Летрозол инструкция по применению для животных: Летрозол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Letrozole таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг: 10, 30, 60 или 100 шт. (45582)

Содержание

Page not found | Pfizer – крупнейшая биофармацевтическая компания мира с диверсифицированным портфелем продуктов

Copyright 2018 ООО «Пфайзер Инновации». Информация предназначена только для граждан Российской Федерации. Государства за пределами Российской Федерации могут предъявлять юридические требования или использовать медицинские методики, отличающиеся от принятых в Российской Федерации, что может потребовать получения несколько отличающихся или дополнительных сведений. Таким образом, данная информация может быть непригодна для использования за пределами Российской Федерации.
При использовании интернет-ресурса https://www.pfizer.ru/ в порядке ст. 9 Федерального закона от 27.07.2006 N 152-ФЗ «О персональных данных» (далее – ФЗ «О персональных данных») свободно своей волей и в своих интересах пользователь сайта https://www.pfizer.ru/ даёт согласие на автоматизированную, а также без использования средств автоматизации обработку в т.ч., но, не ограничиваясь на передачу в сторонние сервисы анализа посетителей Яндекс, Google Analytics и Adobe Omniture и обработку данных о посетителе (а именно IP-адрес, предполагаемое географическое положение, возраст, пол, версия браузера, разрешение дисплея, версия операционной системы и вспомогательного программного обеспечения, модель устройства, ресурсы, поисковые системы, фразы, список посещённых страниц и проведённое время на сайте), а именно — сбор, запись, систематизацию, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передачу (распространение, предоставление, доступ), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.


С целью анализа интересов возможных посетителей сайта мы собираем статистические данные о просмотрах наших сайтов. Собираемые при этом данные являются анонимными и обобщёнными, т.е. не позволяют отнести их к какому-либо определённому или определяемому лицу. Сбор данных осуществляется сервисами Google Analytics. Работа сервиса Google Analytics регламентируется условиями использования.

 

PP-PFE-RUS-0170

July 2020

*/ ]]>

Летрозол таб. п.п.о. 2,5 мг 30 шт.

Краткое описание

Технология лекарств, Р-Фарм АО, Россия, противоопухолевое средство, для адъювантной терапии гормонпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин, которые находятся в периоде постменопаузы.

1 таб. содержит летрозол 2.5 мг.

Противоопухолевое средство, эстрогенов синтеза ингибитор. Летрозол – противоопухолевый антиэстрогенный препарат. Снижает синтез эстрогенов (женских половых гормонов). Устраняет стимулирующие эстрогенные воздействия и создает предпосылки для подавления роста опухоли. Применяется при раке молочной железы (запущенные формы) у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно). Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу, фермент синтеза эстрогенов, за счет высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермен- та — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов, как в периферической, так и в опухолевой тканях. У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фер- мента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстра- диола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения. При применении летрозола в дозах от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в над- почечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и мине- ралокортикостероидов не требуется. Блокирование синтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфаркта миокарда и инсульта не отмечалось.

Рак молочной железы с положительными гормональными рецепторами на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. Рак молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии. Распространенный гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве терапии 1-ой линии. Распространенный рак молочной железы, прогрессирующий на фоне терапии антиэстрогенами у женщин в постменопаузе.

Внутрь, по 2.5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, в течение всего периода прогрессирования заболевания. Применение при беременности и кормлении грудью. Противопоказан при беременности, в период лактации. Применение при нарушениях функции почек. У пациенток с КК менее 10 мл/мин безопасность летрозола не изучена, поэтому при необходимости его применения в таких случаях следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым терапевтическим эффектом и возможным риском лечения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения. Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, запоры, изменение аппетита — снижение аппетита (чаще) или булимия. Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки, анасарка, вагинальное кровотечение, лейкорея, вагинальные кровянистые выделения. Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозная и макулопапулезная), «приливы» крови. Прочие: одышка, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, мышечно-скелетные боли (в т.ч. в руках, в спине, ногах и костях), снижение или повышение массы тела, усиление потоотделения, истончение волос.

Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода. Беременность, период кормления грудью. Детский возраст до 18 лет.

Симптомы: имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Перед началом лечения рекомендуется изучение эстрогенрецепторного статуса организма. Целесообразность назначения пациенткам без поражения лимфатических узлов определяется индивидуально: учитываются степень злокачественности, размер опухоли, наличие рецепторов эстрогенов, возраст. Не требуется коррекции режима дозирования у пациенток с нарушениями функции печени и/или почек (при КК, превышающем 10 мл/мин). У больных с КК менее 10 мл/мин следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы. У пациенток, которым в период постменопаузы проводилось лечение в суточной дозе 0.1-5 мг, не отмечено клинически значимых изменений концентраций в плазме кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, активности ренина. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 нед лечения в суточной дозе до 5 мг не выявило уменьшения продукции альдостерона или кортизола. Необходимости в применении ГКС и МКС в период лечения не возникает. Ингибирование синтеза эстрогенов при лечении препаратом не приводит к накоплению предшественников андрогенов. Изменений концентраций ЛГ, ФСГ, а также нарушений функции щитовидной железы в период лечения не отмечено. В период терапии необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. от вождения автомобиля или управления механизмами).

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается. Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется. Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

class=»h4-mobile»>

инструкция, отзывы, цена в Аптеке НЦ

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактоза, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала (тип А), железа оксид желтый (E 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (E 171), тальк, индиго (E 132 ), спирт поливиниловый, тартразин (Е 102).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

Показания

  • Адъювантной терапии гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
  • Расширенная адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет.
  • Терапия первой линии у женщин гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
  • Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.
  • Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивним, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
  • Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
  • Беременность, период кормления грудью.
  • Женщины репродуктивного возраста.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Летрозол-Тева должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию летрозолом следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточна, следует прекратить терапию летрозолом и назначить плановое хирургическое вмешательство и / или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Во время предоперационного лечебного периода рекомендован регулярный надзор за прогрессированием болезни. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина

Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется.

Способ применения

Летрозол следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, высшей рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Побочные реакции

Летрозол в целом хорошо переносится. Вообще побочные реакции имеют преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции: приливы, артралгия, тошнота и утомляемость. К важным нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и / или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и не с ‘ выяснены новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах 1 .

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; общие отеки, нарушения метаболизма липидов.

Психические нарушения: депрессия тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезии, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помрачение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение 1 , тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардии, что требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда), цереброваскулярные расстройства, тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт, легочная гипертензия, аритмия, перикардит, приливы, инсульт / транзиторная ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия 1 , запор, диарея, боль в животе, стоматит 1 , сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы : повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи: алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные высыпания), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-м ‘ мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в костях 1 , остеопороз, переломы костей, артрит, синдром «тикающих пальца».

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах, гиперплазия эндометрия / рак эндометрия.

Общие нарушения: приливы, утомляемость (в том числе астения и недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда, анасарка.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

1 Только при лечении метастатического поражения.

Передозировка

Имеет клинического опыта передозировки. Известно, что в исследованиях на животных летрозол демонстрирует лишь незначительную степень острой токсичности. Отсутствуют клинические данные по конкретной дозы летрозола, что может привести к появлению угрожающих жизни симптомов.

Специфический антидот отсутствует. В общем, в таких случаях необходимо проводить поддерживающую, симптоматическую терапию и мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Учитывая опыт применения летрозола людям и единичные случаи врожденных пороков (сращение малых половых губ, внешние половые органы промежуточного типа), летрозол может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата.

Летрозол противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится летрозол или его метаболиты с грудным молоком. Не следует исключать риск для новорожденных / грудных младенцев.

Таким образом летрозол противопоказан в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде и женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в перименопаузальный период угнетения синтеза эстрогенов приводит к повышению уровня гонадотропина (ЛГ, ФГС). В свою очередь повышенный уровень ФГС стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Дети

Летрозол не применяется в педиатрической практике, поскольку эффективность и безопасность применения препарата этой категории пациентов не изучались.

Особенности применения

Нет сведений об эффективности, что указывали бы на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.

В случае сомнений относительно гормонального статуса пациентки, перед началом лечения менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровень ЛГ, ФЛГ и / или уровень эстрадиола).

Нарушение функции почек

Нет данных по применению летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирования в начале лечения. При необходимости следует начать лечение остеопороза, при терапии летрозолом за пациентками нужно тщательно следить.

В условиях адъювантной терапии можно рассмотреть ступенчатую терапию (2 года применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Менопаузальный статус

У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и / или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемией у пациентов, применявших летрозол и у пациентов, применявших тамоксифен. Кроме того, у пациентов, применявших летрозол сообщалось об увеличении общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов применявших монотерапии и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторые из этих пациентов требовали применения гиполипидемических препаратов.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. Сообщалось, что у двух пациентов применявших летрозол развилась тромбоцитопения взаимосвязь с летрозолом был невыясненным.

Другое

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстроген-содержащих препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Препарат содержит тартразин (Е 102), что может вызвать аллергических реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток, при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное вывода летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, что спостергаються в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

Сообщалось, что при одновременном применении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается, несмотря на то, что циметидин известный как ингибитор одного из изоферментов системы цитохрома Р450, участвующий в метаболизме летрозола in vitro .

Известно, что клинически значимого взаимодействия летрозола с другими препаратами, которые часто применяются, не отмечено (например, бензодиазепин, барбитураты, НПВП, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).

На сегодня клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, то антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Сообщалось, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестно.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут меняться под влиянием летрозола

Сообщалось, что летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2А6 и 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP2A6 не играется существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не имеет возможности существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеупомянутых изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации (таких как фенитоин, Клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимой лекарственного взаимодействия.

Не обнаружено никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаются.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. У всех пациенток в течение периода лечения сохранялась супрессия эстрогенов.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено.

Фармакокинетика.

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (T max ) составляет 1:00 при приеме летрозола натощак и 2:00 — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было обнаружено, что преобразования летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола.

Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение

2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Основные физико-химические свойства

Темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением «93» с одной стороны и «В1» — с другой.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Препарат не требует специальных условий хранения.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

АО Фармацевтический завод Тева.

Местонахождение

Ул. Эли Хурвиц 18 Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.

Касодекс 50 мг 28 табл

Состав

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой логотипа в виде закругленной стрелки на одной стороне таблетки и надписи «CDX/50» — на другой стороне.

Бикалутамид — 50мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, магния стеарат, натрия карбоксиметилкрахмал, вода очищенная.

Состав оболочки таблеток: гипромеллоза, макрогол 300, титана диоксид, вода очищенная.

Форма выпуска

28 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

Фармакологические свойства 

Фармакодинамические свойства Касодекс — нестероидный антиандроген, не обладающий другой эндокринной активностью. Препарат связывается с адрогенными рецепторами без активизции генной экспрессии, и, таким образом, подавляет активность андрогенов. Результатом этого является регрессия опухолей предстательной железы. Касодекс представляет собой рацемическую смесь энантиомеров, при этом R-энантиомер в основном обладает антиандрогенными свойствами.

Фармакокинетические свойства. После приема внутрь Касодекс хорошо всасывается. Нет данных о каком-либо клинически значимом влиянии приема пищи на биодоступность препарата. S-энантиомер быстро выводится из организма, в отличии от R-энантиомер, у которого период полувыведения из плазмы составляет около 1 недели. При ежедневном приеме Касодекса концентрация R-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие своего длинного периода полувыведения, что дает возможность назначать препарат 1 раз в день. Равновесная концентрация для R-энантиомера составляет 9 мкг/мл при приеме 50 мг Касодекса в день. При достижении равновесной концентрации активный R-энантиомер составляет 99% от общего числа циркулирующих в плазме энантиомеров. Фармакокинетические параметры R-энантиомера не меняются в зависимости от возраста, нарушении функции почек, а также при легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточности. Получены данные, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени R-энантиомер более медленно выводится из плазмы крови. Касодекс в высокой степени связывается с белками плазмы и метаболизируется (путем окисления и глюкуронирования). Полученные метаболиты выводятся почками и с желчью практически в равных частях.

Данные о безопасности препарата, полученные при доклинических испытаниях.

При применении у животных Касодекс проявил свойства антиандрогена и индуктора полифункциональных оксидаз. Изменения в органах мишенях у животных, включая индуцирование опухолей, связаны с этими его свойствами. У людей не было отмечено индукции ферментов. Считается, что данные, полученные на доклиническом этапе исследования, не имеют никакого клинического значения при лечения пациентов с распространенном раком простаты.

Показания к применению

Лечение распространенного рака предстательной железы в комбинации с аналогом ЛГРГ или хирургической кастрацией.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты. Взрослым мужчинам, включая лиц пожилого возраста, назначают по 1 таблетке (50 мг) 1 раз в день. Лечение Касодексом следует начинать в тот же день, что и прием аналога ЛГРГ или одновременно с хирургической кастрацией.

Не требуется изменения режима дозирования у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени или почек. Возможно увеличение кумуляции препарата в организме пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Противопоказания

Касодекс противопоказан женщинам и детям.

Нельзя назначать Касодекс лицам, у которых он ранее вызывал реакции гиперчувствительности.

Особые указания

Касодекс метаболизируется в печени. Предполагается, что выведение препарата может быть замедленно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что может привести к некоторой кумуляции Касодекса. Поэтому Касодекс следует с осторожносстью назначать больным с умеренно или рез- ко выраженными нарушениями функции печени.

Условия хранения

В недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C

Летрозол: инструкция, отзывы, аналоги, цена в аптеках


Летрозол — средство, применяемое для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов. Летрозол.

Показания к применению

  • Адъювантной терапии гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
  • Расширенная адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет.
  • Терапия первой линии у женщин гормонзависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
  • Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предшествующую терапию антиэстрогенов.
  • Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонпозитивним, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
  • Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.
  • Беременность, период кормления грудью.
  • Женщины репродуктивного возраста.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения Летрозол-Тева  должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантной лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию летрозолом следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли.

Если ответ на лечение недостаточна, следует прекратить терапию летрозолом и назначить плановое хирургическое вмешательство и / или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Во время предоперационного лечебного периода рекомендован регулярный надзор за прогрессированием болезни. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина

Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (клиренс креатинина ³ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется.

способ применения

Летрозол следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, высшей рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Побочные реакции

Летрозол в целом хорошо переносится. Вообще побочные реакции имеют преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции: приливы, артралгия, тошнота и утомляемость. К важным нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и / или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и не свыяснены новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах 1 .

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; общие отеки, нарушения метаболизма липидов.

Психические нарушения: депрессия тревожность (в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезии, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помрачение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение 1 , тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардии, что требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда), цереброваскулярные расстройства, тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт, легочная гипертензия, аритмия, перикардит, приливы, инсульт / транзиторная ишемическая атака.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия 1 , запор, диарея, боль в животе, стоматит 1 , сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы : повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи: алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные высыпания), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-ммышечной системы: артралгия, миалгия, боль в костях 1 , остеопороз, переломы костей, артрит, синдром «тикающих пальца».

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах, гиперплазия эндометрия / рак эндометрия.

Общие нарушения: приливы, утомляемость (в том числе астения и недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда, анасарка.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

1 Только при лечении метастатического поражения.

Передозировка

Имеет клинического опыта передозировки. Известно, что в исследованиях на животных летрозол демонстрирует лишь незначительную степень острой токсичности. Отсутствуют клинические данные по конкретной дозы летрозола, что может привести к появлению угрожающих жизни симптомов.

Специфический антидот отсутствует. В общем, в таких случаях необходимо проводить поддерживающую, симптоматическую терапию и мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Учитывая опыт применения летрозола людям и единичные случаи врожденных пороков (сращение малых половых губ, внешние половые органы промежуточного типа), летрозол может вызвать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата.

Летрозол противопоказан в период беременности.

кормление грудью

Неизвестно, выводится летрозол или его метаболиты с грудным молоком. Не следует исключать риск для новорожденных / грудных младенцев.

Таким образом летрозол противопоказан в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде и женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Сообщалось о спонтанные аборты или врожденные аномалии у новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщения о восстановлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

фертильность

Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в перименопаузальный период угнетения синтеза эстрогенов приводит к повышению уровня гонадотропина (ЛГ, ФГС). В свою очередь повышенный уровень ФГС стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию.

Дети

Летрозол не применяется в педиатрической практике, поскольку эффективность и безопасность применения препарата этой категории пациентов не изучались.

Особенности применения

Нет сведений об эффективности, что указывали бы на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.

В случае сомнений относительно гормонального статуса пациентки, перед началом лечения менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровень ЛГ, ФЛГ и / или уровень эстрадиола).

Нарушение функции почек

Нет данных по применению летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека.

Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирования в начале лечения. При необходимости следует начать лечение остеопороза, при терапии летрозолом за пациентками нужно тщательно следить.

В условиях адъювантной терапии можно рассмотреть ступенчатую терапию (2 года применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

менопаузальный статус

У пациенток с неясным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и / или эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины с постменопаузальным эндокринным статусом.

холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемией у пациентов, применявших летрозол и у пациентов, применявших тамоксифен. Кроме того, у пациентов, применявших летрозол сообщалось об увеличении общего холестерина (как правило, не натощак) у пациентов применявших монотерапии и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторые из этих пациентов требовали применения гиполипидемических препаратов.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало преходящий характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. Сообщалось, что у двух пациентов применявших летрозол  развилась тромбоцитопения взаимосвязь с летрозолом был невыясненным.

Другое

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстроген-содержащих препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см.

Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Препарат содержит тартразин (Е 102), что может вызвать аллергических реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток, при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное вывода летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больших, чем концентрации летрозола, что спостергаються в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условий.

Сообщалось, что при одновременном применении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается, несмотря на то, что циметидин известный как ингибитор одного из изоферментов системы цитохрома Р450, участвующий в метаболизме летрозола in vitro .

Известно, что клинически значимого взаимодействия летрозола с другими препаратами, которые часто применяются, не отмечено (например, бензодиазепин, барбитураты, НПВП, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).

На сегодня клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогеновые препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, то антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг один раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Сообщалось, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестно.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут меняться под влиянием летрозола

Сообщалось, что летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2А6 и 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP2A6 не играется существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не имеет возможности существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для 2С19).

Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеупомянутых изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации (таких как фенитоин, Клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимой лекарственного взаимодействия.

Не обнаружено никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, часто назначаются.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ними стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня.

При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. У всех пациенток в течение периода лечения сохранялась супрессия эстрогенов.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено.

Фармакокинетика .

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (T max ) составляет 1:00 при приеме летрозола натощак и 2:00 — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация — время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14 С-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения — основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / ч). Было обнаружено, что преобразования летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYРЗА4 и CYP2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола.

Воображаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение

2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Основные физико-химические свойства

темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением «93» с одной стороны и «В1» — с другой.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Препарат не требует специальных условий хранения.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактоза, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала (тип А), железа оксид желтый (E 172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (E 171), тальк, индиго (E 132 ), спирт поливиниловый, тартразин (Е 102).

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

3456789

17181920212223

24252627282930

31      

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Фев

Мар

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

летрозол | наркотик | Британика

летрозол , противораковый препарат, используемый для подавления синтеза эстрогена у женщин в постменопаузе, у которых рак груди зависит от действия гормона, стимулирующего рост. Летрозол продается как Femara и производится швейцарской фармацевтической компанией Novartis AG.

Летрозол принимается перорально и действует путем ингибирования превращения тестостерона в эстроген. Препарат специально нацелен на фермент под названием ароматаза, который катализирует образование эстрогенов из андрогенов, таких как тестостерон.По этой причине летрозол принадлежит к большей группе препаратов, известных как ингибиторы ароматазы, многие из которых являются сильнодействующими средствами, используемыми в основном для лечения рака, рост которого зависит от эстрогенов. Таким образом, летрозол наиболее эффективен при лечении гормонозависимого рака молочной железы, который содержит клетки, экспрессирующие рецепторы эстрогена, которые также известны как рак молочной железы, положительный по гормональным рецепторам.

В 1980-х годах ученые швейцарской компании Ciba-Geigy AG (теперь Novartis AG) открыли летрозол при проверке соединений на их способность ингибировать ароматазу.Летрозол оказался гораздо более мощным, чем любой другой обнаруженный ингибитор ароматазы. В результате его разработка ускорилась, что привело к его одобрению в 1996 году для лечения распространенного рака молочной железы во Франции и других европейских странах. В следующем году летрозол был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. В дополнение к общему одобрению препарата для лечения распространенного рака молочной железы, в последующие годы он был одобрен для многократного и специфического применения. Например, в 2001 году летрозол был одобрен в Соединенном Королевстве специально для лечения первой линии распространенного рака молочной железы, а в 2004 году он был одобрен в Соединенных Штатах для так называемой расширенной адъювантной терапии.Этот тип терапии показан женщинам в постменопаузе с раком молочной железы, которые завершили пятилетнюю терапию тамоксифеном, что дает им право на получение по меньшей мере еще двух лет терапии летрозолом для снижения вероятности повторного появления рака. Немногие противоопухолевые препараты обладают профилями эффективности и безопасности, достаточными для такого длительного применения. FDA также одобрило препарат для использования в адъювантной терапии (после хирургического вмешательства) у женщин с раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам, а также для использования у женщин с метастазирующим (распространенным) раком молочной железы.

Летрозол не применяют у женщин в пременопаузе. У этих женщин препарат вызывает овуляцию; Сообщалось также, что он вызывает врожденные нарушения у младенцев, рожденных женщинами, которые использовали этот агент предписанным, хотя и неутвержденным (не по прямому назначению) способом в качестве формы лечения бесплодия. Побочные эффекты летрозола обычно варьируются от легких до умеренных и включают приливы, тошноту, усталость, головную боль, увеличение веса и боль в суставах или мышцах. У некоторых женщин препарат вызывает повышение уровня холестерина или повышенный риск развития остеопороза.Редкие побочные эффекты включают сердечный приступ, инсульт и развитие других злокачественных новообразований, таких как рак эндометрия.

Кара Роджерс

Летрозол — обзор | ScienceDirect Topics

Эти подходы включают различные виды хирургической резекции и реконструкции, а также адъювантную лучевую терапию.

При раннем раке молочной железы основное лечение обычно хирургическое. Выбор делается между модифицированной радикальной мастэктомией и органосохраняющим лечением, которое состоит из лампэктомии, подмышечной стадии с биопсией сигнального лимфатического узла или подмышечной диссекцией.

В таблице 5 сравнивается протоковая и лобулярная карциномы in situ. Рекомендации по адъювантному лечению пациентов с инвазивным раком молочной железы на ранней стадии описаны в таблице 6. ) в одиночку по сравнению с диссекцией подмышечных лимфатических узлов (ALND) не приводила к снижению выживаемости.

DCIS: Локальная органосохраняющая терапия (лампэктомия плюс лучевая терапия) или мастэктомия с последующей эндокринной терапией в случаях положительного результата по рецепторам эстрогена.

Инвазивный рак молочной железы: мастэктомия или лампэктомия, а также оценка сигнальных лимфатических узлов с последующей лучевой терапией при больших опухолях.

Инвазивный рак молочной железы может потребовать адъювантной эндокринной терапии и химиотерапии.Эндокринная терапия рекомендуется отдельно или после химиотерапии у пациентов с опухолями, положительными по гормональным рецепторам. Внутренние подтипы рака молочной железы суммированы в Таблице 7. Лечение в соответствии с подтипами рака молочной железы описано в Таблице 8. Адъювантная гормональная терапия антиэстрогенными препаратами снижает рецидив заболевания и смертность у женщин с раком молочной железы. Ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан, фулвестрант) снижают агонистический эффект эстрогена путем ингибирования синтеза эстрогена и стали предпочтительными препаратами гормональной терапии первой линии по сравнению с тамоксифеном, селективным модулятором рецепторов эстрогена.

Стандартные схемы адъювантной химиотерапии , используемые в настоящее время в США, включают AC (циклофосфамид плюс доксорубицин), AC-T (доксорубицин и циклофосфамид, а затем таксан) и TC (доцетаксел и циклофосфамид). У пациентов с HER2 , экспрессирующим рак молочной железы, стандартные схемы адъювантной терапии также включают добавление трастузумаба и пертузумаба в течение 1 года. Рис. E4 иллюстрирует соображения по поводу адъювантной химиотерапии при раке молочной железы.

Неоадъювантная химиотерапия (те же схемы, что и при адъювантной терапии) приводит к полному патологическому ответу в значительном числе случаев, снижает стадию, обеспечивает оценку химиочувствительности и не оказывает отрицательного влияния на выживаемость.

Польза адъювантной химиотерапии или гормональной терапии может быть оценена с помощью коммерчески доступных мультигенных анализов (OncotypeDx, Mammaprint), которые продемонстрировали полезность в определении прогностической и предиктивной пользы как гормональной терапии, так и химиотерапии при раке молочной железы.Результаты проспективного исследования TAILORx поддерживают рутинное использование мультигенных анализов для выявления пациентов с промежуточным риском, у которых можно безопасно отказаться от химиотерапии.

Метастатический рак молочной железы определяется на основании степени поражения только костей или внутренних органов, а также скорости симптоматического прогрессирования.

1.

Как правило, при метастазах только в кости проводится предварительная последовательная гормональная терапия.Комбинация ингибиторов mTOR (эверолимус) или ингибиторов CDK4/CDK6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) с ингибиторами ароматазы повышает общую выживаемость.

2.

Среди пациенток с PIK3CA -мутированным, гормон-рецептор-позитивным, HER2- -отрицательным распространенным раком молочной железы, которые ранее получали эндокринную терапию, лечение комбинацией алпелисиб + фулвестрант длительно без прогрессирования выживания, что привело к одобрению этого комбинированного подхода.Обычно используемые цитотоксические химиотерапевтические препараты и анти- HER2 терапевтические препараты при метастатическом раке молочной железы приведены в Таблице 9. с комбинированными схемами химиотерапии. Химиотерапевтические агенты такие же, как и на ранних стадиях заболевания. Последовательная химиотерапия различными классами химиотерапевтических агентов обычно используется для паллиативного лечения с улучшением выживаемости и симптомов.

Пациентов с мутациями зародышевой линии BRCA1/ 2 можно лечить ингибиторами PARP олапарибом или талазопарибом.

Таблетки летрозола AN — NPS MedicineWise

О чем эта брошюра

Эта брошюра содержит ответы на некоторые распространенные вопросы о летрозоле AN.

Он не содержит всей доступной информации. Это не заменит разговора с вашим врачом или фармацевтом.

Все лекарства имеют преимущества и риски.Ваш врач взвесил риски, связанные с приемом летрозола AN, и преимущества, которые, по их мнению, он будет иметь для вас.

Если у вас есть какие-либо опасения по поводу приема этого лекарства, поговорите со своим врачом или фармацевтом.

Храните эту брошюру вместе с лекарством. Возможно, вам придется прочитать ее еще раз.

Для чего используется Летрозол АН

Летрозол AN используется для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе, то есть у женщин, у которых больше нет менструаций либо из-за их естественного возраста, либо после операции или химиотерапии

Летрозол

принадлежит к семейству лекарственных средств, называемых ингибиторами ароматазы (также называемыми антиэстрогенами).Они функционируют за счет уменьшения количества гормона эстрогена, который вырабатывается в организме.

Росту некоторых видов рака молочной железы способствует эстроген.

Эти виды рака известны как «эстрогензависимые». Снижение выработки эстрогена может помочь предотвратить рост рака.

Это может быть первый раз, когда вы принимаете «антиэстроген», такой как летрозол AN, или вы могли принимать другой «антиэстроген», такой как тамоксифен, в прошлом.

Если у вас есть какие-либо вопросы о том, почему вам был назначен летрозол AN, обратитесь к врачу.

Летрозол AN мог быть назначен вам врачом по другой причине.

Летрозол

AN можно приобрести только по рецепту врача.

Летрозол AN не вызывает привыкания.

Прежде чем принимать летрозол AN

Когда нельзя принимать

Не принимайте Летрозол AN, если у вас аллергия на:

  • Летрозол, активный ингредиент этого лекарства
  • Любой из других ингредиентов этого лекарства, перечисленных в конце данного листка-вкладыша.

Симптомы аллергической реакции могут включать:

  • Сыпь, зуд или крапивница на коже
  • Отек лица, губ, языка или других частей тела
  • Одышка, хрипы или затрудненное дыхание

Не принимайте Летрозол AN, если у вас еще не наступила менопауза. Это лекарство предназначено для использования только женщинами в постменопаузе (то есть женщинами, у которых больше нет менструаций).

Женщинам детородного возраста, у которых недавно наступила постменопауза или перименопауза, рекомендуется использовать проверенный метод контроля над рождаемостью, чтобы избежать беременности до полного определения постменопаузального статуса.

Не принимайте летрозол AN, если вы беременны или кормите грудью, так как это может повлиять на вашего ребенка.

Не принимайте Летрозол АН после истечения срока годности, указанного на упаковке. Это может не иметь никакого эффекта или, что еще хуже, иметь совершенно неожиданный эффект, если вы примете его после истечения срока годности.

Не используйте Летрозол АН, если упаковка порвана или имеются признаки вскрытия. В таком случае, пожалуйста, верните его своему врачу или фармацевту.

Не используйте его для лечения каких-либо других жалоб, если ваш врач не скажет, что это безопасно.

Не передавайте это лекарство никому другому. для утилизации

Перед тем, как начать принимать

Вы должны сообщить своему врачу, если у вас тяжелое заболевание почек или печени. Ваш врач может принять особые меры предосторожности, пока вы принимаете это лекарство.

Сообщите своему врачу, если у вас в анамнезе был остеопороз или переломы костей. Ваш уровень гормонов может быть проверен вашим врачом, прежде чем вы начнете принимать летрозол, чтобы убедиться, что вы прошли менопаузу (прекращение менструаций).

Сообщите своему врачу, если у вас аллергия на какие-либо другие лекарства, продукты питания, красители или консерванты.

Если вы не сообщили своему врачу о чем-либо из вышеперечисленного, сообщите об этом до начала приема летрозола AN.

Женщины детородного возраста и пациенты мужского пола

Если до недавнего времени у вас все еще были менструации, вам следует обсудить с врачом необходимость эффективной контрацепции, поскольку вы можете забеременеть.Спросите своего врача о вариантах эффективного контроля над рождаемостью. Летрозол может снижать фертильность у пациентов мужского пола.

Прием других лекарств

Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо другие лекарства, в том числе те, которые вы покупаете без рецепта в аптеке, супермаркете или магазине здоровой пищи.

Летрозол может оказывать влияние на другие лекарства или влиять на эффективность его действия.

Ваш врач или фармацевт может рассказать вам, что делать при приеме летрозола с другими лекарствами.В том числе, в частности:

  • тамоксифен
  • другие антиэстрогены или эстрогенсодержащие препараты
  • препараты, применяемые для лечения инфекций, такие как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир и кларитромицин, рифампицин
  • лекарства, используемые для лечения эпилепсии, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал
  • Зверобой (травяная добавка)

Эти лекарства могут усиливать или ослаблять действие летрозола AN.

Как принимать Летрозол AN

При приеме Летрозола AN внимательно следуйте всем указаниям врача или фармацевта. Они могут отличаться от информации, содержащейся в данной брошюре.

Если вы не понимаете инструкции на упаковке, обратитесь за помощью к своему врачу или фармацевту.

Сколько взять

Обычная доза составляет одну таблетку Летрозола AN в день.

Как принимать

Таблетки Летрозола AN следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды или другой жидкости.

Если после приема таблеток у вас возникло расстройство желудка, принимайте их во время еды или перекуса.

Как долго принимать

Продолжайте принимать летрозол AN до тех пор, пока вам скажет врач или фармацевт.

Врач проверит ваш прогресс, чтобы убедиться, что это лекарство работает. Ваш врач примет решение о том, как долго следует продолжать лечение.

Поговорите со своим врачом, если вы не уверены.

Если вы забыли взять

Если почти настало время приема следующей дозы (например, в течение 2-3 часов), пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу, когда это необходимо.

В противном случае примите пропущенную дозу, как только вспомните, а затем вернитесь к обычному приему таблеток.

Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Если вы не знаете, что делать, спросите своего врача или фармацевта.

Если вы приняли слишком много (передозировка)

Немедленно позвоните своему врачу или в Информационный центр по отравлениям (телефон 13 11 26) для получения консультации или обратитесь в отделение неотложной помощи в ближайшей больнице, если вы считаете, что вы или кто-либо другой мог принять слишком много летрозола AN. Делайте это, даже если нет признаков дискомфорта или отравления. Вам может понадобиться срочная медицинская помощь.

Пока вы принимаете летрозол AN

Вещи, которые вы должны сделать

Немедленно сообщите своему врачу, если вы забеременели во время приема Летрозола AN.Это лекарство не следует принимать во время беременности.

Необходимо тщательно следовать инструкциям вашего врача. Если вы этого не сделаете, ваше лечение может оказаться бесполезным или у вас могут возникнуть нежелательные побочные эффекты.

Обязательно посещайте все приемы врача, чтобы можно было проверить ваш прогресс. Ваш врач может попросить вас время от времени сдавать анализы крови, чтобы проверить ваш прогресс и выявить любые нежелательные побочные эффекты. Кроме того, ваш врач может решить оценить состояние ваших костей, так как это лекарство может вызвать истончение или истощение ваших костей (остеопороз).

Сообщите своему врачу, стоматологу или фармацевту, что вы принимаете летрозол AN, если вы собираетесь начать прием любого другого нового лекарства.

Сообщите любому другому лечащему вас врачу, стоматологу или фармацевту, что вы принимаете Летрозол AN.

Вещи, которые вы не должны делать

Не используйте Letrozole AN для лечения каких-либо других жалоб, если ваш врач не скажет, что это безопасно.

Не давайте это лекарство никому другому, даже если у него такие же симптомы, как у вас.

На что следует обратить внимание

Будьте осторожны за рулем или с механизмами, а также при выполнении других работ, требующих бдительности, пока вы не узнаете, как Летрозол AN влияет на вас.

Это лекарство может вызвать усталость, головокружение или дурноту у некоторых людей. Если что-то из этого произошло, не садитесь за руль, не работайте с механизмами и не делайте ничего, что может быть опасно.

Побочные эффекты

Как можно скорее сообщите своему врачу или фармацевту, если вы чувствуете себя плохо во время приема летрозола AN.

Летрозол

помогает большинству людей, но у некоторых людей он может вызывать нежелательные побочные эффекты. Все лекарства имеют побочные эффекты. Иногда они серьезны, но чаще всего нет. Вам может потребоваться лечение, если вы получите некоторые из побочных эффектов.

Не беспокойтесь о списке возможных побочных эффектов. Вы можете даже не испытать ни одного из них.

Попросите своего врача или фармацевта ответить на любые вопросы, которые могут у вас возникнуть.

Немедленно сообщите своему врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи в ближайшей больнице, если у вас есть что-либо из следующего:

  • признаки возможного образования тромбов, такие как внезапная сильная головная боль, внезапная потеря координации, помутнение зрения или внезапная потеря зрения, невнятная речь, онемение или покалывание в руке или ноге, болезненный отек бедер или икр, груди боль, затрудненное дыхание, кашель с кровью.
  • постоянные «гриппоподобные» симптомы, такие как озноб, лихорадка, боль в горле, язвы во рту, опухшие железы, усталость или упадок сил, которые могут быть признаками проблем с кровью
  • отек преимущественно лица и горла (признаки аллергической реакции)
  • слабость или паралич конечностей или лица, затрудненная речь (признаки инсульта)
  • сдавливающая боль в груди или внезапная боль в руке или ноге (стопе) (признаки сердечного приступа)
  • отек и покраснение вдоль вены, которая очень болезненна, возможно, болезненна при прикосновении (признаки тромбофлебита)

Все вышеперечисленное является серьезными побочными эффектами.Вам может потребоваться срочная медицинская помощь или госпитализация.

Немедленно сообщите своему врачу, если вы испытываете что-либо из следующего:

  • желтизна кожи и глаз, тошнота, потеря аппетита, темная окраска мочи (признаки гепатита)
  • сыпь, покраснение кожи, образование пузырей на губах, глазах или во рту, шелушение кожи, лихорадка (признаки кожного заболевания)
  • нарушение зрения (признак катаракты)
  • отек стоп, лодыжек или других частей тела из-за скопления жидкости (признаки отека)

Сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо из следующих побочных эффектов, и они вас беспокоят:

  • кожная сыпь, зуд или сухость кожи
  • боль в мышцах, суставах или костях; тугоподвижность суставов, артрит
  • высокий уровень холестерина
  • вагинальные выделения или кровотечения
  • беловатые, густые выделения из влагалища, сухость влагалища
  • головная боль
  • лихорадка
  • усталость, сонливость, слабость или головокружение, головокружение
  • падает
  • боль в груди (легкая)
  • проблемы со сном
  • онемение или покалывание в руках или ногах
  • изменения настроения, такие как тревога, нервозность, раздражительность и депрессия (грустное настроение)
  • забывчивость
  • изменение вкусовых ощущений
  • затуманенное зрение или раздражение глаз
  • расстройство желудка, тошнота (тошнота) или рвота, диспепсия, боль в животе
  • запор
  • диарея
  • сухость во рту, боль во рту, язвы во рту и герпес
  • повышенная жажда
  • сухость слизистых оболочек рта, носа, влагалища
  • боль в груди
  • горячие приливы
  • повышенное потоотделение
  • изменение аппетита или веса
  • истончение волос
  • срочная потребность в мочеиспускании
  • боль или жжение при мочеиспускании, что может быть признаком инфекции
  • боль или жжение в кистях или запястьях (синдром запястного канала)
  • учащенное или нерегулярное сердцебиение, сердцебиение, высокое кровяное давление (гипертония)
  • истончение костей (остеопороз), приводящее в некоторых случаях к переломам костей
  • кашель
  • триггерная фигура, состояние, при котором ваш палец или большой палец застревает в согнутом положении.
  • темная моча
  • желтоватые глаза и/или кожа (желтуха)

Сообщите своему врачу, если у вас есть что-то еще, что вызывает у вас недомогание. Другие побочные эффекты, перечисленные выше, могут не возникать у некоторых людей. Некоторые из них можно обнаружить только в лабораторных условиях.

После приема летрозола AN

Хранение

Храните таблетки в блистерной упаковке до тех пор, пока не придет время их принимать. Если вы достанете таблетки из блистерной упаковки, они могут плохо храниться.

Храните таблетки в сухом прохладном месте при температуре ниже 25°C.

Не храните Летрозол АН или любые другие лекарства в ванной или рядом с раковиной.

Не оставлять в машине или на подоконниках. Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

Храните Летрозол AN в недоступном для детей месте. Запирающийся шкаф на высоте не менее полутора метров над землей — хорошее место для хранения лекарств.

Утилизация

Если ваш врач порекомендовал вам прекратить прием летрозола AN или срок годности ваших таблеток истек, спросите у фармацевта, что делать с оставшимися препаратами.

Описание продукта

Как это выглядит

ЛЕТРОЗОЛ АН 2,5 мг таблетки (AUST R 159227) представляют собой желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон. Они представлены в упаковках из ПВХ/ПВДХ/алюминия по 30 таблеток.

Ингредиенты

Активный ингредиент:

Летрозол.

Каждая таблетка содержит 2,5 мг летрозола.

Другие ингредиенты:

  • микрокристаллическая целлюлоза
  • гипромеллоза
  • моногидрат лактозы
  • стеарат магния
  • коллоидный безводный диоксид кремния
  • гликолят крахмала натрия тип А
  • кукурузный крахмал
  • Полная система пленочного покрытия OPADRY 03B82927 ЖЕЛТАЯ

Имя и адрес спонсора

Juno Pharmaceuticals Pty Ltd
Level 2, 6 Bond Street,
South Yarra,
VIC – 3141

Дата подготовки

март 2019 г.

Опубликовано MIMS Май 2019 г.

Антиэстрогенная и антиароматазная активность основных соединений кожуры цитрусовых при раке молочной железы используется для колоночной хроматографии (CC).Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на предварительно покрытых силикагелем пластинах GF

254 (Fluka, Steinheim, Germany) с использованием следующих систем растворителей: S 1 , CH 2 Cl 2 /метанол (90:10). ), S 2 , CH 2 Cl 2 /метанол (80:20), S 3 , этилацетат/метанол/вода/муравьиная кислота (100:16,5:13,5:2,5). Хроматограммы визуализировали в УФ-свете (при 254 и 366 нм) до и после воздействия паров аммиака и распыления AlCl 3. Дибензилфлуоресцеин, NaOH, НАДФН, глюкозо-6-фосфат, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, MgCl 2 и фосфат калия (рН 7,4) были получены от Sigma Chemical Co., (Сент-Луис, Миссури 63103, США). Фермент ароматаза (CYP19, BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния). Бензоат эстрадиола, ампулы Folone, Misr Co. for Pharm. Индивидуальный S.A.E. и стандартный генистеин «Adipogen Life Sciences Inc., Германия».

Растительный материал

Плоды цитрусовых были собраны с разрешения Центра сельскохозяйственных исследований, Гиза, Египет и размещены в «9, Cairo University Road, Oula, District Giza, провинция Гиза».Сбор растительного материала проводился в соответствии с национальными стандартами. Получено десять образцов цитрусовых:

  • Три разновидности из Citrus sinensis L.: пупочный апельсин, валенсийский апельсин и балади обыкновенный.

  • Citrus aurantifolia (Christm.) Swingle (египетский лайм).

  • Citrus tangerina Tanaka (клементин), Citrus reticulata Blanco (понканский тангарин), Citrus deliciosa Tenore.(средиземноморский мандарин).

  • Citrus aurantium L. (горький или кислый апельсин).

  • Два сорта из Citrus paradisi Macfad.: грейпфрутовый рубиново-красный и грейпфрутовый Дункан.

Аутентификация растений была подтверждена доктором Римом Самиром Хамди, преподавателем таксономии растений кафедры ботаники факультета естественных наук Каирского университета, Гиза, Египет.Ваучер образцов № (2-2-2014). Растения были переданы на хранение в музей кафедры фармакогнозии фармацевтического факультета Каирского университета.

Экстракция и фракционирование

Плоды Цитрусовых разделяли на съедобные и несъедобные части (кожуру), кожуру сушили в тени, затем измельчали ​​в порошок и хранили при 2–4 °C до использования. Порошкообразные кожуры (500 г) каждого из исследованных плодов цитрусовых экстрагировали 95% этанолом методом холодной мацерации (3 × 3 л) до истощения.Объединенный этанольный экстракт в каждом случае упаривали при пониженном давлении (при 40 °C) до сухого состояния с получением 131, 150, 130, 100, 180, 105, 83, 120, 127 и 115 г апельсина пупочного, апельсина валенсийского, балади. апельсин, египетский лайм, Citrus tangerina , Citrus reticulata , Citrus deliciosa , кислый апельсин, грейпфрут Duncan и грейпфрут звезда рубиново-красный соответственно. Спиртовые экстракты исследованных кожур подвергали противораковому скринингу против эстроген-зависимых клеточных линий рака молочной железы, как будет объяснено позже.

Очистка биоактивных экстрактов

Спиртовые экстракты кожуры C. sinensis (Валенсия), C. aurantifolia , C. tangerina , C. aurantium и C. aurantium и ) (100 г каждого экстракта) суспендировали отдельно в дистиллированной воде и сначала подвергали обезжириванию жидкостно-жидкостной экстракцией с использованием метиленхлорида (CH 2 Cl 2 ), а затем обезжиренный экстракт использовали для выделения основных соединений. .

Выделение основных соединений

Обезжиренный экстракт из пяти биологически активных видов Citrus ; C. sinensis (Валенсия), C. aurantifolia , C. tangerina , C. aurantium и C. paradisi (Duncan) очищали путем загрузки на колонку с диаионом HP-20 AG, элюцию проводили с водой и метанолом, которые контролировали с помощью ТСХ. Перспективную фракцию в каждом случае очищали на нескольких колонках с сефадексом Lh30, используя в качестве элюента воду или водно-метаноловый раствор.Очистка обезжиренного экстракта C. sinensis (Валенсия) дала C1 (100 мг) и C2 (800 мг), C. aurantifolia , дала C2 (906 015 мг), C2 (906 мг), мг), C4 (530 мг) и C5 (430 мг), C. tangerina дали C1 (298 мг), C6 (200 мг) и C7 920136 г ( мг), C7 920136 мг C. aurantium продуцировал C5 (510 мг), а C. paradisi (Duncan) давал C8 (250 мг).Структуры восьми выделенных соединений были исследованы по их физико-химическим свойствам и с использованием различных спектроскопических методов. Структуры выделенных соединений показаны на (Приложение, рис. S1). Выделенные соединения также подвергали скринингу на клеточные линии эстрогензависимого рака молочной железы, следуя методам, описанным в разделе «Оценка цитотоксической активности».

Оценка цитотоксической активности

Цитотоксическую активность спиртовых экстрактов кожуры вместе с выделенными основными фенолами тестировали в отношении двух эстрогензависимых клеточных линий рака молочной железы человека, а именно, MCF-7 и T47D, а также человеческие клетки HFB4 для оценки токсичности с использованием анализа сульфородамина B (SRB) 22 .Оценка проводилась в Национальном институте рака Египта (NCI). Значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ) затем рассчитывали из трех независимых экспериментов, по три повторения каждого для каждого образца.

Поскольку кверцетин (С2), нарингенин (С4) и нарингин (С8) продемонстрировали самую высокую цитотоксичность в отношении эстроген-зависимых клеток рака молочной железы, в то же время продемонстрировав благоприятные профили безопасности на клетках HFB4, они были включены в дополнительные исследования in-silico и биологических антиэстрогенных препаратов. и антиароматазные анализы.

Молекулярное моделирование in silico наиболее эффективных изолированных соединений против ER и фермента ароматазы

Двумерные (2D) химические структуры кверцетина, нарингина и нарингенина были экспортированы в трехмерные (3D) структуры для минимизации энергии Силовое поле MMFF94. Кристаллические структуры фермента ароматазы (идентификатор PDB: 3EQM) и лиганд-связывающего домена ER (идентификатор PDB: 1ERE) загружали для подготовки в среде программного обеспечения для молекулярного моделирования OpenEye.

Оценка степени наложения

Все структуры с минимизированной энергией подвергались использованию виртуальных химических структур быстрого наложения (vROCS) посредством оценки показателей Танимото, начиная с 4-андростен-3-17-диона и 17-бета-эстрадиола в качестве структур запроса.

Стыковка и количественная оценка

Соединения с минимальной энергией были подвергнуты мультиконформной генерации с использованием Omega с последующим полугибким докингом с использованием FRED против кармана связывания ароматазы (идентификатор PDB: 3EQM) и кармана связывания ER (идентификатор PDB: 1ERE). Визуализацию проводили с помощью визуализатора Vida 23,24,25,26 .

Оценка in vivo эстрогенной и антиэстрогенной активности наиболее сильнодействующих выделенных соединений

Животные

Неполовозрелые самки мышей-альбиносов Swiss (8–13 г) были получены из виварии фармацевтического факультета Британского университета в Египте.Все экспериментальные процедуры проводились в соответствии с рекомендациями «Исследования на животных: отчетность об экспериментах in vivo» (ПРИБЫТИЕ) и руководством Национального института здравоохранения по уходу и использованию лабораторных животных (публикация NIH № 85-23, редакция 2011 г.). и были одобрены Комитетом по этике фармацевтического факультета Британского университета в Египте (Ex-2101). Все эксперименты проводились во время световой фазы цикла свет/темнота, который начинался через 1 неделю после акклиматизации.Комнатную температуру регулировали на уровне 25 ± 2°C. Мыши имели свободный доступ к пище и воде во время экспериментов.

Экспериментальный план и группы

Опытный план взят из 27,28 . Мыши были случайным образом разделены на 9 групп (по 7–8 мышей в каждой) следующим образом: группа 1: отрицательный контроль (NC), получавший только оливковое масло, подкожно; Группа 2: положительный контроль эстрадиола (Est.), растворенный в оливковом масле, вводимый подкожно. в дозе 12,5 мкг/кг. Для эстрогенной активности , Группа 3: Положительный контроль фитоэстрогена генистеина (Gein.) обработанная группа; Группа 4: группа, получавшая кверцетин (Qrt.); Группа 5: группа, получавшая нарингенин (Narn.), и группа 6: группа, получавшая нарингенин (Nar.). Для антиэстрогенной активности эстрадиол давали после лечения через 6 ч для групп 7, 8 и 9, представляющих Qrt., Narn. и Нар. соответственно. Все препараты, включая генистеин, вводили в дозе 30 мг/кг, растворенной в твине 80 (1%), внутрибрюшинно, в течение 7 дней. Вес животных регистрировали ежедневно для обеспечения безопасности используемых доз. На 7-й день животных забивали, наблюдали морфологический вид печени, а также выделяли и взвешивали матки.

Экспериментальные параметры

Оценивали эстрогенную и антиэстрогенную активность in vivo. Вход во влагалище в каждый день исследования проверяли на признак полового созревания. На 7-й день из открытого влагалища брали вагинальный мазок для исследования уровня ороговения под световым микроскопом (линза 4× ). Матки вырезали и взвешивали после умерщвления мышей под анестезией.

Оценка антиароматазной активности наиболее сильнодействующих выделенных соединений

Анализ ингибирования ароматазы in vitro

Анализ ингибирования ароматазы in vitro проводили для кверцетина, нарингенина и нарингина.Ингибирование ароматазы количественно определяли путем измерения интенсивности флуоресценции флуоресцеина, продукта гидролиза дибензилфлуоресцеина, ароматазой, как описано ранее 29 . Вкратце, тестируемое вещество (10 мкл) предварительно инкубировали с регенерирующей системой NADPH (90 мкл 2,6 мМ NADP + , 7,6 мМ глюкозо-6-фосфата, 0,8 ЕД/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 13,9 мМ MgCl). 2 и 1 мг/мл альбумина в 50 мМ фосфата калия, pH 7,4) в течение 10 мин при 37 °C перед добавлением 100 мкл смеси фермента и субстрата [4 пмоль/лунку фермента (CYP19, BD Biosciences, San Jose, КА), 0.Добавляли 4 мкМ дибензилфлуоресцеина и 4 мг/мл альбумина в 50 мМ фосфата калия, рН 7,4]. Затем реакционную смесь инкубировали в течение 30 минут при 37 °C, чтобы позволить ароматазе образовать продукт, и гасили 75 мкл 2 н. NaOH. После прекращения реакции встряхивали в течение 5 мин, затем инкубировали в течение 2 ч при 37 °C для увеличения соотношения шум/фон, затем измеряли флуоресценцию при 485 нм (возбуждение) и 530 нм (испускание). Были проведены три независимых эксперимента в повторах, и средние значения были использованы для построения кривых доза-реакция.Использовали не менее четырех концентраций каждого тестируемого вещества, и значения IC 50 рассчитывали и сравнивали с кетоконазолом в качестве эталонного стандарта при концентрации 0,1 мкг/мл.

In vivo оценка противоракового потенциала и уровня ароматазы в солидных опухолях
асцитная карцинома Эрлиха (EAC), модель солидной опухоли на животных

Для снижения уровня ароматазы в опухолях использовали животную модель солидной опухоли асцитной карциномы Эрлиха (EAC) с последующим анализом ароматазы ELISA, как будет описано ниже.В эксперименте использовали самок мышей Swiss albino (20–25 г). Клетки EAC собирали из асцитической жидкости самки швейцарской альбиносной мыши с 10-дневной асцитической опухолью, куда трансплантировали примерно 2,5 × 10 6 клеток, внутримышечно. в левом бедре самок мышей. Когда опухоли становились пальпируемыми (примерно 200–300 мм 3 в объеме), начинали лечение. Сорок мышей с опухолью EAC были случайным образом распределены в следующие группы (n = 10): (1) группа PC: группа положительного контроля, которая получала только лекарственное средство-носитель, (2) Qrt.- группа, получавшая лечение: мышам вводили суточную дозу кверцетина 100 мг/кг 30 внутрибрюшинно, (3) группа, получавшая нарн.: мышам вводили суточную дозу нарингенина 50 мг/кг, внутрибрюшинно. 31 и (4) группа, получавшая Nar.: мышам вводили суточную дозу нарингина 100 мг/кг, внутрибрюшинно. 32 . Лечебные дозы вводили ежедневно, кроме пятницы и субботы. В качестве носителя использовали твин 80 (1%). Мышей умерщвляли под кратковременной анестезией на 20-й день после начала лечения и собирали опухоли для дальнейшего анализа.{{2}} \times \, 0.{52}.$$

Определение уровня белка ароматазы в опухолях

Иссеченные опухоли гомогенизировали в виде 10% (масса/объем) в фосфатно-солевом буфере. Затем определяли концентрацию ароматазы в гомогенатах тканей с использованием набора Mouse Aromatase ELISA (MyBiosource, США) в соответствии с инструкциями производителя. Оптическую плотность, эквивалентную уровням ароматазы в образцах, определяли при 450 нм с использованием устройства для считывания микропланшетов.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен с помощью GraphPad Prism, версия 5.0 (программное обеспечение GraphPad, Калифорния, США). Статистическую значимость определяли при p  < 0,05 с использованием критерия хи-квадрат для анализа открытия влагалища и однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественных сравнений Даннетта для эстрогенной активности и множественными сравнениями Тьюки для объема опухоли и концентраций ароматазы в солидных опухолях.

KISQALI® (рибоциклиб) Способ применения и дозы

Показания
KISQALI ® (рибоциклиб) представляет собой ингибитор киназы, показанный в комбинации с:

  • ингибитор ароматазы для лечения женщин в пре/перименопаузальном или постменопаузальном периоде с распространенным или метастатическим раком молочной железы с положительным гормональным рецептором (HR) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста 2 (HER2) или метастатическим раком молочной железы в качестве начальной эндокринной терапии; или
  • фулвестрант для лечения женщин в постменопаузе с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы в качестве начальной эндокринной терапии или после прогрессирования заболевания на эндокринной терапии

KISQALI ® (рибоциклиб) FEMARA ® (летрозол) Co-Pack показан в качестве начальной эндокринной терапии для лечения женщин в пре/перименопаузальном или постменопаузальном периоде с гормональным рецептором (HR)-позитивным эпидермальным ростом человека факторный рецептор 2 (HER2)-негативный прогрессирующий или метастатический рак молочной железы.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О БЕЗОПАСНОСТИ
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит. У пациентов, получавших KISQALI и другие ингибиторы CDK4/6, может развиться тяжелое, опасное для жизни или смертельное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) и/или пневмонит.

В клинических испытаниях у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получавших KISQALI в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом («группы лечения KISQALI»), у 1,1% пациентов, получавших KISQALI, были ИЗЛ/пневмонит любой степени, 0.3% имели степень 3 или 4, а 0,1% имели летальный исход. В пострегистрационном периоде наблюдались дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита с летальным исходом.

Мониторинг пациентов на наличие легочных симптомов, указывающих на ИЗЛ/пневмонит, которые могут включать гипоксию, кашель и одышку. У пациентов с новыми или ухудшающимися респираторными симптомами, предположительно вызванными ИЗЛ или пневмонитом, следует немедленно прервать лечение препаратом Кискали и обследовать пациента. Окончательно прекратите лечение KISQALI у пациентов с рецидивирующим симптоматическим или тяжелым ИЗЛ/пневмонитом.

Тяжелые кожные побочные реакции. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром лекарственной гиперчувствительности (DiHS)/лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов. лечение KISQALI в постмаркетинговых условиях.

Если появляются признаки или симптомы СКАР, прервите введение KISQALI, пока не будет определена этиология реакции.Рекомендуется консультация дерматолога.

В случае подтверждения SCAR окончательно прекратите прием KISQALI. Не вводите KISQALI повторно у пациентов, у которых во время лечения KISQALI возникли рубцы или другие опасные для жизни кожные реакции.

Удлинение интервала QT. Было показано, что KISQALI и KISQALI FEMARA Co-Pack удлиняют интервал QT в зависимости от концентрации. На основании наблюдаемого удлинения интервала QT во время лечения KISQALI может потребоваться прерывание, снижение или отмена дозы.В клинических исследованиях у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получавших KISQALI в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом («группы лечения KISQALI»), у 14 из 1054 пациентов (1%) значение QTcF после исходного значения было >500 мс, а у 59 из 1054 (6%) имели увеличение интервалов QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Эти изменения на ЭКГ были обратимы при отмене дозы и в большинстве случаев возникали в течение первых 4 недель лечения. О случаях torsades de pointes не сообщалось. В исследовании MONALEESA-2 в группе лечения KISQALI + летрозол было 1 (0.3%) внезапная смерть у пациента с гипокалиемией 3 степени и удлинением интервала QT 2 степени. О случаях внезапной смерти в MONALEESA-7 и MONALEESA-3 не сообщалось.

Оценить ЭКГ до начала лечения. Начинайте лечение KISQALI или KISQALI FEMARA Co-Pack только у пациентов со значениями QTcF <450 мс. Повторите ЭКГ примерно на 14-й день первого цикла, в начале второго цикла и по клиническим показаниям. Мониторинг электролитов сыворотки (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале каждого из первых 6 циклов и по клиническим показаниям.Перед началом терапии KISQALI или KISQALI FEMARA Co-Pack исправьте любую аномалию.

Избегайте использования KISQALI или KISQALI FEMARA Co-Pack у пациентов, которые уже имеют удлинение интервала QT или подвержены значительному риску развития удлинения интервала QT, включая пациентов с:

  • синдром удлиненного интервала QT
  • неконтролируемое или серьезное заболевание сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмии
  • нарушения электролитного баланса

Избегайте использования KISQALI или KISQALI FEMARA Co-Pack с препаратами, удлиняющими интервал QT, и/или сильными ингибиторами CYP3A, так как это может привести к удлинению интервала QTcF.

Удлинение интервала QT при одновременном применении тамоксифена. KISQALI не показан для одновременного применения с тамоксифеном. В MONALEESA-7 наблюдаемое среднее увеличение QTcF по сравнению с исходным уровнем было на ≥10 мс выше в подгруппе тамоксифен + плацебо по сравнению с подгруппой НПВП + плацебо. В группе плацебо увеличение > 60 мс по сравнению с исходным уровнем произошло у 6 из 90 пациентов (7%), получавших тамоксифен, и ни у одного из пациентов, получавших НПВП. Увеличение интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14 из 87 (16%) пациентов, получавших комбинацию KISQALI и тамоксифена, и у 18 из 245 (7%) пациентов, получавших KISQALI плюс НПВП.

Гепатобилиарная токсичность. В ходе клинических испытаний у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы наблюдалось повышение уровня трансаминаз. Во всех исследованиях сообщалось о повышении уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (10% против 2%) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (7% против 2%) в группах KISQALI и плацебо соответственно 3 или 4 степени.

Среди пациентов с повышением АЛТ/АСТ ≥3 степени среднее время до начала заболевания составило 85 дней, а среднее время до разрешения до степени ≤2 – 22 дня в группах лечения KISQALI.

В MONALEESA-2 и MONALEESA-3 одновременное повышение АЛТ или АСТ более чем в 3 раза выше ВГН и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при нормальной щелочной фосфатазе при отсутствии холестаза произошло у 6 (1%) пациентов и все пациенты выздоровели после прекращения KISQALI. В MONALEESA-7 случаев не было.

Перед началом терапии KISQALI или KISQALI FEMARA Co-Pack выполните функциональные тесты печени (LFT). Контролируйте LFT каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и по клиническим показаниям.В зависимости от тяжести повышения уровня трансаминаз может потребоваться прерывание, снижение или прекращение приема препарата KISQALI. Рекомендации для пациентов с повышенным уровнем АСТ/АЛТ ≥3 на исходном уровне не установлены.  

Нейтропения. В ходе клинических исследований у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы нейтропения была наиболее частой побочной реакцией (НР) (74%), а уменьшение количества нейтрофилов на 3/4 степени (на основании лабораторных данных) было зарегистрировано в 58% случаев. пациентов в группах лечения KISQALI.Среди пациентов с нейтропенией 2, 3 или 4 степени среднее время до степени ≥2 составляло 16 дней. Среднее время до разрешения степени ≥3 (до нормализации или степени <3) составляло 12 дней в группах лечения KISQALI. О фебрильной нейтропении сообщалось у 1% пациентов в группах лечения KISQALI. Прекращение лечения из-за нейтропении составило 0,8%.

Перед началом терапии KISQALI или набором KISQALI FEMARA Co-Pack выполните общий анализ крови (CBC). Контролируйте общий анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и по клиническим показаниям.В зависимости от тяжести нейтропении может потребоваться прерывание, снижение или отмена дозы KISQALI.

Эмбриофетальная токсичность. На основании результатов исследований на животных и механизма действия KISQALI может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение KISQALI беременным крысам и кроликам во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при воздействии на мать, которая в 0,6 и 1,5 раза превышала клиническое воздействие на человека, соответственно, исходя из площади под кривой.Летрозол вызывал эмбриофетальную токсичность у крыс и кроликов при воздействии на мать, которое было ниже максимально рекомендуемой дозы для человека (MRHD) в миллиграммах на квадратный метр. Консультировать беременных женщин потенциального риска для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время терапии KISQALI или KISQALI FEMARA Co-Pack и в течение как минимум 3 недель после последней дозы.

Побочные реакции. В ходе клинических исследований пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы наиболее частыми НР, о которых сообщалось в группах лечения KISQALI (объединенная частота ≥20%), были нейтропения (74% против 5%), тошнота (45% против 27%), инфекции. (41% против 30%), утомляемость (33% против 30%), диарея (30% против 22%), лейкопения (30% против 3%), рвота (27% против 16%), алопеция (24% против 12%). %), головная боль (24% против 22%), запор (24% против 16%), сыпь (21% против 9%) и кашель (21% против 16%).Наиболее частыми НР степени 3/4 (зарегистрированные с объединенной частотой >5%) были нейтропения (59% против 1%), лейкопения (16% против 3%), аномальные ТПН (9% против 2%) и лимфопения. 5% против 1%).

Лабораторные отклонения. В клинических исследованиях пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы наиболее частыми лабораторными отклонениями, зарегистрированными в группе KISQALI по сравнению с группой плацебо (все степени, совокупная частота ≥20% и ≥5% выше, чем в группе плацебо), было снижение количества лейкоцитов (94 % против 30%), снижение количества нейтрофилов (93% против 25%), снижение гемоглобина (66% против 38%), снижение количества лимфоцитов (61% против 26%), увеличение АСТ (47% против 38%), увеличение АЛТ (44% против 36%), увеличение креатинина (38% против 13%) и уменьшение количества тромбоцитов (31% против 9%).Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей 3/4 степени (частота >5%) были снижение количества нейтрофилов (59% против 2%), снижение количества лейкоцитов (32% против 1%), снижение количества лимфоцитов (15% против 4%), АЛТ. увеличение (10% против 2%) и увеличение АСТ (7% против 2%).

См. полную информацию по рецепту.

Введение однократной высокой дозы летрозола для индукции овуляции — Просмотр полного текста

Предварительный скрининг будет проводиться перед включением в исследование, рутинная оценка фертильности: физикальный анамнез, включая анамнез фертильности и лечения бесплодия.Лабораторные анализы: гормональный профиль 3-го дня цикла (эстрадиол, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, прогестерон), количество антральных фолликулов на 3-й день цикла.

Беременность будет исключена с помощью теста на хорионический гонадотропин человека на 3-й день цикла перед началом лечения бесплодия.

Пациенты с поликистозным синдромом (СПКЯ) будут определены в соответствии с Роттердамскими критериями 2003 г.

Проспективное рандомизированное клиническое исследование. Пациентки с СПКЯ, которым требуется индукция овуляции, будут рандомизированы на две группы:

  1. Однократная доза летрозола 20 мг на 3-й день менструального цикла.Мониторинг ответа будет включать обычные измерения сывороточного эстрадиола (E2), фолликулостимулирующего гормона (FSH), лютеинизирующего гормона (LH), прогестерона (P) и трансвагинальное УЗИ для подсчета фолликулов и измерения толщины эндометрия. Первый мониторинг будет на 7-й день цикла, а остальная часть мониторинга будет определяться в зависимости от ответа.
  2. Суточная доза летрозола 2,5 мг, начиная с 3-го дня в течение 5 дней. Мониторинг ответа будет включать сывороточный эстрадиол (E2), фолликулостимулирующий гормон (FSH), лютеинизирующий гормон (LH), прогестерон (P) и трансвагинальное ультразвуковое исследование для подсчета фолликулов и измерения толщины эндометрия.Первый день мониторинга будет на 7-й день, а остальная часть мониторинга будет определена в соответствии с ответом.

Статистический анализ

  • Анализ первичной конечной точки: выбор размера выборки Для доказательства не меньшей эффективности с уровнем значимости (альфа) 5% и мощностью 90%, стандартным отклонением исхода 1 и пределом не меньшей эффективности 1; необходимый размер выборки составляет 36 пациентов в обеих группах. Расчет основан на формуле Jolious SA.(7)
  • Плановый анализ

Анализ основных результатов:

Сравнение количества фолликулов >15 мм в день овуляции

Вторичный анализ результатов:

Частота наступления беременности Сравнение между двумя группами Уровни эстрадиола в день запуска овуляции Синдром гиперстимуляции яичников Частота клинической беременности

Статистический анализ:

Различные показатели результатов будут выражены в виде чисел и показателей.Критерий Стьюдента, критерий χ2 и дисперсионный анализ будут использоваться там, где это уместно, для анализа различных данных среди исследовательских групп. Значение P менее 0,05 будет считаться статистически значимым.

%PDF-1.4 % 1 0 объект > эндообъект 2 0 объект >>> эндообъект 3 0 объект > эндообъект 6 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 9 0 объект > эндообъект 10 0 объект > эндообъект 11 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 14 0 объект > эндообъект 15 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 18 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 21 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 24 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 27 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 30 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 33 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 36 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 39 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 42 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 45 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 48 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 51 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 54 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 57 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]/XObject>>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 60 0 объект > ручей Jh26$Jh26$\[email protected]]Jh26$Jh47]Jh26$Jh26$\[email protected]]Jh26$Jh47]Jh26$Jh26$\[email protected]]Jh26$Jh47]JH5HF»p#o*,mb(hp^ RK8&,4+O(‘/sdJh26$g&Q[(p](L3,L8i»HPlMo»r_IY9BK\!Jh26$Jh5C(JH5HF#89e`T%P4Di;»5p*IMq$U`^G(!.2q[=S[fuY4O=\VXe?9!4KTMA9>p3(ua[U&aA5XI2/-S-#6e,[email protected]#%p\LZdqtpbZN34O$Gm7XpkgGY:mo!KR3a!X&]6%h8LG&If3\&- rOQ%1N[Q%1NdY»9S_U!!NB)»pkeLrX0>D$4mLL#nI7M%1!Wh6[Jh3YL1’&%;=’.FqDJqQc)Z]p=!>?,(>X;n> =\VXe?9!5&TNqZ2BlY+ZM+pRh5XI2/-S-#6e,[email protected]#%p\LJ»6kZat1″7m-?+.rC`:GY:mo!KmEm!WrQ/&.T’ [‘bLf\»9S`)!»T,6″qLqR(`F»t#mCD4!_!.bL!»8lA.9BV2BPq`9.N8Ef!$VFW-sT&KE*5n1:L6#+T:fHlX @C0U*,tK35kYdE=skj:!Rq)e+sgrSJ;6aj/>B4qp)%bHr-s9d4a9Us3?E»p»c/»pkVGrX/o>#7h(B!Wi9#»T\Z-«qV7C $JI.W!sAc3%gNLX&e,0S!r2hI!.b.6!#bk>»:teM(S&>a&dALB#S.7P%1Eg`#7q(B!S%/W!WrT5$PaYu)%d1k!» &c3%3-B#%L*»:!RLfb-7L5kjiJUJ*?Q9jTIh]1’.AZ&Ob,;K.N8E6!!rZ/#[email protected]%M&gHq#GsGJh5j5(]a[A#nIIcS087C»U, AE&J5E\#7:_?!s6sP$3:21″pkVFS/DnF_#OcC»q;Oq$jd»;!RC`a-7L5k38#*c*,$2’n2c»6’Bk6Ge)t+22FP\Jh ];9)Ze%\!s&H)!VcYG!.b.0!»K,J)&rk`#RV(K#R(82!RUlU»:cLl$31&-#S\-g$,?NE «:c4f#6`6N)C?mZ.scQ!=V(:[FVd/Kl)%d1j!!NK8(EtsBC5HS66>A59.N8E$!.b-$!9*t]»;_al#KHfQ «:#VW%KHJ0#S\-g$,?NE»:c4f#6`6N)C?mZ.\:!s/Q/#[email protected](E$l’B_#7:_?r#7V+M$O71H»U,)?rXB&>$k!UN»9\Au#m$A=# S:BT//nWh!»8lA-7/H:[email protected]+;P»S!!WH*»UP\L%K6_?#7h(D»UGYKr!NZ;%g!.bj!»o >9″qVLm*[email protected]&ePij$O?k;!R:ZZ!E&cNCK$k3FK&-N(:!R1TI!,0$jR.L%M&aH!WgUI»T\Z/#nIOB$jR.F$4 m=B!%LX!g(_mMl#R(;3!R1TV!jfA!WrT0″9JVA!»&`.!sAf4#R1A4!Q>$G! конечный поток эндообъект 61 0 объект 30495 эндообъект 64 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 67 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 70 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 73 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 76 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF /Text /ImageB /ImageC /ImageI]/XObject>>>/Поворот 0/Тип/Страница>> эндообъект 79 0 объект > ручей aSunOs8W&ss8N&urVuoqrr;utrr2Kg»9&9!rTsOfe0Y.?>?tH?jW%!qZ$Nls8Dlqr;F&'»k4k!!1*VLrrN,uli.Usrr;uss8&*#&ISU>rVHNnrr2os2>m»/p](-jrqQHlrqcZjs8;fp:YGdJ_2*4>I> \ UA »рс # — rr2rK% cmTKS & XpAFsjrqufnrr: t20c & trdk & QRX && Xhrr & JJPl0 & N & C & URR && K & Qrr && UD: oX5NpQrqZTks8 & s8W & ПРР && RS8 && кв.кв & г & ss8 && c7R9F & B && Qu & ЧЖД & oXcHqu && р & K & IsNs8 & TR && TL & г && orrN & S8 & ps8N &&& urVlg9 & uqu & SRR & qrVm- & urVuiqrr & lUs8 & е && qs8Vlf & Zd & сМ & г & пр & JY9G & г & RRR & O && urqQKprr && C && кт & Hq & rVutbrdk & FQRrr & д & Frl0S_MV6r & ts8W & trVZZrr & s8W & TRR && srso && qs8Mrrqu && sZOqu & ts8N & д && urVuors8 & е & ts8W & trVuoss8 && CR & F & trtbP2s8W & TRR &&&& Tk2rC & R & smJm1bJcD8 & rs8VrorVu &&& srdk && c_n &: & М & г & SRR && ZYm5 & e0Y.qQMuI8JcC & эсеров && д & ЧЖД && л && Е && Grr && i_g42 && Ve &&&& ts8W & URR & qYgEns8DrsrVulrrs & rVuoqs8Drs & trVulss82irrV6BprVuoq && Fidrr.KKJcCW — && tqu-QVTV7p & EaCmqKFRt & trtt_7s8Durrr & I && FO & trVlg && K & s8MuorVleIs & rqufprVlforVlisq &&& V & irs7 &&& SS3 & л & srr3 & us8Dlq & F & ЗК & AbJcC && JN & Gk51q &&& FW & SRRI & К & г & MfrJU & HrgJ-о &&& Pgm & B &&& H & M && QHC && TRR & SR & ур & RRR & TRR && Qu & qs8N & RXT & ИК-3 & qs5Br — && e0Y.qQi & AbJcC & ИК-3 & uqh && ИК-3 &&&& Б && urr2Zl && К && trqQL & Р.Р. &&& e0Y.qQi & rdJs & D-ы и ИК-3 &&&& ИК-3 & N && эль && Qu & rqYpTor & s8W & TRR && D & rqtpEQ &&&& Е && s8W & хпМ __ & rs8W && s8W & pqXMp &&&&&& ks8Moprr & KRS & JP-3 & K &&& ems8W & ns8Dp & urVZ & srVuimrr36 & ShkNu.ou & Ds7aGZ & Qu & urVZ &&& р: 7 &&& l2 & стерад && Nnd_u && rdrll && госпожой & K & S8N & ur9XFee0Y.qQMuI8JcC & Qrr & DrVQHkrTHfQ & ROqu6 && TRT & kQMuI8JcC && Sir_s & rs8W & os8DI: & N & urr2rprr && AbJcC & Qu & rn9 & drs7 &&& TS5 &&& ИК-3 && у &&& вс && e0Y.qQMuI8JcC &&&&& HMq5 & urVccoSd & Orqufns8W & srr3 & Y & G && HDhE && krs7 && e0Y.qQN && Ш &&&&& Д-Lk && & s4 & G & е && г &&& т && grrN & urr2rG-NF46rn & d4 & т &&& tqZ & s7 & trqaY & _Fdrq & д & & trqucpJcC &&&& е && TRD & uqu &&& Cs8Drss18 & г & iTs8Vurs8..-X & ss8 &&& jDZCNss8I3B & Тг & B & Ok9U: р-р && K_XS &&& _ DVDP && uriQ2 &&&& S && rk8 & Mr & trVlfpr & тр &&& srVl & urVulortG & ts8W & trr2lrrVuoss8 & qrtGD3rVZTms8N & TRR & trqZR & ЧЖД & URR & trVZZqrqcWprr &&& ts8W & г && URR && tcHuUkqu

& BCBP & rrsJc & RR2 & IG && K & SRR && мкВт & Ke8 & ss0F & ts8N & uqYpHhRp

.

Ответить

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *