическая активность в детстве и подростковом возрасте также влияет на кости: более активные люди, как правило, имеют более крепкие кости (Ruff et al., 2006; Teran-Garcia et al., 2008). Аналогичным образом, в то время как от раннего до среднего взрослого возраста в значительной степени является периодом стаза с точки зрения морфологии или массы костей, потребление кальция и витамина D на этом этапе жизни может повлиять на количество костей, доступных в пожилом возрасте (Peters and Martini, 2010; Гилле, 2010).

После менопаузы у женщин и в меньшей степени после 50 лет у мужчин ремоделирование кости усиливается, и потеря костной массы становится обычным явлением (Peters and Martini, 2010), как видно из нашей выборки (см. ).Здоровье костей в более позднем возрасте является отчасти кульминацией более раннего опыта, но различные острые дефициты питательных веществ в пожилом возрасте могут усугубить существующие заболевания или увеличить изменчивость признаков. Взрослая кость также, по-видимому, имеет меньшую способность добавлять новую кость, чем растущая кость, поэтому основной целью пожилых людей является сохранение костной массы и минимизация потери костной массы (Forwood and Burr, 1993; Kohrt et al., 2004; Martyn-St). Джеймс и Кэрролл, 2009 г.; Уорден и Фукс, 2009 г.). Это особенно важно в пожилом возрасте, когда повышенная эндокортикальная резорбция кости (очевидная в наших данных как уменьшение суммарной толщины коры и коркового индекса) делает кость более восприимчивой к переломам у обоих полов, но особенно у женщин в постменопаузе (Beck et al., 2001; Альборг и др., 2003; Дуан и др., 2003 г.; Шульц и др., 2006; Зебазе и др., 2007 г.; Мартин и Симан, 2008 г.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лонгитюдные исследования, и в частности, Лонгитюдное исследование Фелса, дают уникальную возможность изучить изменения, связанные с любым количеством признаков на протяжении всей жизни. Хотя антропологов обычно интересуют изменения морфологических фенотипов с течением времени, мы впервые представили сравнение изменений как фенотипа, так и соответствующую меру лежащих в основе генетических влияний на эти фенотипы.Текущее исследование является дополнением к продолжающейся дискуссии о влиянии генетики и окружающей среды на черты костей на протяжении всей жизни. Наши результаты особенно важны, потому что они свидетельствуют об изменении генетического вклада в изменение общей морфологии костей, когда кости активно растут, а также на протяжении всей взрослой жизни, когда биология скелета переходит от роста к поддержанию.

Хотя это исследование сосредоточено на нескольких ключевых чертах скелета, рассмотренные здесь концепции широко применимы.Каждый фенотипический признак, будь то скелетный, соматический или поведенческий, имеет свой собственный генетический ландшафт. Вместо того, чтобы идентифицировать глобальный, всеобъемлющий паттерн возрастного генетического влияния, мы отметили, что каждая из наших черт, даже близкородственных, может демонстрировать отличительные генетические ландшафты. Рассмотрение специфичных для признака флуктуаций генетического вклада в фенотипическую изменчивость на протяжении жизни обеспечивает новый подход к интерпретации популяционной изменчивости, адаптации и эволюции.Концепции и данные, представленные здесь, могут быть использованы в качестве ресурса для будущих исследований в области физической антропологии, таких как вопросы современного ремоделирования костей или восприимчивости к возмущениям окружающей среды, или реконструкции истории жизни и приложений к летописи окаменелостей человека.

Оценка здоровья костей у детей и подростков

Abstract

В нормальном детском и подростковом возрасте скелет претерпевает огромные изменения. Используя процессы моделирования и ремоделирования, скелет приобретает свою взрослую конфигурацию и в конечном итоге достигает максимальной костной массы.Оптимизация пиковой костной массы требует надлежащего взаимодействия экологических, диетических, гормональных и генетических факторов. Различные острые и хронические состояния, а также генетические полиморфизмы связаны со снижением плотности костной ткани, что может привести к повышенному риску переломов как в детстве, так и во взрослом возрасте. Костная денситометрия играет установленную роль в оценке взрослых с заболеваниями костей, и разработка подходящих референтных диапазонов для детей теперь позволяет применять эту технологию к более молодым людям.Мы представляем краткий обзор факторов, определяющих плотность костной ткани, и новой роли костной денситометрии в оценке костной массы у растущих детей и подростков.

Ключевые слова: Здоровье костей, дети, подростки

ВВЕДЕНИЕ

Старческий остеопороз начинается как педиатрическое заболевание. Этот кажущийся парадокс коренится в том факте, что в детстве и подростковом возрасте происходит интенсивный рост и развитие скелета, и образуется гораздо больше костей, чем теряется.В более позднем возрасте потеря костной ткани превышает скорость замещения кости. Отсюда следует, что здоровье костей на протяжении всей жизни зависит от максимизации пиковой костной массы в критические периоды роста и созревания. Одно из часто цитируемых представлений состоит в том, что у каждого человека есть «Банк костей», в котором ранние отложения закладывают основу для здоровья скелета; позже, при старении или в ответ на метаболические стрессы, ремоделирование скелета ускоряется, и изъятия со счета превышают депозиты, тем самым нарушая целостность скелета.Естественный процесс ремоделирования костей делает молодость лучшим временем для «инвестиций» в здоровье костей.

Развитие и рост скелета

Развитие и рост скелета происходят посредством скоординированного взаимодействия остеобластов и остеокластов. Остеобласты являются костеобразующими клетками и происходят из плюрипотентных мезенхимальных стволовых клеток, которые также могут дифференцироваться в мышцы, адипоциты, хрящи или фиброзную ткань. Кость резорбируется остеокластами, большими многоядерными клетками, которые могут растворять минералы и высвобождать кальций и фосфор во внеклеточную жидкость.Остеокласты родственны моноцитам/макрофагам. Во время эмбриогенеза и после рождения по мере роста ребенка скелет продолжает претерпевать изменения в строении и размерах, которые называются «моделированием», с согласованным увеличением минеральной массы и плотности костей. Эти изменения достигаются за счет устойчивого моделирования в период полового созревания. В дополнение к моделированию кости постоянно изменяются путем удаления и замены уже существующих скелетных структур, процесс, называемый ремоделированием.

Для осуществления этих изменений посредством ремоделирования существующей кости и моделирования новой кости по мере роста кости требуется сложный перекрестный диалог между остеобластами и остеокластами.Линейный рост в детстве и подростковом возрасте происходит за счет роста хрящей на концевых пластинках длинных костей с последующим формированием эндохондральной кости. Ширина костей увеличивается за счет периостального сближения. В период полового созревания и в начале взрослой жизни эндостальная аппозиция и трабекулярное утолщение обеспечивают максимальную скелетную массу и прочность (пиковую костную массу). Локальные и системные факторы и механические силы влияют на эти процессы и контролируют скоординированные функции остеобластов и остеокластов для сохранения структурной прочности.[1] Взрослый скелет продолжает подвергаться ремоделированию на протяжении всей жизни, заменяя примерно 15% зрелого скелета каждый год для поддержания минерального гомеостаза, восстановления поврежденной кости и реагирования на изменения скелетной нагрузки.

Ремоделирование кости чаще всего происходит в участках скелета, богатых губчатой ​​(трабекулярной) костью, таких как позвонки, проксимальный отдел бедра, пяточная кость и ультрадистальный отдел лучевой кости. Вторая форма кости, называемая кортикальной костью, менее метаболически активна, но обеспечивает большую прочность и целостность скелета.Корковая кость составляет 80% скелета, плотная и компактная, и представляет собой внешнюю часть всех структур скелета.

В течение первых двух десятилетий жизни скелет увеличивается как в размерах, так и в плотности, и, по оценкам, более половины максимальной костной массы приобретается в подростковом возрасте.[2] Процесс роста костей неоднороден, а осевой и аппендикулярный скелеты увеличиваются в размерах с разной скоростью.В раннем и среднем периоде полового созревания относительная скорость роста позвоночника увеличивается, а рост замедляется на всех участках в конце полового созревания. отставание в росте на 8 месяцев.[7,8]

Костная масса продолжает накапливаться примерно до 30 лет.[9,10] В этот момент кости достигают максимальной прочности и плотности, известной как пик костной массы. Женщины, как правило, испытывают минимальные изменения общей костной массы в период между 30 годами и менопаузой.Но в первые несколько лет после менопаузы многие женщины испытывают период быстрой потери костной массы, которая затем замедляется, но продолжается в течение постменопаузальных лет. Эта потеря костной массы может привести к остеопорозу, состоянию ослабленных костей и повышенному риску хрупких переломов. У мужчин возрастная потеря костной массы наступает позже и протекает с постоянной скоростью. Как у мужчин, так и у женщин снижение костной массы является основной причиной слабости костей и переломов. Подсчитано [11], что 10 миллионов американцев старше 50 лет страдают остеопорозом, что представляет собой значительный ущерб для здоровья и экономики для общества.Если остеопороз возник в детстве, то понимание факторов, влияющих на срастание костей в детстве, может быть ключом к ранней профилактике этого распространенного инвалидизирующего состояния. [12] Например, многие детские состояния представляют угрозу для здоровья костей из-за первичных эффектов болезни, таких как мальабсорбция, вторичных эффектов, таких как длительные периоды отсутствия физической активности, или эффектов лечения, таких как терапия глюкокортикоидами.Более того, улучшения в лечении теперь позволяют многим детям с тяжелыми заболеваниями, такими как муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника и рак, значительно увеличить продолжительность жизни и во многих случаях дожить до взрослого возраста. Эндокринные расстройства, такие как дефицит гормона роста, гипотиреоз или гипопаратиреоз, могут ограничивать рост, но, по-видимому, не нарушают формирование костной массы. Напротив, первичный гиперпаратиреоз и гипертиреоз, хотя и редко встречающиеся у детей, могут оказывать значительное неблагоприятное воздействие на костную массу.И, наконец, многие в остальном нормальные дети испытывают недостаток кальция или витамина D в питании, что может ухудшить приобретение оптимальной костной массы. По оценкам нескольких исследований, 30% детей переносят перелом до достижения совершеннолетия.[13] Переломы в детском возрасте чаще всего возникают в дистальных отделах конечностей, особенно в предплечье. Несколько факторов риска были связаны с переломами в детстве, включая более низкую плотность кости, предыдущий перелом, европейское происхождение, ожирение и низкое потребление молочных продуктов.[14–17]

Исходя из этих опасений, в 2000 г. Национальный институт здравоохранения США созвал экспертов на консенсусную конференцию по вопросам профилактики, диагностики и лечения остеопороза.[18] Среди других мер конференция рекомендовала разработать исследовательские стратегии для оптимизации костной массы в течение первых двух десятилетий жизни, а также для выявления и вмешательства при нарушениях, которые препятствуют достижению пиковой костной массы, особенно у детей с хроническими заболеваниями.

Что влияет на массу костей у детей

Масса костей определяется сложным взаимодействием экологических, поведенческих и генетических признаков.Считается, что от 60% до 80% вклада в пиковую костную массу определяется генетически[12], хотя не все соответствующие гены еще идентифицированы[19,20]. Влияние наследственности и генетики проявляется во время детство, до полового созревания.[12,21] Эти генетические эффекты могут также объяснить различия в плотности костной ткани между группами населения и очевидны в детстве.[2] Например, площадная минеральная плотность кости (aBMD) выше у афроамериканцев по сравнению с европеоидами, в то время как у европеоидов aBMD выше, чем у азиатов и латиноамериканцев.

Идентификация специфических генетических мутаций, вызывающих низкую плотность костей у субъектов с редкими заболеваниями костей ( например, . коллаген 1 альфа 1 ( COL1A1 ) при несовершенном остеогенезе и белок 5, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности ( LRP5 ) при синдроме псевдоглиомы при остеопорозе) стимулировали большие популяционные исследования для обнаружения генетических вариантов, которые связаны с плотностью костей и риском остеопороза. Эти популяционные варианты включают полиморфизмы в регуляторной области COL1A1 гена [22], которые связаны со снижением содержания минералов в костях и снижением МПК в некоторых местах у девочек препубертатного возраста [23] или подростков [24].У подростков также было показано, что полиморфизмы генов рецептора эстрогена, ароматазы, интерлейкина-6, LRP5 и остеокальцина являются независимыми предикторами размера кости, BMC или BMD. исследования (GWAS) еще раз подтверждают значимость генетического вклада в плотность костей.[36] Было опубликовано более 40 GWAS по скелетным фенотипам, преимущественно ориентированным на двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA), полученную из aBMD бедра и позвоночника.Примечательно, что 66 локусов BMD были реплицированы во всех опубликованных GWAS, что подтверждает высокую полигенность вариаций BMD. Только семь из 66 ранее зарегистрированных генов ( LRP5, SOST, ESR1, TNFRSF11B, TNFRSF11A, TNFSF11, PTH ) из ​​исследований ассоциации генов-кандидатов были подтверждены GWAS. Кроме того, недавно было идентифицировано 59 новых локусов BMD GWAS, в том числе некоторые, которые участвуют в важных биологических путях, затрагивающих скелет, в частности, в передаче сигналов Wnt ( AXIN1, LRP5, CTNNB1, DKK1, FOXC2, HOXC6, LRP4, MEF2C, PTHLH, RSPO3). , SFRP4, TGFBR3, WLS, WNT3, WNT4, WNT5B, WNT16 ), развитие кости и оссификация (CLCN7, CSF1, MEF2C, MEPE, PKDCC, PTHLH, RUNX2, SOX6, SOX9, SPP1, SP7), мезенхимально-стволовые дифференцировка клеток (FAM3C, MEF2C, RUNX2, SOX4, SOX9, SP7 ), дифференцировка остеокластов ( JAG1, RUNX2 ) и передача сигналов TGF ( FOXL1, SPTBN1, TGFBR3 ) (рассмотрено в.[37] Напротив, GWAS МПК у детей был более ограниченным и идентифицировал несколько локусов (например, рядом с геном Osterix (SP7) [35] и геном WNT16 [38], которые связаны с плотностью кости. Каждый из этих различных генетических Однако варианты могут объяснить лишь очень небольшое влияние на общую МПК

Факторы окружающей среды и поведенческие факторы составляют оставшиеся от 20% до 40% вариабельности костной массы, а различия в питании (особенно кальций и витамин D) и физической активности являются определяющими. Особенно важно.[2,12,17,21,39–43] Исследования добавок кальция у детей показали, что у детей с дефицитом кальция в рационе наблюдается умеренное (около 3%) увеличение МПК при приеме добавок кальция.[44–46] Эффект наиболее значителен. выражены у детей допубертатного возраста. Однако эти эффекты кальция носят временный характер. [47,48] Тем не менее, другие исследования показали, что увеличение потребления кальция в детстве за счет обогащения рациона молочными продуктами может обеспечить более длительное улучшение МПК. [49,50] Оптимальное усвоение кальция. кальция из желудочно-кишечного тракта требует нормального гомеостаза витамина D.[51] Основным источником витамина D является кожа. Высокоэнергетический ультрафиолетовый свет, в основном от солнечного света, проникает в эпидермис и фотохимически расщепляет 7-дегидрохолестерин с образованием превитамина-D 3 . Затем превитамин-D3 подвергается термически индуцированной изомеризации в витамин D 3 (холекальциферол), для завершения которой требуется от двух до трех дней. Поэтому после однократного воздействия солнечных лучей кожный синтез витамина D 3 продолжается в течение многих часов. В коже невозможно вырабатывать слишком много витамина D3, так как длительное воздействие солнечного света активирует механизм, превращающий избыток превитамина D3 и витамина D3 в биологически инертные продукты.Витамин D также можно получать из пищи, из растительных источников в виде эргокальциферола (витамин D 2 ) и из животных источников в виде холекальциферола (витамин D 3 ). Диетический и эндогенно вырабатываемый витамин D может храниться в жире для последующего использования. Чтобы стать метаболически активным, витамин D должен пройти две биохимические модификации. Витамин D сначала подвергается 25-гидроксилированию в печени ферментом цитохрома p450 CYP2R1 с образованием 25(OH)D. Затем 25-(OH)D 3 направляется в почки, где либо превращается в 24,25-дигидроксивитамин D 3 (неактивное производное), либо в 1,25-дигидроксивитамин D 3 [кальцитриол, активный гормон].Активация кальцитриола требует гидроксилирования ферментом 1α-гидроксилазой (CYP27B1), который строго регулируется и является ограничивающим этапом биоактивации витамина D: паратиреоидный гормон увеличивает выработку кальцитриола, стимулируя активность CYP27B1, в то время как FGF23 снижает активность CYP27B1. Потребление витамина D с пищей неадекватно во многих частях мира, и, следовательно, суточная потребность в витамине D зависит от кожного синтеза и воздействия солнечного света. Темная кожа, использование средств, блокирующих УФ-излучение, или одежда, которая в значительной степени закрывает кожу, могут уменьшить поглощение кожей УФ-излучения и, таким образом, предотвратить адекватный синтез витамина D для удовлетворения ежедневных или долгосрочных потребностей.

Также важно отметить, что другие питательные вещества, такие как витамин D и К, медь, белок, фосфор, магний, марганец, цинк, энергия и железо[52], также важны для здоровья костей.

В дополнение к диете, физическая активность, особенно нагрузка с отягощениями, является важным фактором, определяющим костную массу. Кость содержит сеть остеоцитов, которые представляют собой биомеханостат, способный обнаруживать нагрузку и стресс на скелет. Костное напряжение индуцирует сигналы, которые стимулируют образование кости остеобластами и уменьшают резорбцию кости остеокластами, что приводит к увеличению костной массы.Мышечная масса обеспечивает превосходный показатель механической стимуляции кости и сильно коррелирует с массой, плотностью и архитектурой кости (Wetzsteon et al , 2011). Многочисленные исследования у здоровых детей показали связь между физической активностью и МПКТ [41, 42, 53–55], а у спортсменов, таких как гимнасты [56] и теннисисты, [57] повышена плотность костей, размеры и сила во время тренировки. рост. Более того, умеренное увеличение физической активности с нагрузкой на вес может привести к значительному улучшению плотности и прочности костей у растущих детей и подростков.[58] Важно отметить, что преимущества повышенной физической активности в отношении плотности костной ткани могут сохраняться после подросткового возраста и приводить к большей плотности костной ткани в молодом взрослом возрасте.[59] Напротив, у детей, которые не могут выдерживать вес или имеют нервно-мышечные расстройства, снижающие нагрузку на скелет, плотность костей значительно снижена, и они подвержены повышенному риску переломов, особенно нижних конечностей.[60]

Другие важные факторы включают массу тела. Хотя дети с ожирением, как правило, имеют более высокую костную массу и плотность, а также более крупные кости [61–64], у них повышен риск переломов, а масса висцерального жира обратно пропорциональна костной массе.Напротив, безжировая масса тела (то есть мышечная масса) положительно коррелирует с костной массой.[65] Гормональные воздействия (включая эстроген, тестостерон и гормон паращитовидной железы), инфекционные агенты (такие как ВИЧ), нарушения обмена веществ и рак. Поскольку гонадные гормоны, секретируемые в период полового созревания, увеличивают костную массу, задержка полового созревания оказывает ограничивающее влияние на МПК в подростковом возрасте, которое, по-видимому, со временем исчезает у мужчин [55, 66, 67]. Хронические воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона или ювенильный идиопатический артрит, могут ускоряют резорбцию кости за счет воспалительных цитокинов, вырабатываемых в процессе заболевания.Злокачественные новообразования в детстве, особенно лейкемия, могут поставить под угрозу здоровье костей. И эндокринные расстройства, такие как сахарный диабет, гипертиреоз, первичный гиперпаратиреоз и избыток глюкокортикоидов, связаны со снижением костной массы и повышенным риском переломов.

Количественная оценка костей

Наличие в анамнезе рецидивирующих переломов, особенно легких или атравматических переломов, должно побудить клинициста тщательно рассмотреть вопрос о том, может ли у ребенка быть снижена прочность кости, и Международное общество клинической денситометрии рекомендовало при наличии в анамнезе двух переломов верхних конечностей или одного перелома нижней конечности проводят оценку плотности костей.[68,69]

В ранних попытках измерить плотность костей использовалась простая рентгенография скелета. Однако деминерализация кости становится заметной только после того, как потеря плотности кости превышает 40%, что делает этот тест слишком нечувствительным для клинического использования. Были разработаны более количественные технологии визуализации для оценки состояния костей, и в настоящее время используемые методы включают морфометрию пястных костей, количественное ультразвуковое исследование, количественную компьютерную томографию (ККТ) и двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА).В настоящее время отсутствуют адекватные базы данных для детей для метакарпальной морфометрии и количественного ультразвукового исследования. QCT имеет преимущество перед другими методами, поскольку он измеряет объем кости и, таким образом, точно вычисляет объемную МПК (vBMD). Кроме того, он отличает плотную кортикальную кость от метаболически активной трабекулярной кости. Его недостатком является то, что он подвергает пациента значительному облучению (эффективная доза облучения 60 мкЗв), что ограничивает его полезность для последующих исследований. Периферическая ККТ становится привлекательной альтернативной технологией, поскольку она способна различать трабекулярные и кортикальные отделы кости, но подвергает пациента гораздо меньшему облучению, чем обычная ККТ.

DXA имеет значительные преимущества: низкое радиационное воздействие (1-3 мкЗв по сравнению с 50 мкЗв для рентгенографии грудной клетки PA взрослых и 8 мкЗв в день фонового излучения в США), точные результаты и более низкая стоимость, чем QCT. Однако, в отличие от QCT, он не измеряет напрямую истинный объем и, таким образом, вычисляет поверхностную плотность, а не объемную плотность. Поверхностная плотность, полученная из площади кости, является двухмерной оценкой трехмерного свойства, и алгоритмы преобразования в плотность не совсем удовлетворительны.

Проблемы оценки состояния костей у детей

Измерение плотности костей у детей менее стандартизировано, чем у взрослых, и требует особого рассмотрения влияния роста и полового созревания на массу костей.[68,69] Интерпретация плотности костей у детей детей опирается на Z-показатели — количество стандартных отклонений (SD) от нормы справочной базы данных детей. Z-значение -2 SD указывает на низкую плотность костной ткани, но показания к лечению и специфической терапии еще не установлены.В отличие от этого, плотность костной массы у взрослых измеряется в Т-баллах — стандартных отклонениях от пиковой костной массы, при этом Т-балл -2,5 SD или хуже соответствует остеопорозу, согласно кодификации Всемирной организации здравоохранения в 1994 г. У детей взаимосвязь между плотностью костей и риском переломов установлена ​​менее четко, чем у взрослых [15,16]

Существуют важные искажающие факторы, которые следует учитывать при выполнении DXA у детей и подростков, такие как различия в возрасте, расе, поле, пубертатном статусе, и высота.[70,71] Например, многие ранние справочные наборы данных не делали различий между мальчиками и девочками. Поскольку у девочек половое созревание наступает раньше, чем у мальчиков, это может привести к переоценке низкой костной массы. Например, Leonard et al. . [72] показали, что референтные диапазоны, не зависящие от пола, неправильно идентифицировали 9–13% девочек и 24–44% мальчиков как имеющих низкую костную массу по сравнению только с 11–16% среди девочек. девочки 10% мальчиков при использовании возрастных и половых справочных данных. Расовые различия могут иметь значение; в У.S., плотность костной ткани у афроамериканцев, как правило, выше, чем у представителей других групп.[73] Отсутствие подходящих референтных диапазонов было решено многоцентровым исследованием в США «Исследование минеральной плотности костей в детстве» (BMDCS), в котором оценивали 2014 детей в возрасте от 5 до 19 лет на момент зачисления ежегодно в течение до 7 лет. Это исследование теперь обеспечивает надежные эталонные диапазоны для измерений костей в разных местах и ​​позволяет различать расу, возраст и пол.

Также важно учитывать рост и половое созревание.На измерения аМПКТ с помощью DXA сильно влияет размер кости. Дети высокого роста для своего возраста имеют более крупные кости и, следовательно, более высокие BMC и aBMD, чем дети среднего или низкого возраста.[71] Однако этот эффект ослабляется при оценке объемной плотности кости. Влияние роста на аМПКТ усиливается в том возрасте, когда обычно происходит половое созревание, потому что более высокие дети часто являются более ранними детьми в раннем пубертатном возрасте, а низкорослые дети часто более поздними детьми в более поздние пубертатные годы.Следовательно, измерения DXA должны быть скорректированы с учетом абсолютного роста, предпочтительно в виде Z-показателей, специфичных для роста. их сверстники, у которых более высокий уровень эстрогена или тестостерона.

Необходимо также учитывать технические аспекты. Технология DXA позволила решить проблему более низкой плотности костей у детей с введением опции программного обеспечения с низкой плотностью для маленьких детей.В этом варианте используется другой алгоритм обнаружения краев кости, чтобы учесть более низкие значения затухания, возникающие при измерении маленьких детей. Различия между машинами, особенно разных производителей, могут привести к различиям в измерениях, которые ограничивают возможности сравнения между исследованиями. Недавно были разработаны уравнения перекрестной калибровки для плотности и состава костей всего тела, полученные с помощью систем GE Healthcare Lunar и Hologic DXA.[74] Эти уравнения уменьшают различия между аМПКТ и составом тела, определяемыми системами GE Healthcare Lunar и Hologic, и облегчают объединение результатов исследований в клинические или эпидемиологические исследования.[74]

Наконец, ошибки в интерпретации педиатрической денситометрии костей могут привести к ложным результатам, которые вызывают ненужное беспокойство и расходы. Исследование 2004 года выявило значительную гипердиагностику детского остеопороза среди детей, которые были направлены на исследование остеопороза на основании низких показателей аМПКТ, полученных с помощью DXA.[75] В этом исследовании 88% сканов имели одну или несколько ошибок в интерпретации, включая справочные данные, не зависящие от пола, невнимание к низкому росту и неправильное использование T-показателя вместо Z-показателя.После исправления этих ошибок у 53% детей, которые были направлены в связи с низкими показателями МПК, была обнаружена нормальная минеральная плотность костей.

Взаимосвязь костей и мышц у мужчин и женщин

Мышечные силы являются важным фактором, определяющим структуру костей, особенно в процессе роста и развития. Гендерная дивергенция в отношении костей и мышц становится особенно заметной в подростковом возрасте. У женщин рост характеризуется повышенным уровнем эстрогена и увеличением массы и прочности костей по сравнению с мышцами, в то время как у мужчин увеличение тестостерона питает значительное увеличение мышц, что приводит к мышечной силе, которая совпадает со значительным ростом размеров костей и прочность.Во взрослом возрасте наблюдаются значительные возрастные потери как костной, так и мышечной ткани. Значительное снижение уровня эстрогена у женщин снижает реакцию скелета на физические нагрузки в большей степени, чем у мужчин. Напротив, старение мышечно-костной оси у мужчин является функцией возрастного снижения уровня обоих гормонов. В дополнение к хорошо известным возрастным изменениям механической нагрузки кости на мышцы, новые исследования, по-видимому, предоставляют доказательства возрастных и половых изменений в молекулярной передаче сигналов между костью и мышцей, которые не зависят от чисто механических взаимодействий.Таким образом, гендерные различия в приобретении и возрастной потере костной и мышечной тканей могут быть важны для разработки гендерно-специфических стратегий использования упражнений для уменьшения потери костной массы с возрастом.

1. Введение

Переломы скелета возникают, когда кости подвергаются механическим нагрузкам, превышающим их прочность. Снижение прочности скелета является основным фактором риска переломов, а гендерные различия в структуре и прочности скелета играют важную роль в определении гендерных различий в риске переломов.Скелетная структура приспосабливается к длительным нагрузкам на скелет, возникающим в результате физической активности, а самые мощные нагрузочные усилия создаются мышцами, которые должны прилагать достаточную силу для перемещения костей, воздействуя на чрезвычайно короткие плечи рычагов. Таким образом, скелетные мышцы являются одним из наиболее мощных факторов, определяющих прочность кости, и гендерные различия в отношениях между костями и мышцами представляют ключевой интерес для понимания гендерных различий в росте костей, возрастной потере костной массы и риске переломов.Тесную связь между мышцами и костями и гендерные различия в отношениях часто рассматривают в контексте механостатной теории, впервые разработанной Фростом [1, 2]. В этой парадигме отношения мышц и костей, выраженные как «кость-мышечная единица», рассматриваются как механические отношения, модулируемые системными эффектами (например, гормонами). Кости реагируют на различные деформации, вызванные увеличением или уменьшением механической нагрузки, с резкими потерями или эффектами моделирования, которые срабатывают, когда деформации, соответственно, падают ниже или превышают заданные значения, которые определяются гендерно-специфическим взаимодействием системных факторов с костной тканью.Эти же эндокринные факторы также имеют прямое взаимодействие с мышечной тканью, зависящее от пола, изменяя мышечную массу и силу и влияя на нагрузку, воздействующую на кости. Наконец, новые исследования указывают на прямую двустороннюю передачу сигналов между мышечной и костной тканями, расширяя отношения за пределы чисто механической точки зрения.

2. Гендерные различия костно-мышечной системы в детском и подростковом возрасте

Хрупкость скелета в пожилом возрасте является функцией максимальной прочности костей в молодом возрасте и возрастной потери прочности костей.Чтобы понять гендерные различия в риске переломов у пожилых людей, важно понять гендерные различия в условиях накопления пиковой прочности костей в детстве и подростковом возрасте. Достижение пиковой прочности кости является функцией как прироста костной массы, так и изменений в геометрии кости, и это сильно различается у мужчин и женщин в отношении моделей роста скелетных мышц.

Идея костно-мышечной единицы, вытекающая из теории механостата [1, 2], широко использовалась для объяснения гендерных тенденций в достижении пиковой прочности костей по отношению к увеличению площади мышц [3, 4 ].С этой точки зрения, костная структура эволюционирует, чтобы соответствовать повышенным напряжениям тканей, возникающим в результате роста. В период бурного роста в подростковом возрасте костная структура постоянно адаптируется для сохранения устойчивости при наличии механических нагрузок и быстро меняющейся гормональной обстановки. В этой фазе изменения механических нагрузок происходят по мере того, как кости растут в продольном направлении, что приводит к более высоким плечам рычага и увеличению изгибающих моментов. Увеличение размера и силы мышц приводит к увеличению силы деформации кости.Повышенная механическая стимуляция из-за комбинации продольного роста и сокращения мышц приводит к росту кости, в первую очередь за счет образования надкостницы.

Гендерные различия в отношении роста мышц и костей, как правило, не очевидны в раннем детстве, и исследования практически не показывают различий в отношении площади мышц к площади костей. Однако в подростковом возрасте появляются гендерно-вариантные паттерны, отражающие различные эффекты тестостерона и эстрогена на скелетно-мышечную систему у мужчин и женщин [5].У мужчин в изменениях костей и мышц в период полового созревания преобладает повышение уровня тестостерона и ИФР-1, что приводит к увеличению мышечной массы и силы. Сочетание более высоких сил деформации и более высоких изгибающих моментов из-за продольного роста приводит к модели роста кости, в которой преобладает периостальная аппозиция. Таким образом, у мужчин рост мышц и костей носит более параллельный характер, а пиковые значения площади коры и площади поперечного сечения мышц имеют тенденцию совпадать в течение полугода у мужчин.У девочек с более низким уровнем тестостерона и более высоким уровнем эстрогена костная масса, но не общая площадь поперечного сечения, имеет тенденцию к более быстрому увеличению по отношению к площади мышц. Увеличение костной массы, по-видимому, принимает форму увеличения эндостального, а не периостального прилегания. Исследование, изучающее гендерные различия в структуре кости у молодых мужчин и женщин в области тазобедренного сустава, дистального отдела большеберцовой кости и дистального отдела лучевой кости, показало, что мужчины имеют более высокую общую и кортикальную площадь поперечного сечения кости, но значения объемной плотности аналогичны тем, которые наблюдаются у женщин [6]. .Когда данные скорректированы с учетом различий в росте, гендерные различия в толщине и площади коры сильно ослабевают, но различия в общей площади поперечного сечения кости остаются большими. Более высокая общая площадь костей согласуется с более высокой площадью поперечного сечения мышц у молодых мужчин по сравнению с молодыми женщинами. В молодом взрослом возрасте существуют явные гендерные различия в соотношении площади мышц и площади костей. У мужчин больше различий в размерах костей объясняется площадью мышц у мужчин [7].У женщин более высокие значения костной ткани по отношению к мышечной, но меньший процент изменения площади коры у женщин объясняется мышечной массой [8].

3. Старение, физическая активность и целостность скелета

После достижения максимальной силы костей и мышц как мужчины, так и женщины с возрастом начинают терять костную и мышечную ткани. У женщин возрастная потеря костной массы начинается в возрасте от 30 до 30 лет. Этот процесс сильно усугубляется быстрым снижением уровня эстрогенов, происходящим в результате менопаузы.У мужчин более низкая скорость потери костной массы, которая продолжается на протяжении всей жизни, на что также влияет возрастное снижение уровня эстрадиола. И у мужчин, и у женщин наблюдается возрастная потеря мышечной массы, связанная со снижением уровня тестостерона, при этом у мужчин в течение жизни наблюдается более значительная потеря мышечной массы и силы.

В процессе старения на взаимоотношения костей и мышц влияют половые различия в скорости потери костей и мышц и в механочувствительности костей. У мужчин старение характеризуется значительным снижением уровня тестостерона, а у мужчин поперечная и продольная потеря мышечной силы и массы в два раза выше, чем у женщин [9, 10].Женщины, с другой стороны, испытывают более чем на 50% большую потерю костной массы и прочности в течение жизни, что обусловлено потерей эстрогена, связанной с возрастом и менопаузой [6, 11]. Несмотря на то, что кости и мышцы демонстрируют резко различающиеся возрастные изменения у мужчин и женщин, решающим фактором для взаимоотношений костей и мышц является изменение механочувствительности костей, которое происходит у женщин в результате потери эстрогена. На клеточном уровне механическая нагрузка включает ряд молекулярных событий, которые зависят от альфа-рецептора эстрогена (ER-).Число ER-снижается с менопаузой, снижая способность механической нагрузки вызывать остеогенный ответ [12]. Эта картина согласуется с гендерными различиями в отношении мышечной массы к плотности костей, при этом у мужчин наблюдается более высокая корреляция между мышечной массой и площадной плотностью костей [13]. Это также согласуется с наблюдениями о том, что влияние интенсивных физических упражнений на минеральную плотность костной ткани ослабевает у пожилых женщин по сравнению с более молодыми женщинами, и что среди пожилых людей данные, по-видимому, указывают на более сильное воздействие физических упражнений на кости у мужчин.В целом связь мышечной массы со структурой и силой костей более сохранена у мужчин, чем у женщин. Хотя упражнения могут иметь большое значение для снижения скорости возрастной потери костной массы у обоих полов, их эффект особенно важен для мужчин.

4. Мышечные и костные ткани как отдельные мишени системного гормонального действия

ИФР-1 представляет собой гормон, воздействующий как на мышечную, так и на костную ткань, и считается, что он играет особенно важную роль в развитии остеопороза и саркопении у мужчин.IGF-1 стимулирует пролиферацию клеток-предшественников мышц и их интеграцию с существующими волокнами в процессе восстановления мышц [14]. Он также влияет на пути, контролирующие вызванную кальцием сократимость мышечных волокон. IGF-1 также является анаболиком для костей. Мыши со сверхэкспрессией IGF-1 демонстрируют более высокие свойства кортикальной ткани. У мужчин повышение уровня ИФР-1 связано с увеличением плотности шейки бедра [15]. Экспрессия ИФР-1 в мышечной ткани может быть связана с положительным эффектом упражнений на скелет как у молодых, так и у пожилых мужчин, а возрастное снижение уровня ИФР-1 может привести к снижению механочувствительности, что отражается в более низком эффекте упражнений. на костях у пожилых мужчин.

Андрогены играют важную роль в развитии и поддержании целостности мышц и скелета как у мужчин, так и у женщин. Андрогены стимулируют процесс моделирования скелета путем ингибирования действия RANKL на остеокласты как через их собственные рецепторы, так и путем ароматизации в эстроген. В процессе роста андрогены ответственны за значительное увеличение образования трабекулярной кости и, в частности, связаны с размером кости как у мужчин, так и у женщин [16]. Потеря андрогенов имеет особенно важное значение для мужчин; эугонадные мужчины испытывают серьезную потерю костной массы, которая может быть частично восстановлена ​​с помощью заместительной терапии андрогенами.Андрогены также играют особенно важную роль в скелетных мышцах мужчин. Повышенный уровень тестостерона связан с увеличением мышечной массы у мужчин, а низкий уровень андрогенов приводит к потере мышечной массы и снижению роста мышечной массы у мальчиков. Андрогены также важны для развития скелета и скелетных мышц у женщин. Женщины с низким уровнем тестостерона демонстрируют более высокую степень потери костной массы, связанную с менопаузой, состояние, которому можно противодействовать с помощью добавок андрогенов [17].

Хотя эстроген играет центральную роль в росте скелета и поддержании целостности скелета у женщин, он также является важным фактором для мужчин. Эстрогены ингибируют действие прорезорбирующих цитокинов. Снижение уровня эстрогена у обоих полов приводит к усилению резорбции кости, но низкий уровень эстрогена также влияет на скелет, снижая механочувствительность. Таким образом, как и андрогены, эстрогены влияют на костно-мышечную систему, уменьшая влияние мышечных сокращений на кость, что потенциально приводит к снижению эффективности упражнений с отягощениями как у мужчин, так и у женщин с возрастом.

5. Молекулярная передача сигналов между мышцами и костями

Новые исследования показывают, что мышцы высвобождают факторы, которые обнаруживаются костями и могут влиять на структуру и прочность костей независимо от механических нагрузок. В исследовании мышей, у которых отсутствует специфическая для мышц фосфатаза (MIP/MTMR14; MIPKO), Brotto et al. сообщают об увеличении внутриклеточного фосфата, сопровождающемся нарушением гомеостаза кальция, снижением функции скелетных, сердечных и гладких мышц, а также ухудшением трабекулярной структуры без влияния на кортикальный слой кости [18].Скелетные эффекты абляции MIP зависели от пола. Самки мышей с нокаутом в возрасте 12–14 месяцев показали серьезную потерю трабекулярной кости, но этот нокаут, по-видимому, не оказывал подобного эффекта на самцов мышей. Дальнейшие исследования в этой области продолжаются, и потенциальные гендерные различия в передаче сигналов между мышцами и костями, которые не зависят от механических нагрузок на кость, оказываемых мышцами, могут иметь значение для гендерно-специфических стратегий предотвращения потери мышц и костной ткани.

6. Резюме

В заключение, взаимодействие между костями и мышцами в процессе роста и развития и в процессе старения различается у мужчин и женщин.У женщин процесс роста характеризуется увеличением массы и прочности костей по сравнению с мышцами, тогда как у мужчин увеличение тестостерона способствует значительному увеличению мышц, что приводит к мышечной силе, которая совпадает со значительным ростом размеров и силы костей. У обоих полов старение вызывает выраженные потери в обеих тканях, но значительное снижение уровня эстрогена у женщин, по-видимому, снижает восприимчивость скелета к физическим нагрузкам в большей степени, чем у мужчин. Напротив, старение мышечно-костной оси у мужчин является функцией возрастного снижения уровня обоих гормонов.Гендерные различия в приобретении и возрастной потере костной и мышечной тканей могут иметь важное значение для разработки гендерно-специфических стратегий использования упражнений для уменьшения потери костной массы с возрастом.

Девочка, которая превратилась в кость

Когда Джинни Пипер родилась в 1958 году, у нее был только один недостаток: ее большие пальцы на ногах были короткими и кривыми. Врачи установили ей скобы на пальцы ног и отправили домой. Через два месяца у Пипера на затылке появилась выпуклая опухоль. Ее родители не знали почему: она не ударилась головой о стенку кроватки; у нее не было зараженной царапины.Через несколько дней опухоль исчезла так же быстро, как и появилась.

Когда мать Пипер заметила, что ребенок не может открыть рот так же широко, как ее сестры и братья, она отвела ее к первому из нескольких врачей в поисках объяснения ее, казалось бы, случайного набора симптомов. Пипер было 4 года, когда клиника Майо подтвердила диагноз: у нее было заболевание, известное как прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ФОП).

Родителям Пипера это имя ничего не говорило, что и неудивительно, учитывая, что это одна из самых редких болезней в мире.Им страдает один из 2 миллионов человек.

Диагноз Пипер означал, что за свою жизнь у нее, по сути, разовьется второй скелет. Через несколько лет у нее начнут расти новые кости, которые протянутся по всему ее телу, некоторые из которых срастутся с ее первоначальным скелетом. Кость за костью, болезнь запирала ее в неподвижности. Врачи Мейо не сказали об этом родителям Пипера. Все, что они сказали, это то, что Пипер не проживет долго.

«По сути, моим родителям сказали, что ничего нельзя сделать, — сказал мне Пипер в октябре.«Они должны просто отвезти меня домой и проводить со мной время, потому что я, вероятно, не доживу до подросткового возраста». Мы находились в Овьедо, штат Флорида, в офисе с длинной узкой вывеской, на которой было написано «Международная ассоциация прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии». Пипер основал ассоциацию 25 лет назад и остается ее президентом. На ней была черная юбка с узкой талией и блузка в черно-белую полоску. На один из ее пальцев было обрамлено большое кольцо в форме черного цветка. Ее волосы были персикового цвета.

Пипер сидел в неповоротливом электрическом инвалидном кресле, наклоненном назад под углом 30 градусов. Ее руки были скрещены, как у учительницы, у которой кончилось терпение. Ее левая рука была заперта рядом с ее правым бицепсом. Я мог различить некоторые кости под кожей ее левой руки: длинные, изогнутые, посторонние.

«Приятно наконец познакомиться с вами», — сказала она, когда я вошел. Ее лицо было почти полностью застывшим; она говорила, опустив нижнюю губу вниз и в стороны. Кости обездвижил ее шею, так что ей пришлось смотреть на меня искоса.Ее правая рука, покоившаяся на джойстике инвалидной коляски, содержала единственный свободно двигающийся сустав в ее теле. Он поднялся и повернулся ко мне. Мы пожали друг другу руки.

Состояние Пипер крайне редкое, но в этом отношении у нее много компании. Редкое заболевание определяется как любое состояние, поражающее менее 200 000 пациентов в Соединенных Штатах. Существует более 7000 таких заболеваний, от которых страдают в общей сложности от 25 до 30 миллионов американцев.

Симптомы этих болезней могут различаться, но люди, которые страдают от них, имеют много общего.Редкие заболевания часто остаются недиагностированными или неправильно диагностируемыми в течение многих лет. Как только люди узнают, что они страдают редким заболеванием, многие обнаруживают, что медицина не может им помочь. Не только нет лекарства, которое можно было бы прописать, но и во многих случаях ученые имеют слабое представление об основной причине болезни. И до недавнего времени у людей с редкими заболеваниями не было особых оснований надеяться, что это изменится. Медицинское исследовательское учреждение относилось к ним как к безнадежному делу, направляя ресурсы на более распространенные заболевания, такие как рак и болезни сердца.

В 1998 году в этом журнале была опубликована статья, рассказывающая о ранних попытках ученых понять прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию. С тех пор их прогресс ускорился. Успехи были достигнуты отчасти благодаря новым способам изучения клеток и ДНК, а отчасти благодаря Джинни Пипер.

Начиная с 1980-х, Peeper создала сеть людей с ФОП. Сейчас она связана с более чем 500 людьми с ее заболеванием — значительной долей всех людей на Земле, которые страдают от этого заболевания.Вместе члены этого сообщества сделали то, что не удалось медицинскому истеблишменту: они профинансировали лабораторию, предназначенную исключительно для ФОП, и оставили ее двери открытыми более двух десятилетий. Они пожертвовали свою кровь, свою ДНК и даже свои зубы для изучения.

Между тем, сам медицинский истеблишмент изменил свой подход к редким заболеваниям, выясняя способы финансирования исследований, несмотря на изначально ограниченную аудиторию. В сочетании с самоотверженностью Пипер это радикальное изменение позволило ученым точно определить генетическую мутацию, которая вызывает ее болезнь, и начать разработку лекарств, которые могли бы лечить и, возможно, даже вылечить ее.

Хотя редкие заболевания по-прежнему остаются одними из худших диагнозов, не будет преувеличением сказать, что сейчас самое подходящее время для этого.

Когда родители Пипер узнали диагноз своей дочери, они не сказали ей. Она провела детство в Ипсиланти, штат Мичиган, где играла в мяч и каталась на велосипеде, и узнала о своем расстройстве только в 8 лет.

«Я отчетливо помню, потому что одевалась для воскресной школы», — сказала она мне. Она поняла, что больше не может просунуть левую руку в рукав.«Мое левое запястье было заблокировано в обратном положении» — результат того, что в ее руке выросла новая кость.

Врачи Пипер взяли биопсию мышц ее левого предплечья. После этого она носила гипс в течение шести недель. Когда он оторвался, она не могла согнуть локоть. Новая кость заморозила сустав.

За следующее десятилетие, по мере того, как у Пипер росло больше костей — жесткие простыни тянулись по ее спине, ее правый локоть блокировался, левое бедро замерзало — она привыкла к боли.

Но, как и большинство детей, она приспособилась.Когда она больше не могла писать левой рукой, она научилась пользоваться правой. Когда ее левая нога заблокировалась, она взяла костыль под руку и наклонила свое тело вперед, чтобы идти. Она даже научилась водить. После окончания средней школы Пипер жила одна в квартире, посещая занятия в местном колледже.

Когда боль от падения не давала ей спать в течение трех дней, ее родители, недавно уехавшие на пенсию во Флориду, умоляли ее переехать к ним. Она сдалась, поступив в Университет Центральной Флориды.Там она получила степень бакалавра в области социальной работы, стажируясь в домах престарелых и реабилитационных центрах. В 1985 году, через три недели после выпуска, Пипер споткнулась об одеяло в доме своих родителей. «Мое бедро ударилось об угол стола, — сказала она, — и это изменило мою жизнь».

Ее тело отреагировало на падение ростом еще одной кости. Она чувствовала, как ее правое бедро застыло на месте. Она знала, что если не сможет остановить это, то, вероятно, никогда больше не сможет ходить. До осени Пипер планировал устроиться на работу социальным работником.Теперь она даже не могла одеться сама. Вдобавок ко всему, она была одинока. Она предполагала, что из 6 с лишним миллиардов людей в мире только у нее есть второй скелет.

«Я не знаю, как это объяснить», — сказала она мне. «Я никогда не останавливался на этом — есть кто-то еще? Мог ли быть кто-то еще? — подумал я. Я думал, что я единственный с таким состоянием. Это все, что я когда-либо знал».

Пипер обратилась к врачам в Мичигане с просьбой заменить одно из ее заблокированных бедер имплантатом.Они направили ее к врачу Национального института здравоохранения по имени Майкл Заслофф. Заслофф получил образование генетика и иногда сталкивался с пациентами с редкими генетическими заболеваниями; в 1978 году он познакомился с молодой девушкой с ФОП. «Я никогда не видел ничего подобного, — сказал мне Заслофф. — Я понятия не имел, что это было.

Когда Заслофф спросил своего советника Виктора МакКьюсика — в то время величайшего в мире клинического генетика — что вызывает прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, МакКьюсик ответил, что понятия не имеет.Итак, Заслофф направился в медицинскую библиотеку.

Первое подробное сообщение о болезни датируется 1736 годом. Лондонский врач по имени Джон Фреке отправил письмо в Королевское общество о пациенте, которого он только что видел:

Пришел мальчик здорового вида, примерно четырнадцати лет старый, чтобы спросить нас в больнице, что следует сделать, чтобы вылечить его от многих больших опухолей на спине, которые начались около трех лет с тех пор и продолжают увеличиваться во многих частях, как булочка пенни, особенно на Левая сторона.

Фреке отметил, что из каждого шейного позвонка и ребра мальчика возникли лишние кости: «Соединяясь вместе во всех частях его спины, как это делают разветвления Коралла, они образуют, так сказать, фиксированную костяную пару лифа».

В последующих поколениях врачи почти ничего больше не записывали о болезни. Заслофф нашел только две бумаги ХХ века. Он был в наихудшем положении, в котором может быть врач: он не знал, как помочь юной пациентке, страдающей от боли, и ему нечего было сказать ее расстроенным родителям.Он решил принять FOP как часть своего исследования.

Будучи генетиком Национального института здоровья, Заслофф имел в своем распоряжении самые большие медицинские ресурсы, какие только мог пожелать. Но он все еще изо всех сил пытался получить информацию о ФОП — в основном потому, что ему было трудно найти кого-нибудь, у кого она была. Заслофф взял на себя уход за несколькими пациентами, которые были направлены к МакКьюсику, и начал принимать новых направлений. Но многие врачи даже не знали, что это за болезнь, не говоря уже о том, как ее диагностировать.За десятилетие Заслофф успел обследовать 18 человек с ФОП. Это сделало его мировым экспертом по этой болезни.

Когда Пипер посетил Заслофф в 1987 году, он сказал ей, что тазобедренный имплантат будет невозможен. Он усвоил этот урок на горьком опыте. Несколько лет назад он взял биопсию из бедра пациента, и травма вызвала рост новой кости. Он подозревал, что биопсия, которую врачи Пипер взяли из ее руки много лет назад, вызвала ее замерзание.

До встречи с Пипером Заслофф в основном лечил детей, юность и родители которых ограждали их от полного осознания своей судьбы.Но в Пипере Заслофф чувствовал приближение глубокого одиночества. Она не знала никого, кто мог бы начать понимать ее опыт. Поэтому, хотя Заслофф не мог предложить ей лекарства, он понял, что может связать ее с другими своими пациентами.

Для Пипер список из 18 имен, который дал ей Заслофф, стал откровением. «Я подумала, что мне нужно сделать что-то, чтобы соединить всех, чтобы все знали, что все эти люди где-то там», — сказала она. Вернувшись домой во Флориду, она разослала письма и анкеты всем, кто был в списке.Некоторые из пациентов Заслова умерли, но 11 выживших ответили: художник и бухгалтер, маленький мальчик и женщина средних лет.

Пипер отвечала на каждое письмо, и они с корреспондентами подружились. Она начала договариваться о встрече с некоторыми из них, чтобы впервые увидеть кого-то еще с ее состоянием. «Я просто предполагала, что все будут выглядеть как я», — сказала она мне. Но ФОП непостоянен в позициях, в которых замораживает людей. Одна женщина, которую встретил Пипер, была заперта в горизонтальном положении и жила на каталке.Туловище другого было запрокинуто назад. Пипер встретил девушку, которая потеряла руку из-за ошибочного диагноза: ее врачи думали, что опухоль на ее левой руке была опухолью. Когда они сделали операцию, ее рука начала неудержимо кровоточить, и ее пришлось ампутировать.

Четыре раза в год Пипер рассылала информационный бюллетень, который она называла «FOP Connection». Она включала вопросы, которые люди присылали ей: что делать с операцией? Как вы едите, когда у вас сцепляется челюсть? — и распечатанные ответы других читателей. Но ее амбиции были намного масштабнее: она хотела собрать деньги на исследования, которые могли бы привести к излечению.Имея в общей сложности 12 членов-основателей, она создала Международную ассоциацию Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (IFOPA).

Пипер не понимал, насколько донкихотской была эта цель. ФОП никогда не был основной областью исследований Заслоффа. Будучи директором отделения генетики человека Национального института здоровья, он открыл совершенно новый класс антибиотиков и в конце 1980-х покинул Национальный институт здоровья, чтобы разработать их в Детской больнице Филадельфии. Его уход означал, что никто — ни один ученый на Земле — не искал причину ФОП.

И никто не мог. Мощное положение Заслоффа в научном истеблишменте дало ему свободу изучать болезнь, но для молодых ученых, стремящихся сделать себе имя, редкие болезни представляли большой риск. ФОП был таким же сложным, как и болезни, которые встречались в 100 000 раз чаще. Но с таким небольшим количеством пациентов, которых нужно было изучить, шансы ничего не узнать об этом были высоки. Когда рецензенты грантов NIH решали, какие проекты финансировать, эти шансы часто пугали их.

Чтобы план Пипера сработал, ей нужен человек, готовый рискнуть своей карьерой.

Однажды в ноябре прошлого года Фредерик Каплан, профессор ортопедической молекулярной медицины и ортопедической хирургии Университета Пенсильвании Исаака и Роуз Нассау, сидел, скрестив ноги, на полу в смотровой. 61-летний Каплан — невысокий аккуратный мужчина. В тот день, когда я посетил его клинику, он был одет в синюю рубашку, темно-серые брюки и галстук с лицами, которые выглядели так, будто их нарисовали дети.

«Как дела в детском саду?» — спросил он, подняв глаза.

Над ним в кресле сидел темноволосый 5-летний мальчик из Бриджуотера, штат Нью-Джерси, по имени Джоуи Голливуд. Его родители, Сюзанна и Джо, сидели в углу смотровой. Джоуи нравилось возвышаться над своим доктором. Он улыбнулся Каплану и засунул ноги под одну ручку кресла, а затем подсунул их под другую. «Я езжу на автобусе», — сказал он.

— Джоуи, — сказал Каплан, — давай поиграем в «Саймон говорит». Каплан встал и хлопнул себя по бокам руками.Джои спрыгнул со стула и тоже встал. Каплан повернул голову влево, чтобы посмотреть на родителей Джоуи. Джоуи не повернул шею. Вместо этого он развернулся на ногах, чтобы повернуться всем телом. Каплан снова повернулся к Джоуи и воздел руки к потолку. Джой сложил руки по бокам.

— Он довольно адаптивный, — сказал Джо. «В школе они были в ужасе, обнаружив, что он использует свое лицо, чтобы включить выключатели света. Поэтому они дали ему палку».

«Можем ли мы снять эту красивую рубашку?», — спросил Каплан.— Я просто проверю твою спину.

Джоуи позволил Сюзанне стянуть ему через голову рубашку, обнажив два бугорка размером с мандарин на его спине, каждый из которых слегка украшен венами.

Джоуи родился с деформированными большими пальцами ног, как у Пипера и большинства других людей с ФОП. Через несколько месяцев у него на спине появилась шишка. «Когда я это увидела, — сказала мне Сюзанна, — я сказала: «Это не может быть нормальным».

У большинства пациентов первая дополнительная кость появляется к пяти годам. Их второй скелет обычно распространяется вниз от позвоночника.К 15 годам они теряют большую часть подвижности верхней части тела.

Симптомы Джоуи появлялись и уходили, но только осенью 2011 года, когда ему было 4 года, стало ясно, что что-то серьезно не так. Кости срослись на его шее, заморозив ее, как камень. Голливуды обратились к Каплану, сменившему Заслоффа на посту ведущего мирового эксперта по ФОП. Несколько месяцев спустя правая рука Джоуи срослась с его ребрами, а на спине появились новые опухоли.

Пока Джоуи жевал крендели с солью, его родители спросили Каплана о рисках потери слуха (у маленьких пациентов иногда срастаются слуховые косточки) и о том, что случилось с другими пациентами Каплана.

«Я наблюдал 700 пациентов с ФОП по всему миру, и мне стало ясно, что пациентов можно разделить по-разному, — сказал Каплан. Один идентичный близнец может пострадать лишь в легкой степени, а другой окажется в ловушке в инвалидном кресле. У некоторых пациентов в детстве развивалось безумие костей, которое затем по необъяснимым причинам прекращалось. «Я видел, как он замолкал годами и годами».

— Значит, это очень непредсказуемо, — с надеждой сказал Джо.

Сюзанна посмотрела на Джоуи. «Это мой сын каждый день», — сказала она.«Я не хочу, чтобы он оглядывался на свое детство и говорил: «Мои родители всегда были грустными». «Помните о вещах, которые важны и полезны для Джоуи, чтобы жить максимально безопасной жизнью». Он пожал плечами. «А потом забудьте ФОП».

Когда Каплан начал работать хирургом-ортопедом в конце 1970-х годов, он лечил пациентов с широким спектром распространенных заболеваний костей, таких как остеопороз и рахит. Однако в середине 1980-х он заинтересовался генетикой.Он подозревал, что для лечения многих его пациентов пипетка с ДНК окажется более полезной, чем костная пила.

В 1988 году Каплан познакомилась с Майклом Заслоффом. Заслофф только что покинул Национальный институт здравоохранения и переехал в Филадельфию, но все еще надеялся найти кого-нибудь, кто возьмется за его исследования ФОП. Через слухи Пенна он узнал, что Каплан заинтересовался генетикой, поэтому, когда он заметил его в клинике, Заслофф представился и тут же спросил Каплана, слышал ли он об этой болезни.

У Каплана действительно было два взрослых пациента с этим заболеванием, но это не представляло для него исключительного интереса. Затем Заслофф рассказал Каплану об идее, над которой он размышлял. Некоторые ученые недавно вводили мышам своего рода белок, называемый BMP, и обнаружили, что в ответ на это у животных развились маленькие костяные шарики. Заслофф задавался вопросом, может ли дополнительный BMP быть секретом FOP.

Он мог сказать, что Каплан любопытен. Он предложил работать над болезнью вместе.

«Я не думаю, что ты хочешь видеть меня в своей лаборатории», — сказал ему Каплан.«Я хирург-ортопед. Я не ученый».

Заслофф настаивал, прося Каплана присоединиться к нему на предстоящих встречах с молодыми пациентами ФОП, в том числе с малышкой по имени Тиффани Линкер.

«Вот и все, — сказал мне Каплан. «Во взрослом состоянии ты видишь то, что уже прошло. Когда ты встречаешь ребенка, это все равно, что видеть красивое здание, которое вот-вот разрушит самолет».

Каплан начал с того, что обустроил помещение в одной из лабораторий Заслоффа и научился проводить молекулярно-биологические эксперименты.В течение двух лет его одержимость превзошла даже Заслоффа, и он полностью посвятил себя болезни. Его коллеги были озадачены; в то время редкие заболевания все еще считались профессиональным самоубийством. «Они говорили: «Ты совершенно сумасшедший, раз работаешь над этим», — вспоминает Каплан.

Тем временем во Флориде Пипер строила свою сеть. Когда семьи получали диагноз ФОП, они находили дорогу в ее организацию и разговаривали с Пипер. Она хорошо использовала свое образование в области социальной работы, знакомя напуганные семьи с логистикой жизни с ФОП.«Она вселила в меня надежду, — говорит Холли ЛаПрад, жительница Коннектикута, которой было 16 лет, когда она впервые заговорила с Пипером. «Она рассказала мне, как поступила в колледж, как получила степень, как основала эту организацию и обо всех людях, с которыми подружилась».

Пипер попросила Каплана, с которым она познакомилась через Заслоффа, стать медицинским консультантом IFOPA, и он отправился во Флориду, чтобы иногда посещать собрания, организованные Пипер для других пациентов и их семей. Эти события были для него медицинским благом, дав редкую возможность обследовать десятки пациентов за один уик-энд.На основании этих осмотров и бесед Каплан начал составлять естественную историю расстройства.

Редкое заболевание — естественный эксперимент в биологии человека. Крошечное изменение в одном-единственном гене может привести к совершенно другому результату, который, в свою очередь, может пролить свет на то, как организм работает в нормальных условиях.

Участники группы дали ему больше, чем свои истории и ДНК: они начали собирать деньги. Ник Богард, сыну которого Джуду поставили этот диагноз в возрасте 3 лет, организовал турнир по гольфу в Массачусетсе, на котором было собрано 30 000 долларов.Эти деньги позволили Каплану провести первую научную конференцию о FOP в 1991 году. Другие семьи устраивали барбекю, турниры по подледной рыбалке, соревнования по плаванию, вечера бинго. Только в 2012 году организация Пипера собрала 520 000 долларов на исследования. Это немного по сравнению, скажем, с 1 миллиардом долларов, который NIH ежегодно выделяет на исследования диабета. Но эти средства имели решающее значение для Каплана, который стремился вырваться из ловушки редкого заболевания. Деньги IFOPA, а также подарки от других частных спонсоров и пожертвования, сопровождавшие Каплана в качестве профессора в Пенсильвании, позволили ему целенаправленно работать над FOP более двух десятилетий.

В 1992 году Каплан нанял штатного генетика по имени Эйлин Шор, чтобы тот помог создать лабораторию по изучению этого расстройства. Шор работала с личинками плодовых мушек в качестве аспиранта, а в качестве постдокторского исследователя она изучала молекулы, которые позволяют клеткам млекопитающих слипаться во время их развития в эмбрионы. Каплан не возражал, что Шор почти ничего не знал о ФОП. Чего он хотел от генетика, так это знаний в области развития: тайны того, как тело обретает форму.

Сначала они решили понять, как работает болезнь.Из бесед с пациентами они узнали, что рост костей может быть вызван даже незначительной травмой мышц. Падение с кровати или даже резкое торможение на светофоре может вызвать обострение — опухоль, которая может привести, а может и не привести к росту новой кости. Посещение стоматолога может помочь, если челюсть растянута слишком далеко. Даже прививки от гриппа в бицепс хватило. Некоторые обострения стихали без какого-либо длительного эффекта, в то время как другие становились рассадниками новой кости.

У большинства людей с этим заболеванием первая лишняя кость появляется к 5 годам.Их вторые скелеты обычно начинаются вокруг позвоночника и распространяются наружу, двигаясь от шеи вниз. К 15 годам большинство пациентов теряют большую часть подвижности в верхней части тела.

Девяносто процентов людей с ФОП сначала ставят неправильный диагноз, и многие врачи берут биопсию, прежде чем понимают, с чем имеют дело. «Я вижу шрамы и говорю родителям: «Вы можете сделать мне биопсию?», — говорит Каплан. «Потому что он где-то в шкафу лежит. Эти образцы как золото».

Изучая биоптаты, Каплан, Шор и их студенты определили микроскопический путь ФОП: в начале обострения иммунные клетки проникают в ушибленные мышцы.Вместо того, чтобы лечить поврежденную область, они уничтожают ее. Затем несколько клеток-предшественников заползают в пустое пространство и в некоторых случаях дают начало новой кости.

«Ваши мышцы не превращаются в кости», — говорит Шор. «Это , замененный на костью».

Все, что наблюдали Шор и Каплан, хорошо согласуется с исходной теорией Заслоффа: ФОП является результатом того, что клетки производят слишком много BMP. Чтобы проверить эту идею, Шор и Каплан взяли кровь у своих пациентов. (Эта процедура не вызывает роста новой кости, что достаточно примечательно.) В 1996 году они сообщили в The New England Journal of Medicine , что клетки крови людей с этим заболеванием содержат большое количество определенного белка, называемого BMP4. Ученые впервые нашли молекулярную подпись второго скелета. Они надеялись, что также нашли путь к излечению.

Восемьдесят процентов редких заболеваний вызваны генетической мутацией. Например, тяжелый комбинированный иммунодефицит — болезнь «мальчиков-пузырей», которая лишает детей иммунной системы, — чаще всего возникает при изменении гена, называемого IL2RG.Обычно ген помогает сигнализировать иммунным клеткам о развитии. Если сигнал замолкает, дети никогда не приобретут полную иммунную систему и не смогут бороться с инфекциями.

Для лечения редких заболеваний ученые сначала ищут сломанный ген. Каплан и Шор подозревали, что ФОП был вызван генетической мутацией, из-за которой организм вырабатывал слишком много BMP4. В начале 1990-х у них не было доступа к современным сложным инструментам секвенирования генома, поэтому они начали медленно сортировать 20 000 генов человеческого генома.

«Основываясь на том, что мы уже знали о ФОП, мы могли бы сделать обоснованное предположение и сказать: «Я думаю, что это вероятный ген», — сказал мне Шор. «А затем мы секвенировали его и искали мутации».

Первым кандидатом был, конечно же, ген, производящий BMP4. Шор и Каплан вырезали этот ген из клеток людей с ФОП, секвенировали его и сравнили с версией, взятой у людей без этого заболевания. К сожалению, обе версии идеально совпали.

Когда коллеги Каплана услышали неутешительные новости, они выразили ему свое сочувствие.Они сказали, что мутация гена BMP4 была бы такой красивой историей. Каплан продолжал поиски. Если виновником был не этот конкретный белок, рассуждал он, то это мог быть один из его известных ассоциатов. К концу 1990-х ученые обнаружили несколько других генов, от которых зависит выполнение BMP4 своей работы, — например, гены, необходимые для включения белка, и гены, создающие рецепторы, за которые он может цепляться. Каплан и Шор исследовали ген за геном, год за годом. Но им не удалось найти мутацию, уникальную для людей с ФОП.

Тем временем IFOPA создала веб-сайт, который с тревогой привлек родителей, многие из которых были из других стран. Группа организовала посещение некоторых из этих семей вместе с иностранными врачами, которые хотели научиться распознавать расстройство. Когда эти врачи ушли домой, они добавили в сеть новых пациентов. В конце концов, это расширяющееся сообщество привело Каплана к пациентам, у которых были дети, также страдавшие этим расстройством.

Изучение семей — один из лучших способов точно определить мутировавший ген.Сравнивая ДНК родителей и детей, генетики могут определить определенные сегменты, которые постоянно сопровождают расстройство. Поскольку у большинства людей с ФОП никогда не было детей, Каплан и Шор предположили, что они не могут использовать этот метод. Но затем в онлайн-сети пациентов стали появляться исключения: семья в Баварии, одна в Южной Корее, одна на Амазонке. Всего появилось семь семей; Каплан отправился на встречу с некоторыми из них и пролил кровь.

Вернувшись в Филадельфию, Шор и ее коллеги исследовали ДНК из этих образцов и сузили возможные места, где мог скрываться ген FOP.К 2005 году они отследили ген где-то в пределах небольшого фрагмента хромосомы 2. «Это был огромный шаг, — говорит Шор. «Но в этом регионе все еще было несколько сотен генов».

По счастливому стечению обстоятельств ученые Рочестерского университета только что изучили один из этих нескольких сотен генов. Они обнаружили, что ген под названием ACVR1 образует рецептор. Рецептор захватывает белки BMP и передает их сигнал клеткам. На полях статьи, в которой ученые описали ACVR1, Каплан написал: «Вот оно.”

Шор и ее сотрудники проверили ген у людей с ФОП. Одна и та же мутация появлялась в одном и том же месте в клетках каждого пациента. После того, как они перепроверили свои результаты дважды и трижды, как только они написали статью с описанием мутации, Каплан и Шор запланировали пресс-конференцию. Весной 2006 года Каплан позвонила Пипер, чтобы сказать ей то, в чем она сомневалась, что проживет достаточно долго, чтобы услышать ее.

— Нам нужно, чтобы вы приехали в Филадельфию, — сказал он.«Мы нашли ген».

Редкое заболевание — естественный эксперимент в биологии человека. Крошечное изменение в одном-единственном гене может привести к совершенно другому результату, который, в свою очередь, может пролить свет на то, как организм работает в нормальных условиях. Как заметил более 350 лет назад Уильям Гарвей, британский врач, открывший кровообращение в XVII веке, «природа нигде так открыто не выставляет напоказ свои тайные тайны, как в тех случаях, когда она показывает следы своей работы помимо проторенные пути.

Возьмите второй скелет Джинни Пипер: во многих отношениях он совершенно нормальный. Новые кости содержат костный мозг. При переломах они хорошо срастаются. Они очень похожи на кости других млекопитающих, рептилий, рыб. У всех этих животных кости развиваются под контролем одной и той же сети генов — сети, которая сформировала тела наших допозвоночных предков и старше даже самой кости.

Что ненормально, так это когда формируются эти кости. В норме новые кости развиваются только у эмбрионов.По мере роста детей эти кости удлиняются; когда эти кости ломаются, новые клетки восстанавливают их. Но почти ни у кого не развиваются полностью новые кости вне матки.

Обнаружение мутации FOP было удачным ходом, но Каплан и Шор до сих пор понятия не имели, как это работает. Они приступили к изучению молочных зубов у молодых пациентов, а также у мышей, которых они генетически изменили, чтобы наблюдать за мутацией в действии. Семь лет спустя они собрали воедино понимание далеко идущих последствий. Рецептор ACVR1 обычно захватывает белки BMP и передает их сигнал клеткам.Но у людей с ФОП рецепторы становятся гиперактивными. Сигнал, который они посылают, слишком силен и длится слишком долго. В эмбриональных скелетах эффекты малозаметны — например, деформация больших пальцев ног. Только позже, после рождения, мутация начинает по-настоящему давать о себе знать. Шор и Каплан узнали, что один из способов добиться этого — захватить нормальный процесс заживления организма.

Допустим, вы ушибли локоть, убив несколько мышечных клеток. Ваши иммунные клетки роятся на место, чтобы убрать мусор, а затем стволовые клетки для регенерации ткани.Когда они приступят к работе, два вида клеток будут общаться посредством молекулярных сигналов. Шор и Каплан подозревают, что BMP4 является неотъемлемой частью этого обмена. Но у кого-то с ФОП разговор больше похож на кричащую схватку. Стволовые клетки работают с перегрузкой, заставляя иммунные клетки не только устранять повреждения, но и убивать здоровые мышечные клетки. Иммунные клетки, в свою очередь, создают причудливую среду для стволовых клеток. Вместо того, чтобы вести себя так, как будто они находятся в синяке, эти клетки ведут себя так, как будто они находятся в эмбрионе.И вместо того, чтобы стать мышечными клетками, они становятся костями.

В контексте ФОП новая кость — это катастрофа. Но в других ситуациях это может быть благословением. Например, некоторые люди рождаются без кости, в то время как у других после перелома новая кость не регенерируется. И когда люди становятся старше, их скелеты становятся хрупкими; старая кость исчезает, а костеобразующие стволовые клетки изо всех сил пытаются заменить то, что исчезло.

ФОП может быть чрезвычайно редким заболеванием костей, но низкая плотность кости таковой не является: им страдают 61 процент женщин и 38 процентов мужчин старше 50 лет.Чем больше костной ткани люди теряют, тем больше у них шансов заболеть остеопорозом, которым в настоящее время страдает почти каждый десятый пожилой человек только в Соединенных Штатах. В течение десятилетий врачи искали способ вернуть часть этой кости. Некоторые методы помогли лишь немного, а другие, такие как заместительная терапия эстрогенами, оказались у многих женщин катастрофическими побочными эффектами.

Предоставление кому-то второго скелета не является лекарством от остеопороза. Но если Каплан и его коллеги смогут закончить распутывание сети генов, частью которой является ACVR1, они смогут выяснить, как использовать строго контролируемую вариацию FOP для восстановления костей в определенных сценариях.«Это все равно, что пытаться обуздать цепную реакцию в сердцевине атомной бомбы, — сказал он мне, — и превратить ее во что-то безопасное и управляемое, вроде ядерного реактора».

Это будет не первый раз, когда исследование редкого заболевания открывает новые возможности лечения более распространенных недугов. В 1959 году Дон Фредериксон из Национального института сердца обнаружил странное заболевание, которое теперь называется болезнью Танжера, из-за которого миндалины становились оранжевыми. Он обнаружил, что цвет стал результатом накопления холестерина.Сорок лет спустя ученые идентифицировали мутировавший ген, вызывающий болезнь Танжера, и выяснили, как он помогает выводить холестерин из клеток. В настоящее время исследователи испытывают лекарства, которые повышают эффективность этого гена, чтобы снизить риск сердечных заболеваний.

Однако только недавно медицина начала официально признавать ценность «тайных тайн», которые могут раскрыть редкие заболевания.

Офис Каплана в Университете Пенсильвании загружен, как хорошо упакованный транспортный контейнер.Когда я посетил его там в ноябре, ему пришлось пробираться через узкие промежутки между его столом и шкафами с документами, заполненными рентгеновскими снимками и медицинскими отчетами. Фотографии его пациентов в рамках покрывали большую часть поверхностей и загораживали часть его узкого окна.

Каплан указал на фотографию Тиффани Линкер, пациентки, которая в детстве убедила его поставить свою карьеру на ФОП. Он сказал мне, что в июле прошлого года, в возрасте 23 лет, Линкер скончался. «Это был тяжелый год, — сказал он.

Когда я разговаривал с молодыми людьми с этим заболеванием, меня поразил их оптимизм.В 1980-х Пипер приходилось печатать письма, чтобы достучаться до дюжины других людей с ее заболеванием. Сегодня человек, у которого недавно диагностировали ФОП, может зайти на Facebook, задать вопрос — например, как пить из стакана, если вы больше не можете поднести его ко рту — и получить немедленный ответ от одного из сотен людей с таким же вопросом. болезнь.

Одной из частых тем для разговоров в сегодняшнем сообществе FOP является возможность того, что лекарство или, по крайней мере, лечение не за горами. По мере того, как Каплан, Шор и другие ученые расшифровывают причину болезни, появляются многообещающие лекарства, которые могут остановить ее.В Детской больнице Филадельфии, например, исследователи тестируют лекарство на основе определенного типа молекулы, которое может предотвратить рост новой кости у мышей FOP, разорвав цепочку сигналов, которые командуют клеткам-предшественникам превращаться в кость.

Поиск лекарства ускоряется, отчасти благодаря новым программам, разработанным для стимулирования изучения редких заболеваний. Эти программы принесли пользу другому лекарственному средству, которое в настоящее время изучается группой ученых из Гарвардской медицинской школы.В более широком эксперименте в 2007 году ученые протестировали более 7000 одобренных FDA соединений на эмбрионах рыбок данио, наблюдая, не повлияют ли какие-либо из них на развитие животных. Одна молекула заставила рыбу данио лишиться нижней части хвостового плавника. Когда ученые более внимательно изучили это соединение, они обнаружили, что оно связывается с несколькими рецепторами, включая ACVR1 — рецептор, который Шор и Каплан недавно обнаружили, был гиперактивен у пациентов с ФОП.

Исследователи из Гарварда задались вопросом, может ли препарат работать в качестве лечения ФОП.Они повозились с соединением, создав версию, в которой предпочтение отдавалось ACVR1, а не другим типам рецепторов. Когда они протестировали его на мышах с ФОП-подобным состоянием, он ослабил сигналы от рецепторов ACVR1, тем самым остановив формирование новых костей.

После публикации результатов в 2008 году команда Гарварда не смогла найти фармацевтическую компанию, готовую инвестировать в испытания препарата на людях. Проблема была не в том, что лекарства от редких заболеваний не могут приносить прибыль. На самом деле, как только они появятся на рынке, они могут быть весьма прибыльными.Страховые компании готовы покрывать расходы на лекарства, которые могут стоить десятки тысяч долларов в год, если они устранят еще более дорогостоящие виды лечения. Но вывод лекарства на рынок может оказаться чрезвычайно дорогой авантюрой, на которую компании не готовы пойти ради потенциального лечения редкого заболевания.

В 2011 году у ученых из Гарварда появилась поддержка: новая программа Национального института здравоохранения под названием «Терапия редких и забытых заболеваний». Эта программа сотрудничает с учеными для разработки лекарств от редких заболеваний, которые не могут выжить в суровых экономических условиях фармацевтического истеблишмента.

«Они почти как фармацевтическая компания, а мы — научный консультативный совет», — говорит Кен Блох, один из ученых из Гарварда. «С моей точки зрения, это впечатляюще, потому что заполняет этот пробел». Исследователи из программы NIH в настоящее время проводят доклинические испытания препарата гарвардской группы на мышах, чтобы убедиться, что у него нет неожиданных побочных токсических эффектов. Они также возятся с препаратом, чтобы увидеть, смогут ли они создать более мощные формы — и все это с прицелом на подготовку его к клиническим испытаниям на людях.

Если этот или любой другой препарат попадет на клинические испытания, он столкнется с еще одним набором препятствий. В типичном испытании препарата для лечения такого распространенного заболевания, как диабет, могут участвовать тысячи пациентов. Эта шкала позволяет проводить статистические тесты, гарантирующие, что препарат действительно эффективен. Это также позволяет ученым обнаруживать побочные эффекты, которые могут повлиять на относительно небольшое количество пациентов. Но даже если вы зарегистрируете каждого пациента с ФОП в Соединенных Штатах, исследование все равно будет в несколько раз меньше обычного.

В последние годы Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) отреагировало на это ограничение, сгладив одобрение лекарств от редких заболеваний. Если врачи не могут найти тысячи пациентов для участия в клинических испытаниях, теперь им разрешено проводить более мелкие испытания, отвечающие определенным правилам. Например, получение подробной истории болезни каждого испытуемого в небольшом испытании делает его или ее индивидуальную реакцию на определенное лекарство еще более показательной.

Однако эта стратегия может работать только в том случае, если большой процент пациентов с редким заболеванием желает присоединиться к клиническому испытанию.И именно здесь такие люди, как Пипер, становятся бесценными. Благодаря созданному ею активному глобальному сообществу в любом клиническом испытании препарата ФОП теперь участвуют сотни потенциальных участников.

Во время одного из моих визитов в Филадельфию Каплан привел меня к Гарри. Мы встретились у входа с колоннами в Колледж врачей Филадельфии, медицинское общество, основанное в 1787 году. На Каплане был галстук, покрытый скелетами. Мы спустились по лестнице в музей Мюттера, жуткую подвальную коллекцию медицинских образцов.Мы прошли мимо шкафов, заполненных сиамскими близнецами, кусочками мозга Альберта Эйнштейна и трупом, превращенным в мыло. Мы подошли к стеклянной витрине, которую нам открыл куратор. Внутри вырисовывался скелет за гранью воображения.

Он принадлежал Гарри Истлаку, человеку с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией, который незадолго до своей смерти в 1973 году попросил передать его тело в дар науке. Гарри стоит, согнув одну ногу назад, словно готовясь ударить по футбольному мячу, а другую неестественно выставив вперед; его руки парят перед его телом; его спина и шея изгибаются в одну сторону, заставляя его глазницы смотреть в пол.Прежде чем типичный скелет будет выставлен на обозрение, кости должны быть соединены проволокой и болтами. Скелет Истлака почти не нуждался в такой помощи. Это самонесущие леса, первоначальная конструкция которых покрыта шипами, пластинами и листами, похожими на штрудель.

«В первый раз, когда я увидел Гарри, я стоял здесь, как загипнотизированный», — сказал мне Каплан, направляя красный лазер на связку на шее Гарри, которая превратилась в сплошную полосу, идущую от затылка к плечам. «Я все еще учусь у него».

Благодаря непреходящему увлечению Каплан своей болезнью, Джинни Пипер теперь может реально представить себе время — возможно, даже через несколько лет, — когда такие люди, как она, будут принимать таблетки, подавляющие их гиперактивные кости.Они могут принимать его только после обострения или принимать ежедневную профилактическую дозу. В лучшем случае лекарство может позволить хирургам работать в обратном направлении, удаляя лишние кости без риска появления новых.

В свои 54 года Пипер с запущенным случаем ФОП не представляет, что эти открытия принесут ей пользу. Но она надеется, что ее младшие друзья будут, и что однажды, в далеком будущем, вторые скелеты будут существовать только как медицинские диковинки.Все, что останется от ее реальности, — это Гарри Истлак, все еще несущий вахту в Филадельфии и напоминающий нам о гротескной возможности, хранящейся в наших геномах.

Границы | Кости детей с ожирением

Введение

Бремя эпидемического ожирения у детей для общественного здравоохранения в последние три десятилетия увеличивается во всем мире. Когда детское ожирение сохраняется во взрослом возрасте, риск развития хронических заболеваний в раннем возрасте значительно возрастает (1).В последнем отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2) показано, что около 800 000 детей в Европейском регионе ВОЗ страдают тяжелым ожирением. По данным Глобальной обсерватории здравоохранения, в 2016 г. 18% молодых людей в возрасте от 5 до 19 лет во всем мире имели избыточный вес или ожирение (3, 4).

Все больше данных свидетельствует о том, что ожирение влияет на здоровье костей ребенка. Предыдущие исследования показали, что у детей и подростков с ожирением содержание минеральных веществ в костях (BMC) (см. глоссарий в таблице 1) выше, чем у сверстников с нормальным весом, что указывает на то, что жировая ткань оказывает положительное влияние на структуру костей (5–7).С другой стороны, сообщалось о повышенной частоте переломов конечностей у детей с ожирением, что свидетельствует о более низком качестве костей (8, 9).

Таблица 1 . Глоссарий рентгенологических параметров костей.

У молодых людей с ожирением качество и структура кости являются результатом сбалансированного воздействия повышенного высвобождения воспалительных и иммуномодулирующих цитокинов (10, 11) и механической перегрузки. Интересно, что и жировая ткань, и кость являются метаболически активными органами из-за постоянного производства и высвобождения молекул, цитокинов и гормонов.Эти молекулы эндокринным и паракринным образом модулируют ряд метаболических процессов, воспалительный статус всего организма и энергетический обмен (12, 13). Иммунные клетки, внедренные в жировую ткань, способствуют взаимодействию между жировой тканью и костью, в то время как механические стимулы, оказываемые жировой тканью на структуру кости, генерируют и/или усиливают молекулярные сигналы. Имеются данные, свидетельствующие о перекрестных помехах между жировой тканью и костью, которые регулируют друг друга посредством механизмов обратной связи (14).

В настоящем обзоре мы сосредоточимся на кости как на органе-мишени нескольких сигналов от жировой ткани, чтобы ответить на клинический вопрос, является ли кость детей и подростков с ожирением нездоровой по сравнению со сверстниками с нормальным весом.

Мы не будем рассматривать роль костей в регуляции физиологических функций, которые играют ключевую роль в статусе ожирения, таких как гомеостаз глюкозы, энергетический обмен и контроль аппетита. Эта сторона перекрестных помех блестяще обсуждалась в другом месте (15–18).Вкратце, кости являются четвертым органом по потреблению глюкозы после мышц, печени и жировой ткани, но в отличие от этих тканей, они потребляют глюкозу преимущественно за счет аэробного гликолиза. Остеокальцин (OCN), молекула, специфически секретируемая остеобластами, регулирует метаболизм глюкозы и потемнение жировой ткани во взаимодействии с инсулином и лептином. OCN влияет на гомеостаз глюкозы, модулируя как чувствительность к инсулину, так и его секрецию. Другие остеокины участвуют в тонком контроле энергетического обмена.Например, липокалин2 (LCN2) регулирует аппетит, воздействуя на рецептор меланокортина 4. Склеростин, костные морфогенетические белки 6 (BMP6) и 7 (BMP7) модулируют потемнение жировой ткани.

Обзор имеющихся данных о влиянии кости на гомеостаз жировой ткани выходит за рамки данного отчета. Наша цель (i) дать представление о действиях, которые ожирение оказывает на рост костей у детей с ожирением; (ii) критически обсудить опубликованные клинические исследования состояния здоровья костей у детей и подростков с ожирением; (iii) аргументировать благотворное влияние здорового образа жизни на состояние костей ребенка, сосредоточив внимание на возникающих проблемах питания, связанных с потреблением определенных микро- и макроэлементов, которые характеризуют, например, средиземноморскую диету (СД), т.е.д., полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) и полифенолы.

Развитие костей, рост и половое созревание

Человеческий скелет претерпевает несколько изменений в размере и форме на разных этапах жизни. Детство и подростковый возраст характеризуются быстрым и значительным продольным ростом костей, площадным расширением костей и накоплением минералов в костях (19). Девяносто процентов пиковой костной массы достигается в позднем подростковом возрасте, и количество костной массы, достигнутое к этому возрасту, позволяет прогнозировать МПК во взрослом возрасте (20, 21) (см. глоссарий в таблице 1).

На генетику приходится 60–80% различий в МПК в подростковом возрасте (22). Гормональная среда (23), индивидуальные и модифицируемые факторы окружающей среды (например, масса тела, ожирение, диета и ФА) влияют на МПК в более позднем возрасте (24). Костная масса постепенно нарастает от рождения до детства. В период полового созревания наблюдается впечатляющее ускорение набора МПК, вторичное под влиянием анаболических гормонов, таких как гормон роста (GH), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и инсулин. GH и IGF-1 способствуют дифференцировке остеобластов, миогенезу и развитию мышц (25, 26).Инсулин усиливает развитие остеобластов, способствует экспрессии OCN (27) и уменьшает реабсорбцию костей. В период полового созревания секреция инсулина увеличивается физиологически, но это повышение выше у подростков с ожирением, у которых развивается гиперинсулинемия от легкой до тяжелой степени. В модели мышей со сниженным печеночным клиренсом инсулина гиперинсулинемия была связана с более высоким трабекулярным и кортикальным BMC, снижением образования кости, а также уменьшением количества остеокластов и маркеров резорбции кости. Эти данные свидетельствуют о том, что гиперинсулинемия связана со сниженным метаболизмом костной ткани и, следовательно, с плохим качеством кости, как схематично показано на рис. 1 (28).

Рисунок 1 . Гиперинсулинемия возникает из-за изменения секреции и клиренса инсулина, которые обычно связаны с ожирением. Он действует на остеобласты, вызывая снижение образования кости, а также уменьшает количество остеокластов и маркеров резорбции кости. Конечным результатом является снижение метаболизма костной ткани и, следовательно, плохое качество кости. ОКН, остеокальцин.

В период полового созревания у мальчиков наблюдается увеличение ширины и размера костей по сравнению с девочками того же возраста из-за действия тестостерона на периостальную аппозицию (29).Между полами нет существенных различий в толщине коры (30). Эстрогены влияют на развитие костей у обоих полов, вызывая усиление дифференцировки остеобластов и сокращение продолжительности жизни остеокластов. Дефицит эстрогена приводит к апоптозу остеобластов, окислительному стрессу, повышению активности ядерного фактора каппа-легкой цепи активатора активированных В-клеток (NF-κB) остеобластов и высокому уровню отношения RANKL (рецептор-активатор лиганда NFκB)/остеопротегерин (OPG). в усиленной резорбции кости (31).Максимальный прирост костной массы наблюдается примерно через 6 месяцев после скачка роста в подростковом возрасте. Тем не менее, костная масса и плотность продолжают увеличиваться в последующие годы (29).

Среди поддающихся изменению факторов, влияющих на МПК человека, избыточный вес и ожирение являются основными факторами роста костной ткани. В исследованиях сообщалось о положительном влиянии жировой массы на МПК у детей препубертатного возраста (6) и взрослых (32, 33). Однако представляется, что гормональная среда полового созревания инвертирует положительную тенденцию связи между ожирением и МПК, которая действительно становится отрицательной после полового созревания (34–37).

Развитие костного мозга и жировая ткань

Костный мозг (BM) состоит в основном из адипоцитов (области желтого мозга) или адипоцитов и гемопоэтических эритроцитов (области красного мозга), которые заполняют полости в трабекулярной кости. Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) размещаются в микроокружении или нишах костного мозга, где различные клетки и молекулы осуществляют тонкую регуляцию своего выживания, самообновления, дифференцировки и удержания (38).

адипоцитов BM возникают в результате дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток (МСК).Они принадлежат к гетерогенной популяции, чей метаболизм, состав липидов, секреторные способности и функциональные реакции зависят от их локализации в костном мозге. При рождении БМ полностью гемопоэтичен и не содержит адипоцитов. Вскоре после рождения адипоциты начинают дифференцироваться из МСК. Кроветворный костный мозг постепенно превращается в жировой костный мозг. Это преобразование происходит первоначально от дистального к центральному скелету и продолжается в течение всего старения (39). В длинных костях замена тканей начинается в диафизе.Замена BMAT происходит в возрасте 10 лет в диафизе бедренной кости и в возрасте 30 лет в дистальном метафизе (40). К концу подросткового возраста кроветворный мозг сохраняется в проксимальном метафизе бедренной и плечевой костей, позвоночнике, грудине, ребрах и черепе. К началу взрослой жизни адипоциты костного мозга, развивающиеся в пренатальном скелете и увеличивающиеся в числе с возрастом, занимают до 70% микроокружения костного мозга (41).

Ожирение влияет на микроокружение костей и здоровье с помощью различных механизмов, которые кратко показаны на рисунке 2.Во-первых, ожирение отклоняет дифференцировку МСК в сторону линии адипоцитов за счет остеобластов. Этот дисбаланс приводит к уменьшению костеобразования и увеличению BMAT (10). Во-вторых, ожирение, которое часто характеризуется сниженным уровнем физической активности (ФА), способствует активности остеокластов и резорбции кости, запуская экспрессию рецепторного активатора ядерного фактора кВ (RANK), способствуя связыванию с его лигандом RANKL и, наоборот, ингибируя путь ОПГ. (11). OPG является рецептором-ловушкой, который связывается и тем самым противостоит RANKL (42).RANK экспрессируется на моноцитах и ​​макрофагах. Связывание RANKL вызывает слияние моноцитов и макрофагов и их дифференцировку в остеокласты, что в конечном итоге приводит к усилению резорбции кости (43). Большинство воспалительных адипокинов (например, фактор некроза опухоли-α, TNF-альфа; интерлейкины (IL, IL1, IL6, IL17) усиливают экспрессию RANK/RANKL (11). абсорбция кальция в кишечнике, вызывающая снижение доступности кальция для формирования костей и усиление дальнейшего воспаления (44–46).В-четвертых, физическая активность является основным механическим стимулом для срастания костей и часто снижается у детей с ожирением.

Рисунок 2 . Плохое качество костей у молодых людей с ожирением может быть результатом нескольких механизмов: повышенная скорость дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в адипоциты за счет остеобластов; снижение физической активности, которое изменяет баланс между активностью остеобластов и остеокластов посредством путей RANK/RANKL и остеопрогерина (OPG); пониженная доступность кальция (Ca 2+) из рациона из-за высокого содержания жиров.

С другой стороны, ожирение, представляющее собой избыточное отложение жира в висцеральном и подкожном отделах, увеличивает механическую нагрузку на кость и тем самым способствует нарастанию кортикального слоя кости, который представляет собой своего рода броню для всего тела. Корковая кость составляет около 80% от общей массы кости и имеет решающее значение для несущей способности и физической работоспособности (47). Исследования с помощью компьютерной томографии (КТ) (48) продемонстрировали обратную зависимость между BMAT и BMC в осевом и аппендикулярном скелете здоровых подростков и молодых людей независимо от пола.Такая связь не была связана с ожирением всего тела. Избыток BMAT может снизить BMC за счет замены костных клеток адипоцитами, тем самым изменяя микросреду и микроструктуру кости. И наоборот, генерализованное ожирение с повышенным отложением подкожной и висцеральной ткани может способствовать нарастанию костной ткани за счет механического воздействия на кость.

Избыток BMAT и воспалительные цитокины

У детей и подростков эктопическое отложение BMAT в участках скелета, где ожидается его развитие в более позднем возрасте, может вызвать дисбаланс между активностью остеобластов и остеокластов, что приведет к снижению метаболизма, хрупкости костей (49) и раннему развитию остеопороза.Действительно, более высокая доля BMAT была связана с более низкими значениями BMD (50). Исследование с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) 185 здоровых детей (5–18 лет) с широким диапазоном индекса массы тела (ИМТ) выявило обратную корреляцию между ИМТ и площадью кортикального слоя правой бедренной кости после поправки на вес, общее количество жира в организме, подкожная жировая ткань, висцеральная жировая ткань и скелетные мышцы (51). Тем не менее, лонгитюдное исследование, демонстрирующее раннее начало остеопороза у людей с ожирением, отсутствует.

Избыток BMAT высвобождает ряд провоспалительных молекул. Большинство из них запускают RANK-путь (11), усиливают образование и активацию остеокластов (11, 52) и оказывают паракринные эффекты, которые различаются в разных отделах скелета (т. (т. е. несущие или не несущие). Жировая ткань экспрессирует многие адипокины, т. е. лептин, адипонектин, IL6, IL10, моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), TNF-α, макрофагальный колониестимулирующий фактор.Статус ожирения также характеризуется измененными уровнями молекул, которые либо влияют на рост костей (гормон роста, паратиреоидный гормон, ангиотензин II, 5-гидрокситриптамин), либо модулируют сигнальные пути в костной и мышечной тканях (т. , миостатин и иризин). Эффекты этих молекул на предпочтительную дифференцировку МСК в адипоциты или остеобласты и ремоделирование костей были исследованы на клеточных и животных моделях. Результаты этих исследований не совсем согласуются как из-за гетерогенности экспериментальных планов, так и из-за сложной природы передачи сигналов адипокинов.Провоспалительные адипокины подавляют активность остеобластов, остеоцитов и мышечных клеток и усиливают активность остеокластов.

Действие некоторых адипокинов зависит от дозы. В физиологических концентрациях лептин способствует выработке остеокластогенного ингибитора OPG остеобластами, но в более высоких концентрациях (то есть в 10 раз выше нормы) он связан с ингибированием OPG и продуцированием RANKL остеобластами (55). Другим периферическим механизмом действия лептина в физиологических концентрациях является модуляция дифференцировки МСК в остеобласты и минерализация их кости.В мышиной модели условно регулируемой рекомбинации генов рецептора лептина было обнаружено, что лептин помогает поддерживать МСК в недифференцированном состоянии и способствует минерализации более дифференцированных остеобластов (56). В мышиной модели диеты с высоким содержанием жиров повышенные уровни циркулирующего лептина были связаны с уменьшением толщины, объема и плотности большеберцовых трабекул (57), тогда как у мышей, получавших антагонист лептина, наблюдалось увеличение толщины поясничных трабекул (58). В целом дефицит лептина у мышей влияет на кортикальный слой кости, что приводит к уменьшению ее толщины (59).У мышей с дефицитом лептина была высокая костная масса, которая возвращалась в норму при внутрижелудочковой инъекции лептина в мозг с последующей потерей трабекулярной кости. У подвешенных за хвост крыс более низкие дозы лептина защищали от потери костной массы, в то время как высокие дозы вызывали повышенную резорбцию костей и снижение образования костей (60).

Наконец, лептин действует через центральный нейроэндокринный путь, который, по-видимому, включает гипоталамус, ствол мозга и ядра шва, вероятно, через серотонинергические нейроны, негативно регулируя костную массу (61).

В целом эти результаты показывают, что суммарный эффект лептина in vivo на физиологию костей человека является результатом баланса очень сложных взаимодействий (62).

У детей с ожирением Dimitri et al. обнаружили отрицательную связь между лептином и BMC (63) и между его несвязанной формой и OPG (64, 65). Концентрация лептина была обратно пропорциональна радиальной пористости коры, диаметру радиальных кортикальных пор и толщине большеберцовой трабекулы (66).

Данные экспериментальных моделей о влиянии основных адипокинов на здоровье костей представлены в таблице 2.

Таблица 2 . Адипокины и молекулы, полученные из жировой ткани, которые влияют на здоровье костей.

Кроме того, некоторые воспалительные молекулы, которые не экспрессируются напрямую адипоцитами, а иммунными клетками, встроенными в ВМАТ, также способны направлять МСК в сторону адипоцитов за счет остеобластов. Это случай некоторых членов суперсемейства TNF-α, таких как TRAIL и LIGHT/TNFSF14. Первый оказывает проостеокластогенный и остеобластический проапоптотический эффекты, тогда как последний имеет четко выраженный проостеокластогенный эффект в различных моделях заболевания костей.В пилотном исследовании Brunetti et al. обнаружили более высокие уровни в сыворотке и моноцитарную экспрессию LIGHT у 10 детей с ожирением по сравнению со здоровым контролем. Уровни LIGHT в сыворотке обратно коррелировали с Z-показателем времени прохождения кости, измеренным с помощью количественных ультразвуковых исследований (52).

Упражнения и механические сигналы являются анаболическими для скелетной ткани

Малоподвижный образ жизни негативно влияет на здоровье костей, снижая прирост массы и способствуя абсорбции тканей. МСК и их дифференцированное потомство являются механически чувствительными.Упражнения индуцируют передачу механических сигналов через плазматическую мембрану МСК через белки цитоскелета и трансмембранно-связанные интегрины в ядро. Механические стимулы активируют сигнальные каскады и индуцируют адаптацию цитоскелета, которая инициирует остеогенную, хондрогенную и миогенную дифференцировку и ингибирует дифференцировку адипоцитов, подавляя адипогенные пути, управляемые гамма-рецептором, активирующим пролиферацию пероксисом (PPARγ). Постельный режим и неиспользование костей увеличивают экспрессию PPARγ в MSCs и RANKL в BM, что способствует резорбции кости, опосредованной остеокластами.Последствия неиспользования костей быстро устраняются с помощью PA и механических раздражителей [недавно пересмотрено в (90)].

В метаанализе 27 исследований, изучающих влияние PA на развитие и рост костей, Berhinger обнаружил, что весовая нагрузка и физические упражнения способствуют увеличению BMC. Этот эффект более заметен во время полового созревания, чем после полового созревания, что позволяет предположить, что скелет более чувствителен к ФА в этом возрастном интервале. Тем не менее, они пришли к выводу, что нет очевидной корреляции между интенсивностью ФА и BMC (91).

Вполне разумно, что упражнения с отягощениями, являющиеся краеугольным камнем лечения и профилактики остеопороза у взрослых, также помогают детям и подросткам с ожирением предотвращать хрупкость и улучшать здоровье костей. Внутримышечный жир снижает мышечную силу, а ПА противодействует накоплению жира в мышечных волокнах. Таким образом, PA производит ряд механических стимулов и растворимых сигналов по скелету и мускулатуре, нацеленных на клетки, ткани и органы, что приводит к увеличению мышечной массы, BMC, скорости обновления и уменьшению слабовыраженного локального и системного воспаления.В отсутствие механической нагрузки резорбция, опосредованная остеокластами, ускоряется за счет секреции воспалительных адипокинов, высвобождаемых в костный мозг, т. е. трансформирующего фактора роста-β (TGFβ). Высокий уровень воспалительных адипокинов приводит к резорбции кости, которая не сопровождается формированием кости. Примечательно, что повышенные уровни TGFβ вызывают нарушение градиента кальция в мышечных волокнах и, в конечном счете, влияют на перекрестные помехи между костями и мышцами (90, 92).

PA стимулирует высвобождение в мышцах иризина, гормоноподобного миокина.После попадания в кровоток иризин действует на белые адипоциты, вызывая их реакцию потемнения, но он также может быть полезен для здоровья костей. У мышей иризин, вырабатываемый во время упражнений, положительно влиял на минеральную плотность и геометрию коры (93, 94). У детей 6–8 лет Soininen et al. обнаружили значительную положительную связь между циркулирующим иризином и МПК (95).

Адекватное потребление кальция и витамина D, по-видимому, играет ключевую роль в приросте костной массы в период полового созревания, усиливая положительный эффект физических упражнений.Недавний систематический обзор показал аддитивный эффект потребления кальция и ФА на здоровье костей у детей с низким потреблением кальция с пищей. Эффект был более очевидным, когда добавки принимались в раннем периоде полового созревания и в несущих костях (96). Тем не менее, имеющиеся данные все еще неубедительны, так как основаны на небольших размерах выборки, отсутствии рандомизированных контролируемых испытаний и лонгитюдных исследованиях.

Методы исследования плотности, содержания и микроструктуры кости

Накопление минералов в костях оценивается в клинической практике с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA).Сканирование DXA создает двумерное (2D) плоское изображение и обеспечивает измерение BMC (g) и площади BMD (aBMD, г/см 2 ) (таблица 1). При наличии эталонной популяции программное обеспечение DXA генерирует z-показатель для определенного возраста и пола (показатель стандартного отклонения) (97). Техника не свободна от ограничений. Данные, полученные с помощью оборудования разных марок (Hologic и Lunar), имеют свое собственное программное обеспечение и данные эталонной совокупности, которые не позволяют проводить последовательные сравнения. Эталонные стандарты должны быть разработаны с полным учетом размера выборки, пола, возраста и этнической принадлежности референтного населения (98).Наиболее серьезное ограничение DXA заключается в том, что он дает двухмерное изображение трехмерной структуры. Таким образом, aBMD завышает истинную плотность кости (г/см 3 ) у более высоких детей с более крупными костями и занижает ее у более низких детей с меньшими костями. Дети с ожирением часто выше ростом и, как правило, имеют более крупные кости. У этих детей точность измерений DXA снижена, а клиническая интерпретация предвзята (99, 100). Действительно, интерпретация параметров DXA ребенка с ожирением остается сложной задачей.Плотность кости может быть скорректирована в соответствии с размером тела, чтобы преодолеть этот предел, но консенсус в отношении этой процедуры еще не достигнут (97, 98, 101–104). Дело в том, что дети с ожирением имеют более низкий BMC при поправке на размер тела (101, 102, 105). Текущие руководства рекомендуют использовать кажущуюся минеральную плотность кости (BMAD) (таблица 1) для оценки плотности поясничной кости и роста для Z-показателя с поправкой на возраст для оценки общей плотности костей тела без головы (TBLH) (106). Корректировка BMC, площади кости и aBMD для мягких тканей (мышцы vs.жировая ткань) может представлять собой еще один вариант тестирования (102).

Прогресс в области визуализации костей сместил внимание на микроархитектуру кости как показатель качества и здоровья костей. Периферическое количественное КТ (pQCT) сканирование и pQCT высокого разрешения (HRpQCT) с пространственным разрешением 64 мм позволяют измерить in vivo объемных параметров трабекулярных и кортикальных компартментов. Они обеспечивают своего рода виртуальную «биопсию кости», которая исследует микроархитектонику кости. В длинных костях pQCT сообщает об общей прочности кости, выраженной в виде толщины, периостальной и эндостальной окружности и модуля сечения (102).Применение анализа микромелких элементов (FEA), инженерного инструмента для определения механических свойств кости, поскольку они связаны с ее микроструктурой, к HRpQCT-изображениям ультрадистального отдела большеберцовой кости и лучевой кости позволяет оценить прочность кости по отношению к нагрузке и жесткости (107). Площадь поперечного сечения нижней конечности и площадь мышц могут быть получены с помощью этого метода как индикаторы состава тела (102, 108), что дает информацию о единице «мышцы-кости».

МРТ

обеспечивает достоверное трехмерное воспроизведение трабекулярной и кортикальной кости, аппендикулярного и центрального скелета в различных анатомических плоскостях, с тем преимуществом, что ребенок не подвергается воздействию ионизирующего излучения.Однако в настоящее время его использование ограничивается исследовательскими целями (51, 109).

Методы HRpQCT и МРТ могут быть особенно полезны для оценки качества костей в период полового созревания, когда в микроархитектонике кости происходят важные изменения.

Количественное ультразвуковое исследование (QUS) представляет собой безлучевой метод, который информирует о минеральном статусе, измеряя амплитудно-зависимую скорость звука (Ad-SoS; м/с), затухание широкополосного ультразвука (BUA; дБ/МГц) и кости время передачи (ВТТ) в голени и лучевой кости.К сожалению, референсных значений для детского населения и разных национальностей не существует (110). Международное общество клинической денситометрии рекомендует использовать его для лечения остеопороза у взрослых (111).

Сила и ограничения методов визуализации приведены в таблице 3.

Таблица 3 . Сильные стороны и ограничения методов визуализации.

Риск переломов конечностей у детей с ожирением

Переломы конечностей — очень частые события у детей и подростков независимо от их массы тела (112), пик заболеваемости приходится на возраст 11–14 лет у мальчиков и 8–11 лет у девочек (113).Возникают опасения по поводу негативного влияния ожирения на костную массу, поскольку дети с ожирением преобладают в группах с переломами (114–120), особенно с переломами верхних и нижних конечностей (118, 119, 121). Систематический обзор 6 статей ( N = 4594 ребенка; 867 детей с ожирением и 3727 детей с нормальным весом) показал, что у детей с ожирением риск переломов конечностей на 25% выше, чем у сверстников с нормальным весом, а также более высокий уровень смертности (4,7 против , 2,8% соответственно).По признанию авторов, вмешивающиеся факторы (возраст, различные механизмы повреждения, размер выборки, сопутствующие заболевания) не учитывались при анализе, включавшем исключительно ретроспективные исследования детей, перенесших травматические повреждения (121). Тем не менее популяционное исследование 913 178 детей в возрасте от 2 до 19 лет подтвердило повышенный риск. Исследование, которое не предоставило информацию о смертности и поэтому не было включено в предыдущий систематический обзор, обнаружило повышенное отношение шансов переломов нижних конечностей у детей с ожирением.Риск увеличивался с увеличением массы тела. У детей с крайним ожирением риск переломов стопы, лодыжки, колена и голени был повышен примерно на 50% (9).

С другой стороны, повышенный риск переломов может быть связан с неуклюжестью, связанной с весом, постуральной неустойчивостью и нарушением походки, которые делают детей с ожирением склонными к падениям и переломам (122–126).

BMC и BMD у детей с ожирением

Имеются несоответствия между исследованиями, в которых изучались BMC/BMD и их взаимосвязь с жировой массой, и исследованиями, изучающими хрупкость костей и риск переломов у детей с ожирением.

Переломы в анамнезе и избыточный вес были предикторами переломов в будущем в когорте из 200 белых девочек (в возрасте 3–15 лет, половина с недавним переломом предплечья и половина совпадающих по возрасту без переломов костей в анамнезе), наблюдаемых в течение 4 лет. . Более чем у трети девочек с переломами в анамнезе была снижена МПК поясничного отдела позвоночника. Неожиданная часть из них имела избыточный вес (105). Точно так же у мальчиков в возрасте 3–19 лет избыточный вес был фактором риска переломов дистального отдела предплечья. Низкий BMC, aBMD, BMAD и высокая жировая масса были связаны с повышенным риском перелома дистального отдела предплечья у мальчиков.Более чем в трети случаев была снижена плотность поясницы и BMAD в лучевой кости, бедре и позвоночнике (117).

Та же исследовательская группа подтвердила результаты другой выборки из 90 детей, у которых в жизни было как минимум два перелома предплечья. Детям сканировали различные участки костей. Интересующими областями были ультрадистальный радиус, одна треть радиуса, шейка бедренной кости, вертел бедра, поясничный отдел и все тело. Ранний возраст первого перелома и избыточный вес (33,3 против 15,5%) были связаны с повышенным риском повторных переломов.По мере увеличения количества эпизодов переломов z-показатели BMC и BMD снижались, особенно в ультрадистальном отделе лучевой кости. Дети с избыточной массой тела имели самый низкий средний Z-показатель BMC в ультрадистальном отделе лучевой кости [-0,66 (1,22)], что было обратно пропорционально z-показателю ИМТ (115).

У 8 348 молодых (8–18 лет) участников Национального обследования состояния здоровья и питания США (NHANES) МПК была скорректирована с учетом безжировой массы тела, жировой массы, этнической принадлежности, возраста и пола. После поправки на общую жировую массу тела и процентное содержание жира в организме дети с ожирением показали снижение МПКТ всего тела и МПКТ поясничного отдела позвоночника, что подтверждает мнение о том, что люди с ожирением испытывают реальное снижение минеральной массы костей.В исследовании ожирение, по-видимому, не влияло на aBMD таза (127). Эти результаты подтверждают связь между массой тела или ИМТ и нарушением BMC, по крайней мере, в определенных местах, с последующим повышенным риском переломов конечностей. Исследования, посвященные взаимосвязи между ожирением, МПК и МПК, показали, что жировая масса может оказывать положительное (5–7) или нейтральное влияние на кости (128, 129). Метаанализ 27 исследований ( N = 5958 детей) пришел к выводу (качество доказательств от умеренного до высокого), что дети с ожирением имеют значительно более высокую костную массу, чем дети с нормальным весом, что оценивается по BMC, BMD, BMAD и объемным показателям. МПК (табл. 1).Костная масса, оцениваемая по МПК всего тела, была выше только у девочек с ожирением, но не у мальчиков (7).

В когорте из 3082 детей (средний возраст 9,9 года) Clark et al. обнаружили положительную связь между общей жировой массой тела и площадью кости TBLH независимо от мышечной массы. У мальчиков и девочек препубертатного возраста жировая масса предсказывала увеличение размера кости через 2 года наблюдения, независимо от других факторов, предполагающих, что жировая ткань способствует росту костей у детей препубертатного возраста (6).

Микроархитектоника и прочность костей с помощью QCT у детей с ожирением

Аналогичным образом, результаты исследований pQCT/HR-pQCT у детей с ожирением противоречивы.Исследовали 3D-корковую и трабекулярную микроструктуру и биомеханику в несущих и ненагружающих участках у детей с ожирением и худых. Корковая пористость и средний диаметр кортикальных пор на лучевой кости были уменьшены в группе с ожирением. У детей с ожирением отмечалось уменьшение толщины трабекулярной кости большеберцовой кости, увеличение количества трабекулярной ткани в дистальном отделе большеберцовой кости, но без различий в биомеханических свойствах кости (66). В предыдущем исследовании Farr et al. не продемонстрировали различий в микроархитектонике кортикальной и трабекулярной кости у тучных и худых людей (130).

QCT дает также индекс прочности кости (BSI, мг/мм 4 ), который является оценкой прочности в ответ на сжатие на дистальном конце длинных костей и рассчитывается как произведение общей площади поперечного сечения (ToA). на общую объемную плотность (ToD) 2 . Дети с избыточным весом имели более высокий BSI, чем дети с нормальным весом в большеберцовой кости. Прочность костей адаптировалась не к жировой массе, а к безжировой массе, что свидетельствует о том, что прочность костей, несмотря на ее увеличение, не соответствовала большей жировой массе у детей с ожирением (131).

Влияние ожирения на микроструктуру и прочность костей может различаться в зависимости от места депо, то есть жировая масса, по-видимому, способствует прочности костей нижних конечностей, но не верхних конечностей. Дючер и др. сообщили о снижении прочности костей предплечья из-за большего процента жировой массы по отношению к мышечной массе (132).

В когорте из 135 девочек и 123 мальчиков (в возрасте 8 лет) измеряли прочность костей в ответ на кручение в возрасте 11, 13, 15 и 17 лет с помощью DXA и pQCT. У девочек с избыточным весом на исходном уровне прочность костей была значительно выше, чем у девочек с нормальным весом, в то время как у мальчиков с избыточным весом на исходном уровне прочность костей была выше, чем у детей с нормальным весом, только в большеберцовой кости и шейке бедра, но не в лучевой кости.При корректировке силы по биологическому возрасту она была снижена как у девочек, так и у мальчиков с избыточной массой тела по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела. Этих различий больше не было при поправке на безжировую массу у девочек, что позволяет предположить, что связь между ожирением и прочностью костей зависит от пола (133).

Потеря веса и физическая активность

У взрослых потеря веса приводит к снижению МПК и повышает риск переломов (134). Влияние потери веса на здоровье костей подростков до сих пор является предметом дискуссий.

У 92 подростков с ожирением, участвовавших в исследовании по снижению веса в течение 12 месяцев, ВМС всего тела и позвоночника не изменились по сравнению с исходным уровнем, несмотря на потерю веса. Напротив, специфические для верхних и нижних конечностей BMC для роста были снижены, в то время как специфические для поясничного отдела BMC для роста были повышены по сравнению с контрольной группой, которая имела нормальный вес и 12 подростков того же возраста и роста с избыточным весом (135). Гаевская и др. оценили BMD, BMC и циркулирующие адипокины у 40 детей с ожирением в препубертатном возрасте до и после 1 года программы снижения веса.Они наблюдали положительную связь между степенью снижения веса и увеличением BMC и BMD в абсолютных значениях. При рассмотрении z-показателя МПК они обнаружили снижение z-показателя МПК, которое положительно коррелировало с z-показателем ИМТ, предполагая замедление прироста костной массы параллельно с потерей веса. Снижение z-показателя МПК было связано со снижением уровней костной щелочной фосфатазы, лептина и склеростина, которые являются маркерами нарастания кости, в то время как уровни адипонектина увеличивались (37).

Аэробные и анаэробные ФА способствуют снижению веса, висцеральному и подкожному ожирению и улучшают чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением. Сочетание аэробной и неаэробной активности (тренировки с отягощениями) улучшило BMC. У детей, прошедших программу тренировок с отягощениями, BMC был выше, чем у сверстников, занимавшихся только аэробными тренировками, но не было различий в BMD (136). И наоборот, малоподвижный образ жизни был связан со снижением BMC (137).

Сочетание аэробных упражнений и тренировок с отягощениями было связано с улучшением безжировой массы тела, повышением уровня адипонектина, снижением циркулирующего лептина и снижением степени воспаления у детей и подростков с ожирением (136).

В недавнем исследовании Munoz-Hernandez et al. исследовали комбинированные эффекты средиземноморской диеты и ФА у детей с избыточным весом/ожирением в возрасте 8–12 лет. Хотя они не обнаружили явного влияния диеты на здоровье костей, ФА средней и высокой интенсивности ассоциировалась с увеличением как BMC, так и BMD. В частности, наблюдалось увеличение BMC на 10 г при увеличении физической активности на 1 час в день и снижении малоподвижного образа жизни на 48 минут в день (138).

Одним из механизмов улучшения здоровья костей, связанного с ПА (93, 139), является усиленное высвобождение иризина.В небольшой выборке здоровых детей (в возрасте 7–13 лет) с сопоставимым уровнем интенсивности ФА уровни циркулирующего иризина были положительно связаны с минеральным статусом костей, оцененным с помощью QUS (140). Иризин способствует потемнению жировой ткани, и, в свою очередь, бурая жировая ткань (БЖТ), по-видимому, оказывает положительное влияние на кортикальную область кости. Действительно, Ponrartana et al. обнаружили значительную связь между объемом BAT и площадью кортикальной кости в средней части бедренной кости у 40 детей и подростков (141).

Оценка чистого влияния потери веса на BMC и/или BMD не является однозначной по нескольким причинам. Исследования неоднородны по критериям включения, дизайну, методам оценки костей и интерпретации данных. Дети и подростки с ожирением выше, чем люди с нормальным весом, имеют более развитый костный возраст и большую нежировую массу для роста. Таким образом, нелегко определить соответствующие элементы управления. Половое созревание и скорость роста являются важными факторами, вмешивающимися в заблуждение. Различия в диетических привычках, балансе микро- и макроэлементов и потреблении микроэлементов также являются важными факторами.Кроме того, программа снижения веса часто является частью вмешательства в образ жизни, включающего ФА. Интенсивная ФА влияет на здоровье костей (142), особенно во время роста, способствуя пику костной массы, МПК шейки бедра и прочности костей (142–146). Наконец, выборки небольшого размера являются ограничением для всех этих исследований (147–149).

Регулярные аэробные упражнения и физические упражнения с отягощениями (упражнения с отягощениями) следует поощрять у молодых людей с ожирением, что представляет собой эффективную стратегию для поддержания костной ткани при одновременном улучшении метаболических заболеваний, связанных с ожирением (162–164).

Возникающие проблемы с питанием: полиненасыщенные жирные кислоты и полифенолы

Адекватное и сбалансированное потребление микро- и макроэлементов с пищей способствует здоровью костей. Средиземноморская диета обеспечивает полезное потребление микро- и макроэлементов, включая ценные липиды (165–172).

Диета детей с ожирением часто бедна микронутриентами (т. е. кальцием, витамином D и т. д.) и богата насыщенными жирными кислотами (НЖК), которые вызывают снижение доступности кальция для формирования костей и способствуют вялотекущему воспалению.У детей с ожирением часто отмечалось снижение уровня циркулирующего 25-гидроксивитамина D (25-OHD), который имеет решающее значение для здоровья и роста костей, по сравнению со сверстниками с нормальным весом. Мы намеренно не будем обсуждать этот вопрос, который был в центре внимания ряда недавних превосходных обзоров (173–175). Мы сосредоточимся на связи между диетическими жирными кислотами (ЖК) и костным метаболизмом.

ЖК обеспечивают важный источник энергии, участвуют в клеточных сигнальных каскадах и служат важными медиаторами воспаления.Адекватное потребление ЖК и баланс между провоспалительными и противовоспалительными ПНЖК имеет решающее значение для поддержания клеточных функций и тканевого гомеостаза. Диета, богатая НЖК или с высоким соотношением провоспалительных n-6 ПНЖК (т. е. арахидоновой кислоты, ARA и линолевой кислоты, LA) к противовоспалительным n-3 ПНЖК (т. EPA) может привести к изменению биологии кости (176–186). Метаболизм остеобластов зависит от β-окисления жирных кислот на 40–80% (158), и остеобласты экспрессируют несколько внутри- и внеклеточных рецепторов жирных кислот, включая PPAR, рецептор 40, связанный с G-белком/рецептор 1 свободных жирных кислот (GPR40/ FFAR1), GPR120, Toll-подобный рецептор-4 (TLR4), кластер дифференцировки 36/транслоказа жирных кислот (CD36/FAT) и рецепторы ПНЖК, включая GPR40 и GPR120, которые оказывают важное влияние на остеобласты и кость (186). .Воспаление активируется НЖК и n-6 ПНЖК в остеобластах, в то время как минерализация и остеобластогенез подавляются. Избыток НЖК оказывает липотоксическое действие на остеобласты, в то время как n-3 ПНЖК кажутся полезными. Баланс между n-6 и n-3 ПНЖК, по-видимому, является модулятором физиологического остеобластогенеза (150–152).

Аналогичным образом, остеокласты экспрессируют ряд рецепторов жирных кислот, таких как GPR40, TLR4, CD36, PPAR и другие рецепторы-мусорщики, которые в основном участвуют в транспорте и метаболизме холестерина и эстрадиола в эти клетки.Роль НЖК и n-6 ПНЖК в остеокластах неясна, и существуют противоречивые данные о том, усиливают они или подавляют остеокластогенез (161, 187). N-3 ПНЖК проявляли ингибирующее действие на функции остеокластов и были связаны с увеличением МПК (155–159). Что касается арахидоновой кислоты n-6 PUFA, было обнаружено, что она либо усиливает, либо подавляет остеокластогенез (161, 187).

Молекулярные механизмы воздействия ЖК и ПНЖК на остеобласты и остеокласты представлены в таблице 4.

Таблица 4 . Молекулярные механизмы действия ЖК на остеобласты и остеокласты.

MD полезен для наращивания костей и здоровья также из-за высокого содержания полифенолов. Полифенолы — это фитохимические вещества, обычно содержащиеся во фруктах, растениях и овощах. Они защищают от ряда хронических заболеваний, включая остеопороз. In vitro и модели на животных демонстрируют, что полифенолы могут защищать целостность кости, уменьшая окислительный стресс и воспаление, а также модулируя баланс остеобластогенеза/остеокластогенеза, как описано в другом месте в недавнем выпуске этого журнала (188).Однако данные исследований на людях не предоставили убедительных доказательств благотворного влияния диетических полифенолов на накопление минералов в костях и маркеры обмена костной ткани у здоровых взрослых и пациентов с заболеваниями костей (189). Кроме того, клинических испытаний у детей с ожирением для определения влияния полифенолов на МПК не проводилось.

Краеугольным камнем диеты является потребление оливкового масла первого отжима, полифенолы которого могут стимулировать пролиферацию остеобластов, изменять их антигенный профиль и стимулировать синтез щелочной фосфатазы.Двадцатичетырехчасовая обработка 10 -6 M фенольных соединений оливкового масла первого отжима (например, цеиновая кислота, феруловая кислота, кумаровая кислота, апигенин и лютеолин) модифицировала экспрессию генов маркеров роста и дифференцировки/созревания остеобластов, таких как трансформирующий фактор роста b1 (TGF-1), рецепторы TGF-b 1, 2 и 3, BMP2, BMP7, связанный с бегом транскрипционный фактор 2 (RUNX-2), щелочная фосфатаза (ALP), OCN, osterix Collagen type I ( COL-I) и ОПГ (190). Действие некоторых фенольных соединений в оливковом масле первого отжима может быть дозозависимым, становясь токсичным для клеток при высоких дозах клеток (191).Действительно, обработка мезенхимальных клеток 100 мМ гидрокситирозола снижала экспрессию маркеров дифференцировки остеобластов и ингибировала остеобластогенез (192), в то время как такая же доза апигенина ингибировала маркеры дифференцировки остеобластов (продукция COL-I, ЩФ и отложения кальция) в мышиных остеобластах. (193).

Зеленый чай также богат полифенолами (а именно галлатом эпигаллокатехина), которые улучшают здоровье костей в мышиной модели ожирения, вызванного HFD, путем подавления активности костных клеток (194, 195).Вестер и др. продемонстрировали, что стимуляция первичных остеобластов человека низкими дозами экстрактов зеленого чая во время окислительного стресса в течение 21 дня улучшала минерализацию и оказывала благотворное влияние на продукцию внеклеточного матрикса с более высокой экспрессией генов OCN и COL-I во время дифференцировки остеобластов (196).

Недавнее исследование мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) детей с ожирением и сверстников с нормальным весом показало, что полифенольные экстракты вишни оказывают благотворное влияние на остеокластогенез in vitro , определяя дозозависимое снижение экспрессии генов остеокластов, таких как как рецептор кальцитонина, катепсин К и RANK.Двадцать четыре обработки РВМС от пациентов с ожирением 100 мкг/мл полифенольных экстрактов из трех различных сортов вишни привели к значительному снижению экспрессии TNF-α, тогда как уровни RANKL и жизнеспособность клеток не изменились. Следовательно, экстракты черешни, богатые антоцианами, особенно цианидин-30-рутинозидом, и хлорогеновыми кислотами ингибировали остеокластогенез in vitro главным образом за счет снижения проостеокластогенных цитокинов (197).

Выводы

Этот обзор был описательным и выдвигал на первый план ряд нерешенных вопросов о влиянии избыточного ожирения на развивающуюся кость.Мы считаем, что систематический обзор был невозможен из-за небольшого количества клинических исследований, доступных в литературе, и, кроме того, из-за их крайней гетерогенности в дизайне.

Исследование in vivo предоставило убедительные доказательства того, что здоровье костей ухудшается у детей с ожирением, что повышает риск переломов конечностей. У этих пациентов переломы могут возникать чаще из-за неуклюжести, которая увеличивает риск падений, и из-за избыточного веса, который создает большие механические нагрузки на кости конечностей.С другой стороны, некоторые исследования обнаружили увеличение костной массы у детей с избыточным весом. Однако технические проблемы, то есть отсутствие методологии золотого стандарта для оценки BMC у этих пациентов с увеличенным размером тела, помешали нам предложить окончательные результаты. Новые методы визуализации, вероятно, помогут решить вопрос о том, ухудшается ли здоровье костей в связи с увеличением размера, большей жировой и мышечной массой, более высоким ростом и поздним костным возрастом у молодых людей с ожирением.

Экспериментальные данные на животных и клеточных моделях демонстрируют, что замещение костного мозга жировой тканью изменяет микроокружение кости и способствует вялотекущему воспалению, что, в свою очередь, приводит к снижению активности остеобластов и усилению активности остеокластов.Перестройка костной микроархитектоники и преобладающая реабсорбция костной ткани, по-видимому, являются конечными результатами этих процессов. Несомненно, на рост костной ткани у детей с ожирением влияют различные гуморальные стимулы: воспалительные цитокины, адипокины и миокины. Тем не менее, их кость также подвергается механической нагрузке, благоприятной для формирования и геометрии кости. Наконец, возникают проблемы с питанием, которые убедительно свидетельствуют о том, что адекватное потребление некоторых природных соединений полезно для здоровья костей.

В заключение, чтобы ответить на основной вопрос, рассматриваемый в этом обзоре, т. е. выше ли минеральное содержание костей у детей с ожирением по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела или костная структура у этих лиц более хрупкая, необходимы более масштабные популяционные исследования. который будет учитывать не только полноту участников, но и их воспалительный статус, образ жизни с точки зрения ФА (с нагрузкой или без нагрузки), малоподвижный образ жизни и диетическое потребление макро- и микроэлементов.

Вклад авторов

DF анализ и интерпретация доказательств и пересмотр важного интеллектуального содержания. AA и MCo опубликовали результаты поиска и составления рукописи. ГУ опубликовал поиск и доработку проекта на наличие важного интеллектуального содержания. SC и MCa пересмотр проекта для важного интеллектуального содержания. Концепция MM и дизайн рукописи, анализ и интерпретация доказательств, составление рукописи и пересмотр важного интеллектуального содержания.

Финансирование

Средства на плату за публикацию в открытом доступе, полученные от детской больницы Бамбино Джезу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы в долгу перед проф. Фабио Ромерио, Институт вирусологии человека, Мэрилендский университет, за тщательную проверку рукописи.

Сокращения

Ad-SoS, амплитудно-зависимая скорость звука; AGEs, конечные продукты усиленного гликирования; ARA, арахидоновая кислота; БМ, костный мозг; BMAD, кажущаяся минеральная плотность костной ткани; BMAT, жировая ткань костного мозга; BMC, содержание минералов в костях; BMD, минеральная плотность кости; ИМТ, индекс массы тела; BMP6, костный морфогенетический белок 6; BMP7, костный морфогенетический белок 7; BSI, индекс прочности костей; BTT, время костной передачи; BUA, затухание широкополосного ультразвука; CCR2, хемокиновый рецептор 2 мотива CC; CD36, кластер дифференцировки 36; КТ, компьютерная томография; ДГК, докозагексаеновая кислота; ЭПК, эйкозапентаеновая кислота; ДРА, двойная рентгеновская абсорбциометрия; ЖК, жирные кислоты; FAT, транслоказа жирных кислот; FEA, микродисперсный анализ элементов; FFAR1, рецептор свободных жирных кислот 1; ГР, гормон роста; GPR40, рецептор 40, связанный с G-белком; GPR120, рецептор 120, связанный с G-белком; HrpQCT, pQCT высокого разрешения; HSCs, гемопоэтические стволовые клетки; IGF-1, инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ, интерлейкины; LA, линолевая кислота; LCN2, липокалин2; MCP-1, моноцитарный хемотаксический белок-1; МРТ, магнитно-резонансная томография; МСК, мезенхимальные стволовые клетки; NF-κB, энхансер ядерного фактора каппа-легкой цепи активированных В-клеток; NHANES, Национальное обследование состояния здоровья и питания; OCN, остеокальцин; ОПГ, остеопротегерин; ПА, физическая активность; PPARγ, гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; pQCT, периферическая количественная КТ; QUS, количественное УЗИ; ПНЖК, полиненасыщенные жирные кислоты; RAGE, рецепторы конечных продуктов гликирования; RANK – активатор рецептора ядерного фактора κ B; RANKL, активатор рецептора лиганда NFκB; НЖК, насыщенные жирные кислоты; TBLH, все тело без головы; TGFβ, трансформирующий фактор роста-β; TLR4, Toll-подобный рецептор-4; TNF-альфа, фактор некроза опухоли-α; ВОЗ, Всемирная организация здравоохранения.

Ссылки

2. Отчет ВОЗ. Картирование ответных мер системы здравоохранения на детское ожирение в ВОЗ . Европейский регион, Обзор и перспективы стран (2019 г.).

Академия Google

3. Мировые гуманитарные данные и тенденции. Управление Организации Объединенных Наций по координации гуманитарных вопросов (УКГД) . (2018).

Академия Google

4. Глобальный гуманитарный обзор. Организация Объединенных Наций координировала поддержку людей, пострадавших от стихийных бедствий и конфликтов. Управление Организации Объединенных Наций по координации гуманитарных вопросов (УКГД) . (2019).

Академия Google

5. Леонард М.Б., Шульц Дж., Уилсон Б.А., Тершаковец А.М., Земель Б.С. Ожирение в детском и подростковом возрасте увеличивает костную массу и размеры костей. Am J Clin Nutrit. (2004) 80:514–23. doi: 10.1093/ajcn/80.2.514

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Ван Леувен Дж., Коес Б.В., Паулис В.Д., ван Мидделкоп М.Различия в минеральной плотности костной ткани между детьми с нормальным весом и детьми с избыточным весом и ожирением: систематический обзор и метаанализ. Ожирение, ред. (2017 г.) 18:526–46. doi: 10.1111/обр.12515

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Fornari ED, Suszter M, Roocroft J, Bastrom T, Edmonds EW, Schlechter J. Детское ожирение как фактор риска переломов латерального мыщелка над надмыщелковыми переломами плечевой кости. Clin Orthopaed Res. (2013) 471:1193–8. doi: 10.1007/s11999-012-2566-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Kessler J, Koebnick C, Smith N, Adams A. Детское ожирение связано с повышенным риском большинства переломов нижних конечностей. Clin Orthopaed Relat Relat. (2013) 471:1199–207. doi: 10.1007/s11999-012-2621-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Да Силва С.В., Реновато-Мартинс М., Рибейро-Перейра С., Ситилли М., Барха-Фидальго С.Ожирение модифицирует микроокружение костного мозга и направляет мезенхимальные клетки костного мозга на адипогенез. Ожирение. (2016) 24:2522–32. doi: 10.1002/oby.21660

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Рой Б., Кертис М.Е., Страхи Л.С., Нахашон С.Н., Фентресс Х.М. Молекулярные механизмы вызванного ожирением остеопороза и мышечной атрофии. Фронт Физиол. (2016) 7:439. doi: 10.3389/fphys.2016.00439

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Моно Дж., Джейкоб Ф. Телеономические механизмы клеточного метаболизма, роста и дифференцировки. Колд-Спринг-Харбор Симпозиумы Quantit Biol. (1961) 26:389–401. doi: 10.1101/SQB.1961.026.01.048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Паук М., Бордукало-Никшич Т., Брклячич Дж., Паралкар В.М., Браулт А.Л., Думик-Куле И. и соавт. Новая роль костного морфогенетического белка 6 (BMP6) в гомеостазе глюкозы. Акта Диабетол. (2019) 56:365–71.doi: 10.1007/s00592-018-1265-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Theintz G, Buchs B, Rizzoli R, Slosman D, Clavien H, Sizonenko PC, et al. Продольный мониторинг накопления костной массы у здоровых подростков: свидетельство заметного снижения после 16 лет на уровне поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у женщин. J Clin Эндокринол Метабол. (1992) 75:1060–5. doi: 10.1210/jcem.75.4.1400871

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21.Маккормак С.Е., Кусминер Д.Л., Чези А., Митчелл Дж.А., Рой С.М., Калкварф Х.Дж. и др. Связь между линейным ростом и нарастанием костной ткани в разнообразной когорте детей и подростков. JAMA Педиатр. (2017) 171:e171769. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.1769

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Mitchell JA, Chesi A, Elci O, McCormack SE, Kalkwarf HJ, Lappe JM, et al. Генетика костной массы в детстве и подростковом возрасте: влияние пола и взаимодействий созревания. J Bone Mineral Res . (2015) 30:1676–83. дои: 10.1002/jbmr.2508

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S. Реверсия дефицита половых стероидов и оптимизация развития скелета у подростков с гонадной недостаточностью. Эндокринная Дев. (2005) 8:150–65. дои: 10.1159/000084100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Муратиду Т., Висенте-Родригес Г., Грасиа-Марко Л., Хайбрехтс И., Сиоен И., Видхалм К. и соавт.Ассоциации диетического кальция, витамина D, потребления молока и 25-гидроксивитамина D с костной массой у испанских подростков: исследование HELENA. J Clin Денситометрия. (2013) 16:110–7. doi: 10.1016/j.jocd.2012.07.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Fulzele K, Riddle RC, digirolamo DJ, Cao X, Wan C, Chen D, et al. Передача сигналов инсулинового рецептора в остеобластах регулирует постнатальное формирование кости и состав тела. Сотовый .(2010) 142:309–19. doi: 10.1016/j.cell.2010.06.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Huang S, Kaw M, Harris MT, Ebraheim N, Mcinerney MF, Najjar S M, et al. Снижение остеокластогенеза и высокая костная масса у мышей с нарушением клиренса инсулина из-за инактивации CEACAM1 в печени. Кость . (2010) 46:1138–45. doi: 10.1016/j.bone.2009.12.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Weaver CM, Gordon CM, Janz KF, Kalkwarf HJ, Lappe JM, Lewis R, et al. Заявление Национального фонда остеопороза о пиковом развитии костной массы и факторах образа жизни: систематический обзор и рекомендации по внедрению. Остеопор Интерн. (2016) 27:1281–386. doi: 10.1007/s00198-015-3440-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

30. Neu CM, Rauch F, Manz F, Schœnau E. Моделирование размера, массы и геометрии поперечного сечения кости в проксимальном отделе лучевой кости: исследование нормального развития кости с использованием периферической количественной компьютерной томографии. Остеопор Интерн. (2001) 12:538–47. дои: 10.1007/s001980170074

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Фелсон Д.Т., Чжан Ю., Ханнан М.Т., Андерсон Дж.Дж. Влияние веса и индекса массы тела на минеральную плотность костей у мужчин и женщин: исследование Framingham. J Костяной минеральный рез. (1993) 8:567–73. doi: 10.1002/jbmr.5650080507

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Рибо К., Тремольер Ф., Пуй Ж.М., Бонне М., Жермен Ф., Луве Ж.П.Ожирение и потеря костной массы в постменопаузе: влияние ожирения на плотность позвонков и обмен костей у женщин в постменопаузе. Кость. (1987) 8:327–31. дои: 10.1016/8756-3282(87)

-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Нагасаки К., Кикучи Т., Хиура М., Учияма М. Японские дети с ожирением имеют низкую минеральную плотность костей после полового созревания. J Минеральный метаболизм костей. (2004) 22:376–81. doi: 10.1007/s00774-004-0498-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35.Кампус РМС, де Мелло М.Т., Ток Л., да Силва Л.П., Коргозинью Ф.К., Карнье Дж. и др. Взаимодействие минеральной плотности костной ткани, адипокинов и гормонов у девочек-подростков с ожирением представлено в междисциплинарной терапии. J Педиатр Эндокринол Метабол. (2013) 26:663–8. doi: 10.1515/jpem-2012-0336

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

36. Gajewska J, Weker H, Ambroszkiewicz J, Szamotulska K, Chełchowska M, Franek E, et al. Изменения маркеров костного метаболизма и адипокинов после 3-месячного изменения образа жизни вызывали потерю веса у детей препубертатного возраста с ожирением. Exp Clin Endocrinol Diabetes. (2013) 121:498–504. doi: 10.1055/s-0033-1347198

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Gajewska J, Ambroszkiewicz J, Klemarczyk W, Chełchowska M, Weker H, Szamotulska K. Влияние потери веса на состав тела, сывороточные костные маркеры и адипокины у детей с ожирением в препубертатном возрасте после 1-летнего вмешательства. Эндокринные рез. (2018) 43:80–9. дои: 10.1080/07435800.2017.1403444

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39.Риччи С., Кова М., Кан Ю.С., Ян А., Рахмуни А., Скотт В.В. и др. Нормальные возрастные особенности клеточного и жирового распределения костного мозга в осевом скелете: МРТ-исследование. Радиология. (1990) 177:83–8. doi: 10.1148/radiology.177.1.2399343

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Cawthorn WP, Scheller EL. От редакции: Жировая ткань костного мозга: формирование, функция и влияние на здоровье и болезнь. Передний эндокринол. (2017) 8:112.doi: 10.3389/fendo.2017.00112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Riches PL, Mcrorie E, Fraser WD, Determann C, Hof R, Van’t Ralston SH. Остеопороз связан с нейтрализацией аутоантител против остеопротегерина. N Engl J Med. (2009) 361:1459–5. дои: 10.1056/NEJMoa0810925

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Денке М.А., Фокс М.М., Шульте М.С. Кратковременное обогащение рациона кальцием увеличивает содержание насыщенных жиров в фекалиях и снижает уровень липидов в сыворотке крови у мужчин. Дж Нутр. (1993) 123:1047–53.

Реферат PubMed | Академия Google

45. Welberg JW, Monkelbaan JF, de Vries EG, Muskiet FA, Cats A, Oremus ET, et al. Влияние дополнительного кальция с пищей на количественную и качественную экскрецию жира с фекалиями у человека. Анналы Питание Метабол. (1994) 38:185–91. дои: 10.1159/000177810

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Shahkhalili Y, Murset C, Meirim I, Duruz E, Guinchard S, Cavadini C, et al.Добавление кальция в шоколад: влияние на усвояемость какао-масла и липидов в крови у людей. Am J Clin Nutr. (2001) 73:246–52. doi: 10.1093/ajcn/73.2.246

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Cardadeiro G, Baptista F, Rosati N, Zymbal V, Janz KF, Sardinha LB. Влияние физической активности и геометрии скелета на костную массу проксимального отдела бедра у детей в возрасте от 10 до 12 лет — лонгитюдное исследование. Остеопороз Междунар. (2014) 25:2035–45. doi: 10.1007/s00198-014-2729-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Cordes C, Baum T, Dieckmeyer M, Ruschke S, Diefenbach MN, Hauner H, et al. МРТ-оценка жировой ткани костного мозга при остеопорозе, диабете и ожирении. Передний эндокринол. (2016) 7:74. doi: 10.3389/fendo.2016.00074

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Gao Y, Zong K, Gao Z, Rubin MR, Chen J, Heymsfield SB, et al.Площадь жировой ткани костного мозга, измеренная с помощью магнитно-резонансной томографии, обратно пропорциональна площади кортикального слоя кости у детей и подростков в возрасте 5-18 лет. J Clin Денситометр. (2015) 18:203–8. doi: 10.1016/j.jocd.2015.03.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Брунетти Г., Пападия Ф., Туммоло А., Фискетто Р., Никастро Ф., Пьяченте Л. и соавт. Нарушение ремоделирования кости у детей с несовершенным остеогенезом, получавших и не получавших лечение бисфосфонатами: роль DKK1, RANKL и TNF-α. Остеопор Интерн. (2016) 27:2355–65. doi: 10.1007/s00198-016-3501-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Sukumar D, Schlussel Y, Riedt CS, Gordon C, Stahl T, Shapses SA. Ожирение изменяет плотность и геометрию кортикальной и трабекулярной кости у женщин. Остеопор Интерн. (2011) 22:635–45. doi: 10.1007/s00198-010-1305-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Ооцука Т., Наканиси А., Цукамото И.Увеличение остеокластогенеза в модели жирных крыс Otsuka Long-Evans Tokushima с ожирением. Mol Med Rep. (2015) 12:3874–80. doi: 10.3892/mmr.2015.3811

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Scheller EL, Song J, Dishowitz MI, Soki FN, Hankenson KD, Krebsbach PH. Лептин действует периферически, регулируя дифференцировку мезенхимальных клеток-предшественников. Стволовые клетки. (2010) 28:1071–80. doi: 10.1002/стел.432

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57.Fujita Y, Watanabe K, Maki K. Уровни лептина в сыворотке отрицательно коррелируют с минеральной плотностью губчатой ​​кости у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. J Нейроны опорно-двигательного аппарата Int. (2012) 12:84–94.

Реферат PubMed | Академия Google

58. Соломон Г., Аткинс А., Шахар Р., Гертлер А., Монсонего-Орнан Э. Влияние периферического введения антагониста лептина на метаболизм всего тела, микроархитектуру кости и биомеханические свойства у мышей. Am J Physiol Endocrinol Metabol. (2014) 306: E14–27. doi: 10.1152/ajpendo.00155.2013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, et al. Лептин ингибирует образование костей через гипоталамическое реле: центральный контроль костной массы. Сотовый. (2000) 100:197–207. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81558-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60. Мартин А., Дэвид В., Малаваль Л., Лафаж-Пруст М. Х., Вико Л., Томас Т.Противоположные эффекты лептина на костный метаболизм: дозозависимый баланс, связанный с потреблением энергии и механизмом действия инсулиноподобного фактора роста-I. Эндокринология. (2007) 148:3419–25. doi: 10.1210/en.2006-1541

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Dimitri P, Wales JK, Bishop N. Adipokines, факторы костного происхождения и обмен костной ткани у детей с ожирением; доказательства изменения передачи сигналов жировой кости, что приводит к снижению костной массы. Кость. (2011) 48:189–96.doi: 10.1016/j.bone.2010.09.034

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Faienza MF, D’Amato G, Chiarito M, Colaianni G, Colucci S, Grano M, et al. Механизмы, участвующие в хрупкости костей, связанной с детским ожирением. Передний эндокринол. (2019) 10:269. doi: 10.3389/fendo.2019.00269

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Дмитрий П., Жак Р.М., Паджиози М., Кинг Д., Уолш Дж., Тейлор З.А. и соавт. Лептин может играть роль в микроструктурных изменениях костей у детей с ожирением. J Clin Эндокринол Метабол. (2015) 100:594–602. doi: 10.1210/jc.2014-3199

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Wang Y, Zhang X, Shao J, Liu H, Liu X, Luo E. Адипонектин регулирует остеогенную дифференцировку и остеогенез СККМ через путь Wnt/β-катенин. Научный представитель . (2017) 7:3652. doi: 10.1038/s41598-017-03899-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Осима К., Нампей А., Мацуда М., Иваки М., Фукухара А., Хашимото Дж. и соавт.Адипонектин увеличивает костную массу за счет подавления остеокластов и активации остеобластов. Biochem Biophy Res Commun . (2005) 331:520–6. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.03.210

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Okazaki K, Yamaguchi T, Tanaka K-I, Notsu M, Ogawa N, Yano S, et al. Конечные продукты усиленного гликирования (AGE), но не высокий уровень глюкозы, ингибируют остеобластную дифференцировку стромальных клеток ST2 мыши посредством подавления экспрессии osterix, а также ингибируют рост клеток и усиление клеточного апоптоза. Обызвествленная ткань, международный код . (2012) 91: 286–96. doi: 10.1007/s00223-012-9641-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

70. Танака К., Ямагути Т., Канадзава И., Сугимото Т. Влияние высокого уровня глюкозы и конечных продуктов гликирования на экспрессию склеростина и RANKL, а также апоптоз в остеоцитоподобных клетках MLO-Y4-A2. Biochem Biophy Res Commun . (2015) 461:193–9. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.02.091

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71.Муруганандан С., Дранс Х.Дж., Рурк Дж.Л., Макмаллен Н.М., Синал С.Дж. Нейтрализация хемерина блокирует остеокластогенез гемопоэтических стволовых клеток. Стволовые клетки (Дейтон, Огайо) . (2013) 31:2172–82. doi: 10.1002/стел.1450

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Муруганандан С., Роман А.А., Синал С.Дж. Роль передачи сигналов хемерина/CMKLR1 в адипогенезе и остеобластогенезе стволовых клеток костного мозга. J Bone Mineral Res: официальный J Am Soc Bone Mineral Res .(2010) 25:222–34. doi: 10.1359/jbmr.0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Симс Н.А. Клеточно-специфические паракринные действия цитокинов семейства IL-6 из кости, костного мозга и мышц, которые контролируют образование и резорбцию кости. The Intl J Biochem Cell Biol . (2016) 79:14–23. doi: 10.1016/j.biocel.2016.08.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Томас Т., Бургера Б. Является ли лептин связующим звеном между жиром и костной массой? J Bone Mineral Res: официальный J Am Soc Bone Mineral Res .(2002) 17:1563–9. doi: 10.1359/jbmr.2002.17.9.1563

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Boucher H, Vanneaux V, Domet T, Parouchev A, Larghero J. Гены циркадных часов модулируют дифференцировку, миграцию и клеточный цикл мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека. PLoS Один . (2016) 11:e0146674. doi: 10.1371/journal.pone.0146674

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Costa D, Lazzarini E, Canciani B, Giuliani A, Spanò R, Marozzi K, et al.Изменение развития и оборота костей у трансгенных мышей со сверхэкспрессией липокалина-2 в костях. J Cellular Physiol . (2013) 228:2210–21. doi: 10.1002/jcp.24391

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Capulli M, Ponzetti M, Maurizi A, Gemini-Piperni S, Berger T, Mak TW, et al. Сложная роль липокалина 2 в костном метаболизме: глобальная абляция у мышей вызывает остеопению, вызванную измененным энергетическим метаболизмом. J Bone Mineral Res: официальный J Am Soc Bone Mineral Res .(2018) 33:1141–53. дои: 10.1002/jbmr.3406

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Kim MS, Day CJ, Selinger CI, Magno CL, Stephens SRJ, Morrison NA. MCP-1-индуцированные остеокластоподобные клетки человека являются устойчивыми к тартрату кислой фосфатазе, NFATc1 и положительными по рецептору кальцитонина, но требуют активатора рецептора лиганда NFkappaB для резорбции кости. J Биол Хим . (2006) 281:1274–85. doi: 10.1074/jbc.M510156200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81.Lee KS, Kim HJ, Li QL, Chi XZ, Ueta C, Komori T и др. Runx2 является общей мишенью для трансформирующего фактора роста бета 1 и костного морфогенетического белка 2, и кооперация между Runx2 и Smad5 индуцирует экспрессию специфичного для остеобластов гена в плюрипотентной мезенхимальной линии клеток-предшественников C2C12. Молекулярная и клеточная биология . (2000) 20:8783–92. doi: 10.1128/MCB.20.23.8783-8792.2000

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Маргони А., Фотис Л., Папавассилиу А.Г.Трансформирующий фактор роста-бета/костной морфогенетический белок сигнальный путь в адипогенезе. Intl J Biochem Cell Biol . (2012) 44:475–9. doi: 10.1016/j.biocel.2011.12.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Dole NS, Mazur CM, Acevedo C, Lopez JP, Monteiro DA, Fowler TW, et al. Присущая остеоцитам передача сигналов TGF-β регулирует качество кости посредством перилакунарного/каналикулярного ремоделирования. Отчеты по ячейкам . (2017) 21:2585–96. дои: 10.1016/j.celrep.2017.10.115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Glass GE, Chan JK, Freidin A, Feldmann M, Horwood NJ, Nanchahal J. TNF-альфа способствует заживлению переломов путем усиления рекрутирования и дифференцировки стромальных клеток мышечного происхождения. Proc Natl Acad Sci USA . (2011) 108:1585–90. doi: 10.1073/pnas.1018501108.

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Сунь М., Ян Дж., Ван Дж., Хао Т., Цзян Д., Бао Г., Лю Г.TNF-α активируется у пациентов с СД2 с переломами и способствует апоптозу клеток остеобластов in vitro в присутствии высокого уровня глюкозы. Цитокин . (2016) 80:35–42. doi: 10.1016/j.cyto.2016.01.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Циклаури Л., Вернер Дж., Кампшульте М., Фроммер К.В., Бернингер Л., Ирганг М. и соавт. Висфатин изменяет профиль цитокинов и ферментов, разрушающих матрикс, во время дифференцировки остеогенных и адипогенных МСК. Остеоартрит и хрящ . (2018) 26:1225–35. doi: 10.1016/j.joca.2018.06.001.

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Pagnotti GM, Styner M, Uzer G, Patel VS, Wright LE, Ness KK, et al. Борьба с остеопорозом и ожирением с помощью упражнений: использование механочувствительности клеток. Nat Rev Эндокринол. (2019) 15:339–55. doi: 10.1038/s41574-019-0170-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91.Берингер М., Грюцнер С., Маккорт М., Местер Дж. Влияние нагрузки на минеральное содержание и плотность костей у детей и подростков: метаанализ. J Костяной минеральный рез. (2014) 29:467–78. дои: 10.1002/jbmr.2036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Waning DL, Mohammad KS, Reiken S, Xie W, Andersson DC, John S, et al. Избыток TGF-β опосредует мышечную слабость, связанную с метастазами в кости у мышей. Nat Med. (2015) 21:1262–71.doi: 10.1038/nm.3961

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P, et al. Миокин иризин увеличивает массу кортикальной кости. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112:12157–62. doi: 10.1073/pnas.1516622112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. Singhal V, Lawson EA, Ackerman KE, Fazeli PK, Clarke H, Lee H, et al. Уровни иризина ниже у молодых спортсменов с аменореей по сравнению с эуменореей спортсменов и неспортсменов и связаны с плотностью костей и оценками прочности. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e100218. doi: 10.1371/journal.pone.0100218

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95. Soininen S, Sidoroff V, Lindi V, Mahonen A, Kröger L, Kröger H, et al. Жировая масса тела, безжировая масса тела и связанные с ними биомаркеры как детерминанты минеральной плотности костей у детей 6–8 лет — исследование «Физическая активность и питание детей» (PANIC). Кость. (2018) 108:106–14. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96.Yang X, Zhai Y, Zhang J, Chen JY, Liu D. Комбинированное воздействие кальция при физической активности на здоровье костей у детей-подростков: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. World J Pediatr . (2020). doi: 10.1007/s12519-019-00330-7. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Crabtree NJ, Shaw NJ, Bishop NJ, Adams JE, Mughal MZ, Arundel P, et al. Объединенные справочные данные для измерений костной денситометрии с поправкой на размер у 3598 детей и молодых людей — исследование алфавита. J Костяной минеральный рез. (2017) 32:172–80. дои: 10.1002/jbmr.2935

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Kocks J, Ward K, Mughal Z, Moncayo R, Adams J, Högler W. Сравнимость Z-показателей эталонных баз данных минеральной плотности костей для детей. J Clin Эндокринол Метабол. (2010) 95:4652–9. doi: 10.1210/jc.2010-0677

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Vandewalle S, Taes Y, Van Helvoirt M, Debode P, Herregods N, Ernst C, et al.Размер костей и прочность костей увеличиваются у подростков мужского пола с ожирением. J Clin Эндокринол Метабол. (2013) 98:3019–28. doi: 10.1210/jc.2012-3914

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. Dimitri P, Bishop N, Walsh JS, Eastell R. Ожирение является фактором риска переломов у детей, но защищает от переломов у взрослых: парадокс. Кость. (2012) 50:457–66. doi: 10.1016/j.bone.2011.05.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

102.Келли Дж. К., Крэбтри Н., Земел Б. С. Плотность костей у детей с ожирением: клинические аспекты и диагностические проблемы. Обызвествленная ткань Внутр. (2017) 100:514–27. doi: 10.1007/s00223-016-0233-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104. Kröger H, Kotaniemi A, Vainio P, Alhava E. Денситометрия костей позвоночника и бедренной кости у детей методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Костяной минерал. (1992) 17:75–85. дои: 10.1016/0169-6009(92)-М

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

105.Гулдинг А., Джонс И.Е., Тейлор Р.В., Мэннинг П.Дж., Уильямс С.М. Больше сломанных костей: 4-летнее двойное когортное исследование молодых девушек с дистальными переломами предплечья и без них. J Bone Mineral Res: официальный J Am Soc Bone and Mineral Res . (2000) 15:2011–18. doi: 10.1359/jbmr.2000.15.10.2011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

106. Zemel BS, Kalkwarf HJ, Gilsanz V, Lappe JM, Oberfield S, Shepherd JA, et al. Пересмотренные референтные кривые минерального содержания костей и площадной минеральной плотности костей в зависимости от возраста и пола для чернокожих и цветных детей: результаты исследования минеральной плотности костей в детском возрасте. J Clin Эндокринол Метабол. (2011) 96:3160–9. doi: 10.1210/jc.2011-1111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

107. Kirmani S, Christen D, van Lenthe GH, Fischer PR, Bouxsein ML, Mccready LK, et al. Костная структура дистального отдела лучевой кости в подростковом возрасте. J Костяной минеральный рез. (2009) 24:1033–42. doi: 10.1359/jbmr.081255

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

108. Стаджи С., Кавалли Л., Кавалли Т., де Мартино М., Брэнди М.Л.Периферическая количественная компьютерная томография (ПКТ) для оценки прочности кости при большинстве состояний, влияющих на кость в период развития: обзор. Итальянский J Pediatr. (2016) 42:88. doi: 10.1186/s13052-016-0297-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

109. Pezzuti IL, Kakehasi AM, Filgueiras MT, de Guimarães JA, de Lacerda IAC, Silva IN. Методы визуализации для оценки костной массы в детском и подростковом возрасте: обновление. J Педиатр Эндокринол Метабол. (2017) 30:485–97. doi: 10.1515/jpem-2016-0252

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Ривас-Руис Р., Мендес-Санчес Л., Кастелян-Мартинес О.Д., Кларк П., Тамайо Дж., Талавера Дж.О. и соавт. Сравнение международных эталонных значений скорости звука в костях у детей: метаанализ. J Clin Денситометр. (2016) 19:316–25. doi: 10.1016/j.jocd.2015.04.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

111.Schousboe JT, Shepherd JA, Bilezikian JP, Baim S. Резюме конференции ISCD 2013 по разработке позиции по денситометрии костей. JCD. (2013) 16:455–67. doi: 10.1016/j.jocd.2013.08.004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

112. Skaggs DL, Loro ML, Pitukcheewannt P, Tolo V, Gilsanz V. Увеличение массы тела и уменьшение радиального поперечного сечения у девочек с переломами предплечья. J Костяной минеральный рез. (2001) 16:1337–42. дои: 10.1359/jbmr.2001.16.7.1337

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113. Хосла С., Мелтон Л.Дж., Декутоски М.Б., Ахенбах С.Дж., Оберг А.Л., Риггс Б.Л. Частота переломов дистального отдела предплечья у детей старше 30 лет: популяционное исследование. ЯМА. (2003) 290:1479–85. дои: 10.1001/jama.290.11.1479

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

114. Гулдинг А., Тейлор Р.В., Джонс И.Е., Маколи К.А., Мэннинг П.Дж., Уильямс С.М.Дети с избыточным весом и ожирением имеют низкую костную массу и площадь для своего веса. Int J Нарушение обмена веществ, связанное с ожирением. (2000) 24:627–32. doi: 10.1038/sj.ijo.0801207

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

115. Гулдинг А., Грант А.М., Уильямс С.М. Костно-физический состав детей и подростков с повторными переломами предплечья. J Костяной минеральный рез. (2005) 20:2090–6. DOI: 10.1359/JBMR.050820

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

116.Гулдинг А., Каннан Р., Уильямс С.М., Голд Э.Дж., Тейлор Р.В., Льюис-Барнед Н.Дж. Минеральная плотность костей у девочек с переломами предплечья. J Костяной минеральный рез. (1998) 13:143–8. doi: 10.1359/jbmr.1998.13.1.143

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

117. Гулдинг А., Джонс И.Е., Тейлор Р.В., Уильямс С.М., Мэннинг П.Дж. Минеральная плотность костей и состав тела у мальчиков с дистальными переломами предплечья: двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое исследование. J Педиатр. (2001) 139:509–15.doi: 10.1067/mpd.2001.116297

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

118. Померанц В.Дж., Тимм Н.Л., Гиттельман М.А. Паттерны травм у детей с ожирением и без ожирения, поступивших в педиатрическое отделение неотложной помощи. Педиатрия. (2010) 125:681–5. doi: 10.1542/пед.2009-2367

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

119. Backstrom IC, Maclennan PA, Sawyer JR, Creek AT, Rue LW, Gilbert SR. Ожирение у детей и исходы травматических переломов длинных костей нижних конечностей. J Хирургия неотложной помощи при травмах . (2012) 73:966–71. дои: 10.1097/TA.0b013e31825a78fa

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

120. Маниас К., Маккейб Д., Бишоп Н. Переломы и повторные переломы у детей; различное влияние факторов окружающей среды, а также размера и массы костей. Кость . (2006) 39:652–7. doi: 10.1016/j.bone.2006.03.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121. Ким С.Дж., Ан Дж., Ким Х.К., Ким Дж.Х.У детей с ожирением больше переломов конечностей, чем у детей без ожирения, и у них значительно больше шансов умереть от травм. Acta Pediatr. (2016) 105:1152–7. doi: 10.1111/apa.13343

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

122. Адамс А.Л., Кесслер Дж.И., Дерамериан К., Смит Н., Блэк М.Х., Портер А.Х., и соавт. Связь между детским ожирением и травмами верхних и нижних конечностей. Injury Prevent J Int Soc Child Adolescent Injure Prevent. (2013) 19:191–7. doi: 10.1136/injuryprev-2012-040341 ​​

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123. Paulis WD, Silva S, Koes BW, van Middelkoop M. Избыточный вес и ожирение связаны с жалобами на опорно-двигательный аппарат уже в детстве: систематический обзор. Ожирение, ред. (2014 г.) 15:52–67. doi: 10.1111/обр.12067

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Wearing SC, Hennig EM, Byrne NM, Steele JR, Hills AP.Влияние детского ожирения на скелетно-мышечную форму. Ожирение Ред. (2006) 7:209–18. doi: 10.1111/j.1467-789X.2006.00216.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

125. Colné P, Frelut ML, Pérès G, Thoumie P. Постуральный контроль у подростков с ожирением, оцениваемый по пределам стабильности и началу ходьбы. Осанка походки . (2008) 28:164–9. doi: 10.1016/j.gaitpost.2007.11.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

126.Deforche BI, Hills AP, Worringham CJ, Davies PSW, Murphy AJ, Bouckaert JJ, et al. Навыки равновесия и осанки у мальчиков препубертатного возраста с нормальным и избыточным весом. Int J Детское ожирение. (2009) 4:175–82. дои: 10.1080/17477160802468470

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

127. Гальего Суарес С., Сингер Б.Х., Гебремариам А., Ли Дж.М., Сингер К. Взаимосвязь между ожирением и плотностью костей у детей и подростков в США. ПЛОС ОДИН .(2017) 12:e0181587. doi: 10.1371/journal.pone.0181587

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128. Manzoni P, Brambilla P, Pietrobelli A, Beccaria L, Bianchessi A, Mora S, et al. Влияние состава тела на минеральный состав костей у детей и подростков. Am J Clin Nutrition . (1996) 64:603–7. doi: 10.1093/ajcn/64.4.603

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

129. Пети М.А., Бек Т.Дж., Шульц Дж., Земель Б.С., Фостер Б.Дж., Леонард М.Б.Геометрия кости проксимального отдела бедренной кости соответствующим образом адаптирована к безжировой массе у детей и подростков с избыточным весом. Кость. (2005) 36:568–76. doi: 10.1016/j.bone.2004.12.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

130. Farr JN, Amin S, lebrasseur NK, Atkinson EJ, Achenbach SJ, McCready LK, et al. Состав тела в детстве и подростковом возрасте: связь с прочностью костей и микроструктурой. J Clin Эндокринол Метабол. (2014) 99:4641–8.doi: 10.1210/jc.2014-1113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

131. Wetzsteon RJ, Petit MA, Macdonald HM, Hughes JM, Beck TJ, McKay HA. Костная структура и объемная МПК у детей с избыточной массой тела: продольное исследование. J Костяной минеральный рез. (2008) 23:1946–53. doi: 10.1359/jbmr.080810

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

132. Ducher G, Bass SL, Naughton GA, Eser P, Telford RD, Daly RM. У детей с избыточным весом доля жировой массы по отношению к мышечной массе в верхних конечностях выше, чем в нижних: влияние на прочность костей в дистальных отделах предплечья. Am J Clin Nutrition. (2009) 90:1104–11. doi: 10.3945/ajcn.2009.28025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

133. Glass NA, Torner JC, Letuchy EM, Burns TL, Janz KF, Eichenberger Gilmore JM, et al. Взаимосвязь между большим препубертатным ожирением, последующим возрастом созревания и прочностью костей в подростковом возрасте. J Костяной минеральный рез. (2016) 31:1455–65. дои: 10.1002/jbmr.2809

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

135.Стеттлер Н., Берковтис Р.И., Кронквист Дж.Л., Шульц Дж., Вадден Т.А., Земель Б.С. и соавт. Наблюдательное исследование срастания костей во время успешного снижения веса у подростков с ожирением. Ожирение. (2008) 16:96–101. doi: 10.1038/oby.2007.17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

136. Campos RMS, de Mello MT, Tock L, Silva PL, Masquio DCL, de Piano A, et al. Аэробные тренировки в сочетании с силовыми тренировками улучшают метаболизм костей и уменьшают воспаление у подростков, страдающих ожирением. J Прочность Кондиционирование Res. (2014) 28:758–66. doi: 10.1519/JSC.0b013e3182a996df

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

138. Муньос-Эрнандес В., Аренаса Л., Грасиа-Марко Л., Медрано М., Мерчан Рамирес Э., Мартинес Авила В.Д. и соавт. Влияние физической активности на минеральное содержание и плотность костей у детей с избыточной массой тела и ожирением с низкой приверженностью к средиземноморской диете. Питательные вещества. (2018) 10:1075. дои: 10.3390/nu10081075

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

140.Colaianni G, Faienza MF, Sanesi L, Brunetti G, Pignataro P, Lippo L, et al. Уровни иризина в сыворотке положительно коррелируют с минеральным статусом костей у здоровых детей. Педиатр Рез. (2019) 85:484–8. doi: 10.1038/s41390-019-0278-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

141. Ponrartana S, Aggabao PC, Hu HH, Aldrovandi GM, Wren TA, Gilsanz V. Бурая жировая ткань и ее связь со структурой костей у педиатрических пациентов. J Clin Endocrinol Metab. (2012) 97:2693–8. doi: 10.1210/jc.2012-1589

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

142. Гейбл Л., Макдональд Х.М., Неттлфолд Л., Маккей Х.А. Физическая активность, малоподвижный образ жизни и прочность костей с детства до раннего взросления: смешанное продольное исследование HR-pqct. J Bone Mineral Res: официальный J Am Soc Bone Mineral Res . (2017) 32:1525–36. doi: 10.1002/jbmr.3115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

144.Гейбл Л., Макдональд Х.М., Неттлфолд Л., Маккей Х.А. Приступы активной физической активности и увеличение прочности костей в подростковом возрасте. Детская гимнастика . (2017) 29:465–75. doi: 10.1123/pes.2017-0043

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

145. Chaplais E, Naughton G, Greene D, Dutheil F, Pereira B, Thivel D, et al. Влияние вмешательств с компонентом физической активности на здоровье костей у детей и подростков с ожирением: систематический обзор и метаанализ. J Минеральный метаболизм костей. (2018) 36:12–30. doi: 10.1007/s00774-017-0858-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

146. Кардадейру Г., Баптиста Ф., Орнелас Р., Янц К.Ф., Сардинья Л.Б. Половая зависимость физической активности от МПК проксимального отдела бедра у детей в возрасте от 9 до 10 лет. ПЛОС ОДИН. (2012) 7:e50657. doi: 10.1371/journal.pone.0050657

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

149.Спекер Б., Тиекс Н.В., Судхагони Р.Г. Влияют ли упражнения на детскую кость? Систематический обзор. Clin Orthopaed Res. (2015) 473:3658–72. doi: 10.1007/s11999-015-4467-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

150. Coetzee M, Haag M, Joubert AM, Kruger MC. Влияние арахидоновой кислоты, докозагексаеновой кислоты и простагландина E2 на клеточную пролиферацию и морфологию остеобластоподобных клеток MG-63 и MC3T3-E1. Prostagland Leukotri Незаменимые жирные кислоты. (2007) 76:35–45. doi: 10.1016/j.plefa.2006.10.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

151. Касадо-Диас А., Сантьяго-Мора Р., Дорадо Г., Кесада-Гомес Х.М. Омега-6 арахидоновая жирная кислота, но не омега-3 жирные кислоты, ингибирует остеобластогенез и индуцирует адипогенез мезенхимальных стволовых клеток человека: возможное влияние на остеопороз. Остеопороз Междунар. (2013) 24:1647–61. doi: 10.1007/s00198-012-2138-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

152.Уоткинс Б.А., Ли И., Липпман Х.Е., Фэн С. Модулирующее действие полиненасыщенных жирных кислот омега-3 на функцию остеобластов и костный метаболизм. Prostagland Leukotri Незаменимые жирные кислоты. (2003) 68:387–98. doi: 10.1016/S0952-3278(03)00063-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

153. Oh YC, Kang OH, Choi JG, Brice OO, Lee YS, Keum JH, et al. Противоаллергические эффекты синоменина путем ингибирования простагландина D2 и лейкотриена C4 в тучных клетках, полученных из костного мозга мышей. Иммунофармакология и иммунотоксикология . (2011) 33:266–70. дои: 10.3109/08923973.2010.499914

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

154. Дросатос-Тампакаки З., Дросатос К., Сигелин Ю., Гонг С., Хан С., Ван Дайк Т. и соавт. Дефицит пальмитиновой кислоты и DGAT1 усиливает остеокластогенез, в то время как индуцированное олеиновой кислотой образование триглицеридов предотвращает его. J Bone Mineral Res . (2014) 29:1183–95. дои: 10.1002/jbmr.2150

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

155.Учида Р., Чиба Х., Ишими Ю., Уэхара М., Сузуки К., Ким Х. и др. Комбинированное воздействие изофлавонов сои и рыбьего жира на потерю костной массы у мышей, вызванную овариэктомией. J Минеральный метаболизм костей. (2011) 29:404–13. doi: 10.1007/s00774-010-0234-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

156. Azuma MM, Gomes-Filho JE, Ervolino E, Pipa CB, Cardoso C, De BM, et al. Жирные кислоты омега-3 уменьшают резорбцию кости, способствуя образованию кости при апикальном периодонтите крыс. J Эндодонт. (2017) 43:970–6. doi: 10.1016/j.joen.2017.01.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

157. Rahman MM, Bhattacharya A, Fernandes G. Докозагексаеновая кислота является более мощным ингибитором дифференцировки остеокластов в клетках RAW 264.7, чем эйкозапентаеновая кислота. J Cell Physiol. (2008) 214:201–9. doi: 10.1002/jcp.21188

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

158. Kim SP, Li Z, Zoch ML, Frey JL, Bowman CE, Kushwaha P, et al.Окисление жирных кислот остеобластами необходимо для нормального формирования кости в зависимости от пола и диеты. JCI Insight . (2017) 2:e92704. doi: 10.1172/jci.insight.92704

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

159. Yuan J, Akiyama M, Nakahama K, Sato T, Uematsu H, Morita I. Влияние полиненасыщенных жирных кислот и их метаболитов на остеокластогенез in vitro . Prostagl Другие липидные посредники. (2010) 92:85–90.doi: 10.1016/j.prostaglandins.2010.04.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

160. Garcia C1, Qiao M, Chen D, Kirchen M, Gallwitz W, Mundy GR, et al. Влияние синтетических пептидолейкотриенов на резорбцию кости in vitro . J Шахтер костей Res . (1996) 11:521–9. doi: 10.1002/jbmr.5650110413

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

161. Kasonga AE, Deepak V, Kruger MC, Coetzee M. Арахидоновая кислота и докозагексаеновая кислота подавляют образование и активность остеокластов в CD14+ моноцитах человека, in vitro . ПЛОС ОДИН . (2015) 10:125145. doi: 10.1371/journal.pone.0125145

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

162. Heidemann M, Mølgaard C, Husby S, Schou AJ, Klakk H, Møller NC, et al. Интенсивность физической активности влияет на накопление минералов в костях в детстве: исследование школы детского здоровья, активности и двигательной активности (CHAMPS), Дания. BMC Педиатр. (2013) 13:32. дои: 10.1186/1471-2431-13-32

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

163.Ивушканс А., Мяэсту Дж., Юримяэ Т., Лэтт Э., Пурдж П., Саар М. и др. Малоподвижный образ жизни оказывает негативное влияние на минеральные параметры костей у мальчиков перипубертатного возраста: 1-летнее проспективное исследование. J Минеральный метаболизм костей. (2015) 33:85–92. doi: 10.1007/s00774-013-0556-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

164. Vaitkeviciute D, Lätt E, Mäestu J, Jürimäe T, Saar M, Purge P, et al. Физическая активность и накопление минералов в костях у мальчиков с различными параметрами массы тела в период полового созревания: продольное исследование. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e107759. doi: 10.1371/journal.pone.0107759

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

165. Janicka A, Wren TAL, Sanchez MM, Dorey F, Kim PS, Mittelman SD, et al. Жировая масса не полезна для костей у подростков и молодых людей. J Clin Эндокринол Метабол. (2007) 92:143–7. doi: 10.1210/jc.2006-0794

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

166. Mcgartland CP, Robson PJ, Murray LJ, Cran GW, Savage MJ, Watkins DC, et al.Потребление фруктов и овощей и минеральная плотность костей: проект «Молодые сердца Северной Ирландии». Am J Clin Nutr. (2004) 80:1019–23. doi: 10.1093/ajcn/80.4.1019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

169. Wosje KS, Khoury PR, Claytor RP, Copeland KA, Hornung RW, Daniels SR, et al. Диетические модели, связанные с жировой и костной массой у детей раннего возраста. Am J Clin Nutr. (2010) 92:294–303. doi: 10.3945/ajcn.2009.28925

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

170.Сейкер И., Месиас М., Хойос А.М., Гальдо Г., Наварро М.П. Средиземноморская диета улучшает усвоение кальция здоровыми подростками мужского пола. J Am College Nutrition . (2008) 27:454–62. дои: 10.1080/07315724.2008.10719725

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

171. Трихопулу А., Костаку Т., Бамия С., Трихопулос Д. Приверженность средиземноморской диете и выживание греческого населения. N Engl J Med. (2003) 348:2599–608. дои: 10.1056/NEJMoa025039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

172. Prynne CJ, Mishra GD, O’Connell MA, Muniz G, Laskey MA, Yan L, et al. Потребление фруктов и овощей и минеральный статус костей: перекрестное исследование в 5 возрастных и половых когортах. Am J Clin Nutr. (2006) 83:1420–8. doi: 10.1093/ajcn/83.6.1420

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

173. Grunwald T, Fadia S, Bernstein B, Naliborski M, Wu S, Luca F, et al.Добавки витамина D, метаболический синдром и окислительный стресс у детей с ожирением. J Педиатр Эндокринол Метабол. (2017) 30:383–8. doi: 10.1515/jpem-2016-0211

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

175. Захарова И., Климов Л., Курьянинова В., Никитина И., Малявская С., Долбня С. и соавт. Недостаточность витамина D у детей и подростков с избыточной массой тела и ожирением. Передний эндокринол. (2019) 10:103. doi: 10.3389/fendo.2019.00103

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

176.Коли Дж. А., Дэниелсон М. Е., Будро Р. М., Форрест К. З., Змуда Дж. М., Пахор М. и др. Маркеры воспаления и риск возникновения переломов у пожилых мужчин и женщин: исследование старения здоровья и состава тела. J Костяной минеральный рез. (2007) 22:1088–95. дои: 10.1359/jbmr.070409

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

177. Barbour KE, Boudreau R, Danielson ME, Youk AO, Wactawski-Wende J, Greep NC, et al. Воспалительные маркеры и риск перелома шейки бедра: Инициатива по охране здоровья женщин. J Костяной минеральный рез. (2012) 27:1167–76. doi: 10.1002/jbmr.1559

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

178. Ding C, Parameswaran V, Udayan R, Burgess J, Jones G. Циркулирующие уровни воспалительных маркеров предсказывают изменение минеральной плотности костей и резорбцию у пожилых людей: продольное исследование. J Clin Эндокринол Метабол. (2008) 93:1952–8. doi: 10.1210/jc.2007-2325

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

179.Келли О.Дж., Гилман Дж.С., Ким Ю., Ильич Дж.З. Полиненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью могут быть полезны как при ожирении, так и при остеопорозе. Питание Рез. (2013) 33:521–33. doi: 10.1016/j.nutres.2013.04.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

180. Чен Ю, Хо С.К., Лам С.С. Более высокое потребление морской рыбы связано с большей костной массой и более низким риском остеопороза у китайских женщин в постменопаузе. Остеопороз Междунар. (2010) 21:939–46. дои: 10.1007/s00198-009-1029-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

181. Farina EK, Kiel DP, Roubenoff R, Schaefer EJ, Cupples LA, Tucker KL. Защитные эффекты потребления рыбы и интерактивные эффекты потребления длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот на минеральную плотность бедренной кости у пожилых людей: исследование остеопороза Framingham. Am J Clin Nutrition. (2011) 93:1142–51. doi: 10.3945/ajcn.110.005926

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

182.Виртанен Дж.К., Мозаффарян Д., Уиллетт В.К., Фесканич Д. Диетическое потребление полиненасыщенных жирных кислот и риск перелома бедра у мужчин и женщин. Остеопороз Междунар. (2012) 23:2615–24. doi: 10.1007/s00198-012-1903-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

183. Кальдерон-Гарсия Дж., Моран Дж., Ронсеро-Мартин Р., Рей-Санчес П., Родригес-Веласко Ф., Педрера-Заморано Дж. Диетические привычки, Питательные вещества и костная масса у испанских женщин в пременопаузе: вклад рыбы в лучшее здоровье костей. Питательные вещества. (2012) 5:10–22. дои: 10.3390/nu5010010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

184. Сайни Р.К., Кеум Ю.С. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и омега-6: пищевые источники, метаболизм и значение. Rev Life Sci. (2018) 203: 255–67. doi: 10.1016/j.lfs.2018.04.049

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

186. Harasymowicz NS, Dicks A, Wu C-L, Guilak F. Физиологическое и патологическое воздействие пищевых свободных жирных кислот на клетки сустава. Летопись Н Я акад. (2019) 1440:36–53. doi: 10.1111/nyas.13999

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

187. Boeyens JCA, Deepak V, Chua WH, Kruger MC, Joubert AM, Coetzee M. Влияние ω3- и ω6-полиненасыщенных жирных кислот на RANKL-индуцированную дифференцировку остеокластов клеток RAW264.7: сравнительное исследование in vitro . Питательные вещества . (2014) 6:2584–601. дои: 10.3390/nu6072584

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

188.Николин В., Де Томмаси Н., Нори С.Л., Костантинидес Ф., Бертон Ф., Ди Ленарда Р. Модулирующие эффекты растительных полифенолов на ремоделирование костей: перспективный взгляд со скамьи на кровать. Передний эндокринол. (2019) 10:494. doi: 10.3389/fendo.2019.00494

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

189. Austermann K, Baecker N, Stehle P, Heer M. Предполагаемое влияние пищевых полифенолов на метаболизм костей in vivo — данные исследований на людях. Питательные вещества . (2019) 11:871. дои: 10.3390/nu11040871

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

190. Мельгуизо-Родригес Л., Мансано-Морено Ф.Дж., Иллескас-Монтес Р., Рамос-Торресильяс Дж., Луна-Бертос Э., Де Руис К. Защитный эффект фенольных соединений оливкового масла экстра-класса на кости путем модулирования экспрессии генов остеобластов. Питательные вещества . (2019) 11:1722. дои: 10.3390/nu11081722

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

191.Гарсия-Мартинес О., Де Луна-Бертос Э., Рамос-Торресильяс Дж., Руис С., Милия Э., Лоренцо М.Л. и др. Фенольные соединения в оливковом масле первого холодного отжима стимулируют пролиферацию остеобластных клеток человека. ПЛОС ОДИН. (2016) 11:e0150045. doi: 10.1371/journal.pone.0150045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

192. Anter J, Quesada-Gómez JM, Dorado G, Casado-Díaz A. Влияние гидрокситирозола на дифференцировку мезенхимальных стромальных/стволовых клеток человека в адипоциты и остеобласты. Arch Med Res . (2016) 47:162–71. doi: 10.1016/j.arcmed.2016.06.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

193. Goto T, Hagiwara K, Shirai N, Yoshida K, Hagiwara H. Апигенин ингибирует остеобластогенез и остеокластогенез и предотвращает потерю костной массы у мышей после овариэктомии. Цитотехнология . (2015) 67:357–65. doi: 10.1007/s10616-014-9694-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

194. Shen C-L, Chyu M-C, Cao JJ, Yeh JK.Полифенолы зеленого чая улучшают микроархитектуру костей у самок крыс с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, путем подавления образования и эрозии костей. Дж Мед Фуд. (2013) 16:421–7. doi: 10.1089/jmf.2012.0199

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

195. Shen C-L, Han J, Wang S, Chung E, Chyu M-C, Cao JJ. Добавка зеленого чая улучшает состав тела и улучшает свойства костей у самок крыс с ожирением, получающих диету с высоким содержанием жиров и диету с ограничением калорий. Питание Рез. (2015) 35:1095–105. doi: 10.1016/j.nutres.2015.09.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

196. Vester H, Holzer N, Neumaier M, Lilianna S, Nüssler AK, Seeliger C. Экстракт зеленого чая (GTE) улучшает дифференцировку остеобластов человека во время окислительного стресса. J Воспаление. (2014) 11:15. дои: 10.1186/1476-9255-11-15

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

197. Corbo F, Brunetti G, Crupi P, Bortolotti S, Storlino G, Piacente L, et al.Влияние полифенолов черешни на усиленный остеокластогенез, связанный с детским ожирением. Фронт Иммунол. (2019) 10:1001. doi: 10.3389/fimmu.2019.01001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Остеохондрома | Медицина Джона Хопкинса

Что такое остеохондрома?

Остеохондрома — это разрастание хрящей и костей, которое происходит на конце кости возле зоны роста. Чаще всего поражаются длинные кости голени, таза или лопатки.

Остеохондрома является наиболее распространенным доброкачественным новообразованием костей. Чаще всего это происходит в возрасте от 10 до 30 лет. В равной степени поражает мужчин и женщин.

Что вызывает остеохондрому?

Пока точная причина остеохондромы не известна. Есть один тип, который наследуется, и один тип, который не наследуется.

Каковы симптомы остеохондромы?

Наиболее распространенные симптомы остеохондромы:

  • Твердое образование, безболезненное и неподвижное
  • Рост ниже нормального для возраста
  • Одна нога или рука длиннее другой
  • Давление или раздражение при выполнении упражнений
  • Болезненность близлежащих мышц

Часто у людей с остеохондромой симптомы отсутствуют.

В случае возникновения симптомы остеохондромы могут выглядеть как другие медицинские проблемы. Всегда консультируйтесь с врачом для постановки диагноза.

Как диагностируется остеохондрома?

Ваш лечащий врач просмотрит вашу историю болезни и проведет медицинский осмотр. Другие тесты включают:

  • Рентген. В этом тесте используются невидимые лучи электромагнитной энергии для получения изображений тканей, костей и органов.
  • Компьютерная томография. В этом тесте используются рентгеновские лучи и компьютерные технологии для создания изображений (часто называемых срезами) тела.Компьютерная томография показывает подробные изображения любой части тела, включая кости, мышцы, жир и органы. Компьютерная томография более подробна, чем обычный рентген.
  • МРТ. В этом тесте используются большие магниты, радиочастоты и компьютер для получения подробных изображений органов и структур тела.

Как лечится остеохондрома?

Ваш лечащий врач определит наилучшее лечение на основе:

  • Сколько вам лет
  • Ваше общее состояние здоровья и история болезни
  • Насколько ты болен
  • Насколько хорошо вы можете обращаться с определенными лекарствами, процедурами или терапией
  • Ожидаемая продолжительность состояния
  • Ваше мнение или предпочтение

Лечение остеохондромы зависит от размера новообразования и ваших симптомов.Лечение может включать:

  • Операция по удалению образования
  • Лекарства для снятия боли

Если нет признаков ослабления костей или избыточного роста, ваш лечащий врач может захотеть наблюдать за ним через некоторое время. Может быть рекомендовано тщательное наблюдение у поставщика медицинских услуг для контроля роста костей.

Ключевые моменты об остеохондроме

Остеохондрома — разрастание хрящей и костей на концах кости вблизи зоны роста. Поражает мужчин и женщин в равной степени.

  • Чаще всего поражаются длинные кости голени, таза или лопатки.
  • Точная причина остеохондромы неизвестна.
  • Симптомы могут включать:
    • Твердое образование, безболезненное и неподвижное
    • Рост ниже нормального для возраста
    • Болезненность близлежащих мышц
    • Одна нога или рука длиннее другой
    • Давление или раздражение при выполнении упражнений
  • Лечение может включать:
    • Операция по удалению образования
    • Лекарства для снятия боли
  • Может быть рекомендовано тщательное наблюдение за вашим поставщиком медицинских услуг для проверки роста костей.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от посещения вашего поставщика медицинских услуг:

  • Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
  • Перед визитом запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
  • Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задавать вопросы и помнить, что говорит вам ваш лечащий врач.
  • При посещении запишите название нового диагноза и любых новых лекарств, методов лечения или тестов.Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш врач.
  • Знайте, почему назначают новое лекарство или лечение и как оно вам поможет. Также знайте, каковы побочные эффекты.
  • Спросите, можно ли вылечить ваше заболевание другими способами.
  • Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
  • Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство или не пройдете тест или процедуру.
  • Если у вас запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель визита.
  • Знайте, как вы можете связаться со своим поставщиком медицинских услуг, если у вас есть вопросы.

Ответить

Ваш адрес email не будет опубликован.