Антагонист калия: Nie znaleziono strony — Внутренняя Mедицина

Содержание

Для борьбы с гиперкалиемией разработаны два новых препарата

«Калий: ион, с которым шутки плохи» — примерно так можно перевести название статьи «Potassium: An Ion With Dangerous Airs and Graces», опубликованной в последнем номере «European Heart Journal». Авторы – исследователи университетской клиники Хомбурга – называют калий одним из важнейших ионов человеческого тела, так как его концентрация в клетках выше, чем во внеклеточном пространстве, примерно в 100 раз, а создаваемая при этом разница электрических потенциалов необходима для поддержания нормальной работы клеток. Неудивительно, что изменение концентрации калия вызывает тяжелое поражение проводящей системы сердца. Благодаря работе регуляторных механизмов уровень калия крови поддерживается в узких пределах (не ниже 3,5 и не выше 5,0 ммоль/л), поэтому его избыток или недостаток в пище практически всегда удается компенсировать. Опасные отклонения уровня калия от нормы, как правило, вызваны приемом лекарств или заболеваниями почек.

В этом же номере опубликованы результаты крупнейшего исследования на более чем 1,2 млн. человек. Часть из них имела высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а у других была ранее диагностирована хроническая болезнь почек (ХБП). Изучалась взаимосвязь между уровнем калия крови и смертностью; как и ожидалось, ХБП оказалась фактором риска развития гиперкалиемии. Интересно, что у пациентов без ранее известной ХБП, но со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) меньшей 30 мл/мин/1,72м2, риск развития гиперкалиемии и гипокалиемии также был повышен. Кроме того, известно, что применение таких лекарственных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), как ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), связано с повышенным риском гиперкалиемии, а прием диуретиков – с повышенным риском гипокалиемии. Благодаря большому размеру выборки, авторы смогли показать, что даже незначительные отклонения концентрации калия крови от нормы, были связаны с повышенным риском смерти от всех причин и, несколько слабее, для смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Эта корреляция не зависела от уровня СКФ и использования диуретиков, иАПФ или БРА. Кроме того, была выявлена связь между отклонением от нормы уровня калия и риском развития терминальной почечной недостаточности. На эту корреляцию могло оказывать влияние повышенная распространенность заболеваний сердца, атеросклероза артерий и ХБП.

По разным оценкам, гипокалиемия развивается у 3-20% всех больных, находящихся на стационарном лечении. У пациентов, которые получают петлевые или тиазидные диуретики для лечения недостаточности кровообращения (НК) или ХБП, распространенность гипокалиемии ещё выше. В то время как обычно усилия врачей направлены на предотвращение гиперкалиемии, гипокалиемия также представляет собой распространенную проблему, но в клинической практике и в научных исследованиях ей уделяется меньше внимания. Однако новые данные говорят о том, что даже небольшое снижение в крови концентрации калия связаны с увеличением смертности. Поэтому у пациентов, принимающих диуретики, необходимо регулярно контролировать калий крови, а в случае гипокалиемии следует назначать калийсодержащие препараты и/или добавлять к некалийсберегающим (петлевым) диуретикам – тиазидные или тиазидоподобные.

В отличие от гипокалиемии, которая обычно поддается лечениию калийсодержащими препаратами, коррекция гиперкалиемии является более сложной проблемой, особенно у пациентов, начинающих лечение НК или ХБП, когда доза диуретиков высока.

В течение последних десятилетий иАПФ и БРА стали важной составляющей терапии у пациентов с диабетической нефропатией и гломерулонефритом. У пациентов с артериальной гипертонией без ХБП, получающих иАПФ или БРА, гиперкалиемия развивается меньше чем в 2% случаев, но при сопутствующей ХБП частота этого осложнения значительно выше. В исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) у пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией (креатинин сыворотки крови 1,0-3,0 мг/дл у женщин и 1,2-3,0 мг/дл у мужчин) частота гиперкалиемии более 6,0 ммоль/л составляла 18,6%. В других похожих исследованиях частота гиперкалиемии была в сопоставимом диапазоне. Более того, попытки применять комбинацию иАПФ и БРА вмсето одного препарата для предупреждения протенурии при артериальной гипертонии (исследование ONTARGET) не принесло дополнительной пользы, а риск развития побочных эффектов, в частности, гиперкалиемии, был выше.

Пациенты с НК также подвергаются высокому риску гиперкалиемии. Согласно недавним рекомендациям Европейского общества кардиологов, лечение иАПФ или БРА представляет собой краеугольный камень в алгоритме лечения пациентов с симптомами НК и снижением фракции выброса левого желудочка, а при фракции 35% или ниже дополнительное использование антагонистов минералокортикоидов уменьшает смертность и частоту повторных госпитализаций. К сожалению, сочетание этих препаратов сильно увеличивает риск гиперкалиемии, поэтому такие пациенты нуждаются в регулярном контроле калия крови. Кроме того, распространенность ХБП у пациентов с НК очень высока, из-за чего им часто невозможно назначить оптимальные дозы лекарственных препаратов.

До настоящего времени в распоряжении врачей не было эффективных препаратов, снижающих уровень калия крови. Полистиролсульфонат натрия, который в США чаще всего использовался при гиперкалиемии на фоне ХБП, был одобрен к применению в 1958 году, когда не было никаких доказательств его эффективности и безопасности. На практике препарат часто вызывает гипернатриемию, увеличение объема циркулирующей крови и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта – в нескольких случаях сообщалось о некрозе толстой кишки, что привело к запрету на его применение в 2009 году.

Два новых калийсвязывающих агента, патиромер и ZS-9, показали отличные эффекты снижения калия в рандомизированных контролируемых исследованиях второй и третьей фазы. Патиромер, который FDA недавно одобрила к применению, эффективно снижает уровень калия у больных НК, получающих иАПФ или БРА, что чаще позволяет принимать последние в оптимальных дозах. Аналогичные результаты были получены у пациентов с ХБП, получавших иАПФ или БРА. Уже к 8 неделе лечения патиромер достоверно снижал уровень калия в сыворотке, и к 52 неделе достигнутый эффект сохранялся. Среди побочных действий в основном отмечались диарея и запор.

С ZS-9 проведено два краткосрочных рандомизированных контролируемых испытания. Препарат значительно снижает концентрацию калия в сыворотке у пациентов с НК, ХБП и диабетом со сходными побочными эффектами. Оба препарата позволяют улучшить тактику лечения и предотвратить отмену или снижение дозы иАПФ или БРА у пациентов больных НК и/или ХБП. Однако их долгосрочные эффекты, например, воздействие на желудочно-кишечный тракт, еще следует оценить.

Таким образом, данные исследований свидетельствуют о взаимосвязи гиперкалиемии и гипокалиемии со смертностью. В частности, у пациентов с НК и ХБП с высоким риском отклонения уровня калия от нормы, контроль этого показателя является обязательным. Отклонение уровня калия крови должно приводить к назначению либо калийсодержащих препаратов, либо новых препаратов, снижающих уровень калия крови.

Подготовлено по материалам:

https://www.medscape.com/viewarticle/897010?src=wnl_edit_tpal&uac=41083FN&impID=1668900&faf=1

Eur Heart J. 2018;39 (17):1543-1545.

 

Антагонисты кальция — эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями | #05/98

Антагонисты кальция – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”, в силу чего эти препараты именуются также блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers). Антагонисты кальция очень широко используются в кардиологии при лечении самых различных заболеваний, создание этих препаратов —одно из значительных достижений фармакологии конца ХХ века.

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом [1]. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Рингером в 1882 г. [2]. Первый представитель антагонистов кальция — верапамил — был синтезирован раньше, в 1959 г., доктором Фердинандом Денжелом и носил название D 365. Некоторое время его называли ипровератрилом, и лишь впоследствии он получил наименование “верапамил”. Первоначально верапамилу приписывали свойства бета-адреноблокатора, и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызванные ионами кальция. В 1967 г. в Германии был синтезирован еще один антагонист кальция — нифедипин, а в самом начале 70-х в Японии — дилтиазем. Эти три препарата и в настоящее время остаются наиболее широко используемыми антагонистами кальция.

  • Классификация антагонистов кальция и основные фармакологические свойства

Препараты из группы антагонистов кальция достаточно сильно различаются между собой по химической структуре, фармакокинетике и фармакологическим свойствам. Три названных выше препарата входят в три различные подгруппы антагонистов кальция. Верапамил относится к производным фенилалкиламина, нифедипин — к производным дигидропиридина, дилтиазем — к производным бензотиазепина.

В фармакологических свойствах верапамила преобладает влияние на сердце: он обладает отрицательным инотропным действием (то есть ухудшает сократимость миокарда), отрицательным хронотропным действием (ухудшает атриовентрикулярную проводимость). Вазодилатирующие свойства верапамила выражены в меньшей степени, чем у препаратов из группы дигидропиридина. В фармакологических свойствах нифедипина, напротив, преобладает эффект периферической вазодилатации, его действие на миокард и на проводящую систему сердца в терапевтических дозах практически отсутствует. Дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронотропное действие выражены несколько меньше, а вазодилатирующее действие — несколько больше, чем у верапамила.

Фармакологические свойства антагонистов кальция, как оказалось, зависят не только от того, какой именно препарат этой группы назначается, но и от того, в какой лекарственной форме он используется. Особенно характерна эта закономерность для производных дигидропиридина. Так, нифедипин, использующийся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России такая лекарственная форма известна под названием адалат), очень быстро попадает в кровь и способен быстро оказать фармакологическое действие, при этом, однако, он может вызвать избыточную вазодилатацию, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы. Последнее обстоятельство в значительной степени определяет побочные и нежелательные эффекты этого препарата. При использовании лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается, соответственно значительно меньше вероятность появления побочных эффектов.

Учитывая описанные выше закономерности, в последнее время антагонисты кальция стали классифицировать не только по химической структуре, но и по продолжительности действия. Появились так называемые антагонисты кальция второго поколения, обладающие пролонгированным эффектом. Продление эффекта может осуществляться либо за счет использования специальных лекарственных форм (например, препаратов нифедипина продленного действия, в частности, появившийся в последнее время в России нифедипин-ГИТС), либо за счет применения препаратов иной химической структуры, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин). Классификация антагонистов кальция, учитывающая как химическую структуру препаратов, так и продолжительность их действия, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция

Группа
антагонистов
кальция
Первое
поколение
Второе
поколение
Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR,
нифедипин-ГИТС
Фелодипин,
никардипин,
израдипин,
нимодипин,
низолдипин,
амлодипин
Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR
Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR

Говоря о классификации антагонистов кальция, нельзя не упомянуть о том, что в последнее время их стали подразделять на две большие группы в зависимости от влияния на частоту сердечных сокращений. Дилтиазем и верапамил относят к так называемым “урежающим ритм” антагонистам кальция (heart rate-lowering calcium antagonists). В другую группу входят нифедипин и все остальные производные дигидропиридина, увеличивающие или не изменяющие частоту сердечных сокращений. Такая классификация оправдана с клинической точки зрения, поскольку при ряде заболеваний урежение сердечного ритма способно оказать благоприятное влияние на прогноз заболевания (например, у больных после перенесенного инфаркта миокарда), а учащение сердечного ритма может оказать противоположное действие.

  • Значение знаний о фармакокинетике и фармакодинамике антагонистов кальция для клинициста

Практическим врачам необходимо помнить о том, что на особенности клинического применения антагонистов кальция в определенной степени влияют их фармакокинетические свойства. Так, нифедипин не обладает способностью накапливаться в организме, поэтому при регулярном применении в одной и той же дозировке его действие (как основное, так и побочное) не становится сильнее. Верапамил, напротив, при регулярном использовании накапливается в организме, это может привести к усилению как его терапевтического действия, так и к появлению побочных эффектов. Дилтиазем тоже может накапливаться в организме, но в меньшей степени, чем верапамил.

Следует иметь в виду и возможность фармакокинетического взаимодействия антагонистов кальция с некоторыми другими препаратами. Наибольшую клиническую значимость, по-видимому, имеет способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови, что нередко приводит к появлению побочных действий последнего. Поэтому при добавлении к терапии верапамила у больного, получающего дигоксин, доза дигоксина должна быть предварительно уменьшена. Дилтиазем взаимодействует с дигоксином в значительно меньшей степени, чем верапамил, а взаимодействие нифедипина и дигоксина, по-видимому, не имеет клинической значимости.

Практически для всех антагонистов кальция характерно изменение фармакокинетики с возрастом. Отмечено, что у пожилых больных снижается клиренс нифедипина, верапамила и дилтиазема и увеличивается период полувыведения этих препаратов, соответственно увеличивается частота их побочных эффектов. Для амлодипина также характерно снижение клиренса в пожилом возрасте. Поэтому пожилым больным требуется особенно тщательный подбор дозы всех антагонистов кальция, причем начальные их дозы должны быть, как правило, меньше, чем обычно назначаемые.

Наличие почечной недостаточности не оказывает существенного влияния на фармакокинетику верапамила и дилтиазема. При использовании нифедипина у больных с почечной недостаточностью, напротив, возможно увеличение периода полувыведения этого препарата и, как следствие, появление побочных эффектов. При печеночной недостаточности изменяется фармакокинетика практически всех антагонистов кальция. Сообщалось о возможности возрастания концентраций этих препаратов у больных с циррозами печени до токсического уровня [3].

Не следует забывать и о возможности фармакодинамического взаимодействия антагонистов кальция с рядом других препаратов. Так, при совместном назначении верапамила или дилтиазема с бета-адреноблокаторами может суммироваться отрицательное инотропное действие этих препаратов, что нередко приводит к значительному ухудшению функции левого желудочка. Совместное применение нифедипина и бета-адреноблокатора, напротив, вполне оправданно, поскольку при этом нивелируются нежелательные эффекты обоих этих препаратов. Нифедипин, как правило, не следует назначать совместно с нитратами, поскольку такая комбинация может привести к избыточной вазодилатации, значительному снижению артериального давления и появлению побочных действий.

  • Применение в клинике

Основные показания к назначению антагонистов кальция представлены в табл. 2. Следует заметить, что по ряду вопросов, связанных с применением антагонистов кальция в клинике, существуют противоречивые суждения; некоторые причины этих противоречий будут рассмотрены ниже.

Таблица 2. Показания к применению антагонистов кальция в клинике

Заболевание Нифедипин Верапамил Дилтиазем
Стабильная стенокардия напряжения + + +
Вазоспастическая стенокардия + + +
Нестабильная стенокардия ! + +
Острый инфаркт миокарда ! + +
Артериальная гипертония + + +
Застойная сердечная недостаточность ± ± ±
Гипертрофическая кардиомиопатия ± + +
Суправентрикулярные аритмии + +
Условные обозначения:
“+” – препарат эффективен; “” – препарат неэффективен;
“!” – применение препарата может дать отрицательный эффект;
“±” – данные о применении препарата противоречивы.

Стабильная стенокардия напряжения. Все антагонисты кальция обладают антиангинальным действием, то есть способностью предупреждать возникновение приступов стенокардии. Они повышают переносимость больными физической нагрузки, снижают потребность в приеме нитроглицерина. Эффективность трех основных антагонистов кальция при стабильной стенокардии напряжения примерно одинакова. По выраженности антиангинального эффекта в целом антагонисты кальция практически не уступают нитратам и несколько превосходят бета-адреноблокаторы.

Как известно, эффективность всех антиангинальных препаратов подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Антагонисты кальция в этом плане не являются исключением. У некоторых больных они могут обладать слабой эффективностью, у других, напротив, по выраженности эффекта превосходить остальные антиангинальные препараты. В специальном исследовании, целью которого было выбрать для каждого больного стабильной стенокардией напряжения наиболее эффективный антиангинальный препарат, было показано, что нифедипин примерно для 20% больных был самым эффективным препаратом, то есть превосходил по выраженности эффекта нитраты и бета-адреноблокаторы [4].

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным, вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом
Иными словами, в ряде случаев нифедипин может рассматриваться как препарат выбора при лечении стенокардии. Кроме того, бывают ситуации, когда нифедипин является препаратом выбора еще и потому, что противопоказан прием других антиангинальных препаратов (например, в случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов и урежающих ритм антагонистов кальция при нарушениях атриовентрикулярной проводимости или когда эти препараты дают побочные эффекты). Об этом факте часто забывают, когда предлагают отказаться от приема нифедипина вообще вследствие возможности проявления его побочных действий.

Вазоспастическая стенокардия. Все антагонисты кальция обладают выраженным эффектом у больных с вазоспастической стенокардией. Интересно, что целесообразность использования антагонистов кальция при этом заболевании не оспаривается даже ярыми противниками данных препаратов. Как показывают результаты проведенных исследований, все антагонисты кальция обладают примерно равной эффективностью в отношении предупреждения приступов вазоспастической стенокардии. Интересны, однако, результаты недавно проведенного опроса 100 кардиологов Европы — большинство из них предпочитает назначать при этой патологии препараты из группы дигидропиридинов и, в частности, нифедипин [5].

Нестабильная стенокардия. Результаты применения антагонистов кальция при нестабильной стенокардии оказались не столь обнадеживающими, как предполагалось ранее. Еще в середине 80-х годов, в исследовании HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial), было показано, что назначение нифедипина больным нестабильной стенокардией приводило к увеличению частоты развития инфаркта миокарда (в связи с этим исследование было прервано досрочно). Вместе с тем при назначении нифедипина в комбинации с метопрололом отрицательного влияния нифедипина на прогноз нестабильной стенокардии выявлено не было. Если же нифедипин назначался больным, которые ранее получали бета-адреноблокаторы, то он даже уменьшал вероятность развития инфаркта миокарда [6].

Применение урежающих ритм антагонистов кальция при нестабильной стенокардии дало более обнадеживающие результаты. В ряде исследований было показано, что применение верапамила и дилтиазема при нестабильной стенокардии не менее эффективно, чем применение бета-адреноблокаторов. Недавно были опубликованы результаты исследования, в котором было продемонстрировано, что назначение дилтиазема внутривенно при нестабильной стенокардии было значительно более эффективно, чем внутривенное введение нитроглицерина [7].

Острый инфаркт миокарда. Теоретически антагонисты кальция должны оказывать положительный эффект при остром инфаркте миокарда — такое их действие было доказано в ряде экспериментальных исследований. Однако на практике результаты применения антагонистов кальция при остром инфаркте миокарда оказались не столь удачными. Еще в начале 80-х годов были проведены крупные рандомизированные исследования, по данным которых нифедипин не оказывал заметного влияния на величину инфаркта миокарда [8, 9]. Чуть позже выяснилось, что применение нифедипина может даже способствовать ухудшению прогноза при остром инфаркте миокарда.

Применение верапамила в остром периоде инфаркта миокарда, по данным большинства исследований, также не влияло на размеры инфаркта. Если же верапамил назначался в более поздние сроки (через одну-две недели после возникновения острого инфаркта миокарда), то его назначение улучшало прогноз заболевания и достоверно снижало вероятность развития повторного инфаркта миокарда [10]. Таким же действием обладал и дилтиазем. Отмечено, кроме того, что назначение верапамила и дилтиазема заметно улучшало прогноз заболевания при остром инфаркте миокарда в том случае, если они назначались больным без признаков застойной сердечной недостаточности; при наличии же последних назначение верапамила и дилтиазема существенно ухудшало прогноз жизни больных.

Таким образом, при остром инфаркте миокарда антагонисты кальция должны назначаться строго дифференцированно. Следует избегать назначения этих препаратов в первые дни заболевания, в дальнейшем урежающие ритм антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем) могут оказаться весьма полезными, особенно в тех случаях, когда противопоказан прием бета-адреноблокаторов. Применение нифедипина при остром инфаркте миокарда, видимо, возможно только в комбинации с бета-адреноблокаторами и лишь в тех случаях, когда у больного имеются приступы стенокардии, не поддающиеся лечению другими антиангинальными препаратами.

Артериальная гипертония. В ряде исследований была убедительно продемонстрирована способность нифедипина быстро и надежно снижать артериальное давление у больных с артериальной гипертонией, в том числе выраженной. Важно, что при этом нифедипин не вызывает ортостатической гипотонии. Быстрота действия нифедипина делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов.

Нифедипин при лечении артериальной гипертонии хорошо сочетается с диуретиками, бета-адреноблокаторами, а также с ингибиторами фермента, превращающего ангиотензин. Использование нифедипина в комбинациях с перечисленными выше препаратами позволяет использовать меньшие его дозы и, следовательно, уменьшить риск побочных эффектов. Эффективным и удобным оказалось использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия при артериальной гипертонии. При использовании этих лекарственных форм заметно меньшей оказалась и частота побочных эффектов.

Весьма эффективны при артериальной гипертонии верапамил и дилтиазем. В ряде исследований было показано, что эти препараты по эффективности не уступают бета-адреноблокаторам и ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Очень важно, что использование антагонистов кальция при артериальной гипертонии способствует регрессии гипертрофии левого желудочка. По этому действию антагонисты кальция превосходят такие гипотензивные препараты, как диуретики и бета-адреноблокаторы, и уступают лишь ингибиторам фермента, превращающего ангиотензин.

Сердечная недостаточность. Пожалуй, результаты использования антагонистов кальция при этой патологии наиболее противоречивы. Ранее предлагалось использовать нифедипин для лечения сердечной недостаточности, учитывая наличие у этого препарата вазодилатирующих свойств, однако убедительных данных, свидетельствующих о его эффективности, получено не было. Лишь применение амлодипина дало весьма обнадеживающие результаты.

Урежающие ритм антагонисты кальция способны достаточно заметно ухудшить функцию миокарда в том случае, если она исходно нарушена, поэтому их применение у больных с сердечной недостаточностью долгое время считалось противопоказанным. Недавно было доказано, однако, что дилтиазем, назначаемый в дополнение к обычной терапии у больных застойной кардиомиопатией, существенно улучшал показатели функции сердца и общее состояние больных, а также увеличивал переносимость физической нагрузки, при этом не оказывая отрицательного влияния на прогноз жизни больных [11].

  • Побочные действия антагонистов кальция

Как и любые другие препараты, антагонисты кальция имеют побочные действия. Причем последние довольно сильно различаются у разных препаратов, как и фармакологические свойства. Лишь возникновение отеков на ногах характерно при назначении всех антагонистов кальция; чаще всего оно наблюдается при применении производных дигидропиридина.

Побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция чаще всего связаны с избыточной вазодилатацией, они заключаются в появлении чувства жара, покраснении кожных покровов (в основном на лице), появлении головной боли, значительном снижении артериального давления. Урежающие ритм антагонисты кальция чаще вызывают нарушения атриовентрикулярной проводимости, они могут ухудшать также сократимость левого желудочка.

  • Проблема безопасности длительной терапии антагонистами кальция

Как отмечалось выше, уже с начала 80-х годов антагонисты кальция приобрели большую популярность и стали очень широко использоваться при самых разнообразных заболеваниях. Однако в середине 90-х годов достаточно неожиданно появились “сенсационные” сообщения об опасности их применения и даже призывы отказаться от них вообще [14]. По вопросу целесообразности и безопасности использования антагонистов кальция возникла ожесточенная дискуссия, остроту которой придавала борьба за влияние на фармацевтическом рынке.

В нашей стране эта дискуссия приобрела абсолютно ненаучный характер. В печати появился ряд статей, например, “Лекарства, которые убивают” или “Опасные лекарства”. В последней статье (“Московская правда”, 22 ноября 1996 г.), в частности, прямо утверждалось, что “кардиологи должны срочно изъять из практики популярные и широко рекламируемые препараты, такие как коринфар… Они не только дают мощные и нежелательные побочные эффекты, но и просто-напросто увеличивают смертность”. Следствием всего этого стали панические настроения среди больных, получавших антагонисты кальция, и внезапное прекращение их приема многими больными. В журнале “Терапевтический архив” сообщалось о ряде случаев развития острого инфаркта миокарда, последовавшего вслед за резкой отменой нифедипина, что лишний раз доказало наличие у этого препарата синдрома отмены.

На самом деле никаких принципиально новых данных относительно безопасности применения антагонистов кальция в середине 90-х годов получено не было. Как отмечалось выше, возможность отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда была обнаружена в середине 80-х годов. Проишемическое действие нифедипина, которому в значительной степени приписывались его отрицательные свойства, также не стало открытием, поскольку было обнаружено еще в 1978 году, т. е. практически сразу же, как только началось широкое использование этого препарата в клинике [15].

О возможности отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на прогноз жизни больных в острой стадии инфаркта миокарда, особенно в том случае, если эти препараты назначались больным с признаками застойной сердечной недостаточности, также было известно достаточно давно.

Все эти нежелательные эффекты антагонистов кальция вовсе не стали тогда поводом к отказу от использования этих препаратов, они позволили лишь уточнить показания к их назначению.

В отношении же больных со стабильным течением ИБС в настоящее время нет никаких оснований считать применение антагонистов кальция опасным. В последние несколько лет были опубликованы результаты ряда исследований, свидетельствующие об отсутствии отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни таких больных. Так, недавно опубликованы результаты исследования, проводившегося в Израиле, в котором ретроспективно оценили результаты длительного наблюдения (в среднем 3,2 года) за 11575 больными ИБС. Примерно половина этих больных получала антагонисты кальция, другая половина их не получала. Анализ показал, что никаких различий в смертности и частоте осложнений ИБС между двумя группами больных не было [16].

Недавно были закончены два крупных контролируемых рандомизированных исследования, выполненных у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в которых также была подтверждена эффективность и безопасность антагонистов кальция. В исследовании TIBET было продемонстрировано, что назначение нифедипина-ретард было не менее эффективным, чем назначение атенолола в отношении повышения переносимости физической нагрузки, уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда. Не было отмечено и какого-либо отрицательного влияния нифедипина на прогноз жизни больных [17]. В исследовании APSIS было показано, что применение верапамила было не менее эффективным, чем назначение метопролола в отношении устранения симптомов стенокардии, и давало равноценный результат в отношении прогноза заболевания [18].

Таким образом, антагонисты кальция являются высокоэффективными препаратами, действие которых доказано более чем 20-летним опытом их применения в клинике. Безусловно, эти препараты не являются универсальными средствами лечения всех заболеваний (таких препаратов в принципе не существует). Наличие у антагонистов кальция побочных и нежелательных действий диктует необходимость дифференцированного подхода как к назначению антагонистов кальция вообще, так и к выбору конкретного препарата из этой группы.

Опыт применения антагонистов кальция убедительно демонстрирует верность принципа дифференцированной терапии ИБС. Только стремясь лечить не болезнь вообще по стандартной схеме, а конкретного больного, учитывая все многообразие проявлений болезни и обладая знаниями о клинической фармакологии используемых препаратов, можно рассчитывать на успех.

Литература

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung im Warmbluter-myocard // Pflugers Arch 1969: 307: R25.
2. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart // J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.
3. Echizen H., Eichelbaum M. Clinical pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem // Clin. Pharmacokinetics 1986; 11: 425-449.
4. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S. Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
5. Fox K. M., Jespersen C. M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina // Eur. Heart J. 1997; 18 Suppl. A.: A113-A116.
6. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
7. Gцbel E. J. A. M., Hautvast R. W. M., van Gilst W. H. et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceryltrinitrate for stable angina pectoris // Lancet 1995; 346: 1653-1657.
8. Muller J. E., Morrison J., Stone P. H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison // Circulation 1984; 69: 740-747.
9. Sirnes P. A., Overskeid K., Pedersen T. R. et al. Evolution of infarct size during the early use of nifedipine in patients with acute myocardial infarction: The Norwegian Nifedipine Multicenter Trial. Circulation 1984; 70: 638-644.
10. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. The effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. (The Danish Verapamil Infarction Trial II — DAVIT II) // Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I-40I.
11. Figulla H., Gietzen F., Raiber M., Hegselmann R., Soballa R., Hilgers R., DiDi Study Group. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with dilated cardiomyopathy. Resilts of the diltiazem in dilated cardiomyopathy trial // Circulation 1996; 94: 346-352.
12. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
13. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Developmet of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
14. Furberg C. D., Psaty B. M., Meyer J. V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Circulation 1995; 92: 1326-1331.
15. Jariwalla A. G., Anderson E. G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine // Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.
16. Braun S., Boyko V., Behar S. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: a cohort study of 11575 patients // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 7-11.
17. Dargie H. J., Ford I., Fox K. M., TIBET Study Group. Total Ishaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine and their combination on outcome in patients with chronic stable angina // Eur. Heart J. 1996; 17: 104-112.
18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson S.V., Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N. H. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. 1996; 17: 76-81.

Нежелательные действия антагонистов кальция

  • Развитие привыкания

Длительное время считалось, что эффект антагонистов кальция при их регулярном применении остается стабильным, то есть к ним не развивается привыкание. Оказалось, однако, что это верно лишь в отношении верапамила: эффект данного препарата действительно не снижается с течением времени. При регулярном применении нифедипина, напротив, нередко наблюдается снижение его эффективности, аналогично тому, как это происходит при длительном назначении нитратов. У некоторых больных при длительном применении нифедипина его эффект может полностью исчезать вследствие развития полного привыкания [12]. Не следует думать, однако, что развитие привыкания к нифедипину существенно ограничивает его применение. Врач лишь должен вовремя распознать это явление и отменить препарат (постепенно, чтобы не возник синдром отмены). Через некоторое время чувствительность к нифедипину восстановится.

  • Синдром отмены

От того, обладает ли препарат способностью давать синдром отмены, в определенной степени зависит безопасность лечения. Очень важно, что синдром отмены может возникать не только после полной отмены лечения, но и на фоне лечения, в тех случаях, когда используются лекарственные формы короткого действия, либо когда интервалы между приемом очередных доз достаточно велики. Такое возможно при применении лекарственных форм нифедипина короткого действия [13].

Клиническая значимость синдрома отмены может быть различной в зависимости от тяжести заболевания. Если у больных стабильной стенокардией синдром отмены, как правило, не вызывает серьезных осложнений, то у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда его последствия могут быть куда более существенными. Есть все основания полагать, что отрицательный результат использования нифедипина при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда в значительной степени объясняется развитием синдрома отмены при назначении нифедипина короткого действия (а именно такие лекарственные формы этого препарата использовались в данных исследованиях). Вполне возможно, что использование лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия позволит избежать развития синдрома отмены, возникающего на фоне лечения, и существенно повысит безопасность лечения этим препаратом.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии.

Профессор Сиренко Ю.Н. /ННЦ «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМНУ, г.Киев/

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в Украине, так и во всем мире [1, 2]. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. При этом артериальное давление (АД) является модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, принципиаль­но определяющим величину сердечно-сосудистой смертности.

В настоящее время выделяют пять классов пре­паратов первой линии терапии АГ: диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Все они снижают по­вышенное артериальное давление посредством воз­действия на различные механизмы. Современный подход определяет основную цель антигипертензивной терапии не только как стабильную нормализа­цию уровня АД, но и как предотвращение серьезных осложнений: инсульта, инфаркта миокарда и связан­ной с ними смерти [1, 2, 16].

Выбор лечения АГ базируется на предыдущем опыте применения препарата у конкретного паци­ента, профиле сердечно-сосудистого риска, наличии поражений органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний почек и сахарного диабета. Как правило, у одного пациента имеется несколько факторов риска, поэтому терапию АГ следует прово­дить дифференцированно, с учетом сопутствующей патологии.

В настоящее время для достижения целевого АД используют две терапевтические стратегии – моно­терапию и комбинированное лечение. При этом проведенные проспективные исследования убеди­тельно показывают, что в подавляющем большин­стве случаев невозможно достичь целевых значе­ний АД с помощью монотерапии, так как ни один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объемзависимые и многие другие механизмы.

Сегодня целесообразность использования ком­бинации антигипертензивных препаратов становит­ся неоспоримой, особенно при лечении пациентов высокого риска [22]. Это пациенты, страдающие са­харным диабетом, для которых целевые значения АД составляют менее 130/80 мм рт.ст., а при наличии микроальбуминурии — 125/75 мм рт.ст.

В сентябре 2009 года в городе Барселона состоял­ся ежегодный конгресс Европейского общества кар­диологов, на котором в рамках научной программы обсуждались вопросы рациональной терапии АГ. На этом конгрессе говорилось о том, что:

·       рациональная комбинация препаратов более эффективна, чем повышение дозы одного лекар­ственного средства;

·    комбинированная терапия значимо повышает эффективность лечения, предупреждает развитие то­лерантности и способствует большей приверженно­сти больных к лечению.

Наиболее эффективные комбинации гипотен­зивных препаратов, исходя из современной базы ис­следований (ACCOMPLISH, ADVANCE, HYVET, ASCOT, ONTARGET), — ингибиторы ангиотензиновых рецепторов (иАПФ) + антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов ангиотен­зина II (АРА) + АКК, иАПФ + тиазидный диуретик, АРА + тиазидный диуретик.

Преимущество комбинированной терапии заклю­чается в том, что одновременное использование пре­паратов двух различных фармакологических групп не только более активно снижает АД, но и обеспечивает воздействие на различные патогенетические меха­низмы гипертензии. Это позволяет более эффек­тивно предупреждать поражение органов-мишеней, а также уменьшить количество побочных эффектов [8, 24].

Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое внимание привлекает со­четание антагонистов кальция (АКК) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Именно эта комбинация, по данным двух крупных международ­ных исследований ASCOTT [41] и ACCOMPLISH [20], позволяет дополнительно снизить риск основ­ных сердечно-сосудистых осложнений.

Так, в декабре 2004 года появились первые ре­зультаты самого крупного в Европе исследования ASCOT (19 341 больной с АГ), в котором сравнива­лись 2 вида комбинированной терапии: бета-блокатор + диуретик и дигидропиридиновый АКК + иАПФ по их способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (в первую очередь инфаркты и инсуль­ты). В группе терапии, основанной на амлодипине, частота инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств — на 16%, а общая смертность — на 11%. Частота нефа­тального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе терапии, основанной на атенололе, частота возникновения новых случаев СД была достоверно выше на 30%.

Преимущество антигипертензивной терапии с помощью комбинации иАПФ с АКК в сравнении с комбинацией иАПФ с тиазидным диуретиком в сни­жении риска сердечно-сосудистых событий и смер­ти от сердечно-сосудистой причины у пациентов с АГ высокого риска показано также в исследовании ACCOMPLISH [20]. В данном исследовании сравни­вали комбинацию иАПФ беназеприла с блокатором кальциевых каналов амлодипином с комбинацией иАПФ с гидрохлортиазидом у 12 600 больных гипертен­зией с высоким риском (старше 60 лет, САД>160 мм рт.ст. и поражение органов-мишеней: у 60% больных был СД, у 46% — ИБС, у 13% — инсульт в анамнезе). Комбинация иАПФ с АКК обеспечила снижение ри­ска смерти, инфаркта или инсульта на 20% по сравне­нию с комбинацией иАПФ/диуретик при одинаковом снижении уровня АД. Это дало ученым основания сде­лать заключение, что результаты ACCOMPLISH при­водят неопровержимые доказательства для стартовой терапии комбинацией иАПФ/АКК и бросают вызов современным рекомендациям (JNC VII), основанным на использовании диуретиков.

Еще в одном исследовании, FACET (сравнение влияния фозиноприла, амлодипина и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых осложнений у боль­ных с сахарным диабетом II типа), наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений (3,7 %) наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбиниро­ванной терапии АКК дигидропиридинового ряда и иАПФ [31, 37].

Необходимо отметить, что кроме повышения эф­фективности антигипертензивной терапии исполь­зование комбинации иАПФ с АКК позволяет зна­чительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов. Такой частый по­бочный эффект дигидропиридиновых АКК, как пе­риферические отеки, при присоединении к лечению иАПФ возникает значительно реже, при этом значи­тельно уменьшается его выраженность. Применение АКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эф­фектам лечения иАПФ.

Результаты этих исследований нашли отражение в Европейских клинических рекомендациях по лече­нию АГ [1]. Особое внимание уделено лечению АГ у отдельных категорий лиц. Так, отмечено, что при ле­чении АГ у больных с высоким риском развития СД (отягощенный семейный анамнез по СД, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе) рекомендуется использовать препараты с благоприятным метабо­лическим профилем (например, пролонгированные АКК, иАПФ или АРА).

АКК используются для лечения АГ более 20 лет. Их клиническая эффективность показана практиче­ски у всех категорий больных АГ [10, 17, 39, 44].

В основе антигипертензивного действия АКК ле­жит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах и гладко-мышечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего перифе­рического сосудистого сопротивления, системно­го систолического и диастолического АД. Снижая постнагрузку и уменьшая перегрузку кардиомиоцитов ионами кальция, АКК оказывают кардиопротективный эффект. АКК уменьшают гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), улучшают его диастоличе­скую функцию, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Важным аспектом органопротективного действия АКК является предупреждение или замедление ре­моделирования сосудов (снижается жесткость со­судистой стенки, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация за счет увеличения продукции NO) [36, 45].

В соответствии с современными данными, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия являются высокоэффективными препара­тами для предотвращения инсульта.

Так, итальянские ученые выполнили метаанализ, включивший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ. Оказалось, что риск инсульта в группе антагонистов кальция, а именно производных диги­дропиридина, был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения артериального давления [5].

В исследовании PREVENT [42] продемонстри­ровано влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сонных артерий по данным ультра­звукового исследования. Оказалось, что амлодипин достоверно снижает прогрессирование атероскле­роза (p< 0,001) у больных с исходным атеросклеро­тическим поражением сонных артерий более 70 %. Возможно, антиатерогенное действие антагонистов кальция связано с их антиоксидантными и антипро- лиферативными свойствами, со снижением депо­нирования эфиров холестерина в сосудистой стенке [30]. Результатом этого стало снижение риска основ­ных сердечно-сосудистых осложнений на 31% при применении АКК.

Особое место занимают исследования, посвящен­ные оценке отдаленной эффективности антагони­стов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, например SYSTEur [43]. Это исследование доказало способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда предупреждать развитие различных сердечно-сосудистых осложнений (в том числе ин­сультов) у пожилых пациентов. Результаты этих ис­следований нашли отражение в современных реко­мендациях по лечению АГ.

Таким образом, в настоящее время АКК дигидропиридинового ряда благодаря своей метаболической нейтральности, антиишемическим и органопротективным свойствам рассматриваются как один из самых эффективных классов антигипертензивных средств в профилактике инсультов при АГ.

Наиболее часто в клинической практике исполь­зуются препараты 3-го поколения — амлодипин, лерканидипин и лацидипин.

В последнее время в литературе широко обсуж­дается вопрос о новой форме амлодипина — L-амлодипине. Согласно некоторым данным, ле­вовращающий изомер амлодипина имеет меньше побочных реакций. В научных публикациях описы­ваются результаты многоцентрового исследования SESA (2002), проведенного в Индии, в котором по­сле переключения 314 больных АГ с периферически­ми отеками на фоне приема обычного амлодипина в дозе 10 мг/сут на терапию L-амлодипином в дозе 5 мг/сут отеки исчезли у 310 пациентов (98,75 %) при сохранении антигипертензивного эффекта [33]. Однако следует отметить, что в настоящее время это единственное относительно крупное исследование, в котором проводился анализ снижения АД и умень­шения побочных эффектов. За пределами внимания остался и тот факт, что пока отсутствует доказа­тельная база сопоставимой эффективности класси­ческого рацемата амлодипина и L-амлодипина в плане профилактики риска развития осложнений, хотя давно известно, что целью лечения пациента с АГ является не только снижение уровня АД. В про­цессе лечения мы должны предотвратить развитие органных поражений, сердечно-сосудистых ослож­нений и смерти. За последние годы проведено много работ, продемонстрировавших ряд дополнительных эффектов АКК, которые и стали основанием для пересмотра взглядов на роль дигидропиридинов в лечении пациентов с АГ. Несмотря на то что иссле­дование SESA было опубликовано еще в 2002 году, в рекомендациях по лечению АГ, которые с тех пор пересматривались трижды, эти данные в отношении L-амлодипина не нашли своего отражения.

Амлодипин, который применяется в лечении АГ, уже более 20 лет является рацемической смесью L- и R-изомеров. В основе терапевтического действия данного препарата лежит способность блокировать медленные каналы L-типа в гладкомышечных клетках сосудов. Этот эффект реализуется за счет L-изомера. Как известно, все побочные реакции амлодипина связаны именно со способностью L-изомера вызы­вать периферическую артериолярную вазодилатацию. Функция R-изомера состоит в умеренной сти­муляции синтеза N0 эндотелиальными клетками.

Известно, что при атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин — PGI), и факто­рами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная за­щитная роль NO опосредована через вазодилатацию, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие [13, 19, 25—27]. Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндо­телиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемиче­ских изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различ­ных вариантов течения ИБС [12, 14, 15, 23]. Таким образом, именно благодаря наличию двух изомеров возможны все те терапевтические свойства амлодипина, которые в настоящее время вывели этот препа­рат на лидирующие позиции в лечении АГ и профи­лактике сердечно-сосудистых катастроф. Препарат, лишенный R-изомера, не будет оказывать антиатерогенное воздействие и не будет обладать аналогич­ными рацемату органопротективными свойствами. Поэтому нельзя говорить не только о преимуществах данного препарата, но и вряд ли можно с уверенно­стью рекомендовать левовращающий амлодипин в тех клинических ситуациях, когда АКК дигидропиридинового ряда рекомендованы в Европейских ре­комендациях по лечению АГ.

Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом способны проявлять и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых АКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, по­вышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролифера­ции мезангиальных клеток. Наиболее выражены не- фропротективные свойства у препарата 3-го поколе­ния лерканидипина.

В исследовании DIAL [11], в котором изучалось влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскреции альбумина у гипертензивных пациентов с сахарным диабетом, оценивали эффек­тивность и безопасность лерканидипина по сравне­нию с рамиприлом в отношении скорости экскреции альбумина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и умеренной АГ. В результате проведенного исследо­вания были сделаны следующие выводы:

·       лечение лерканидипином не ухудшает протеинурию у пациентов с микроальбуминурией и СД 2-го типа с АГ;

·       как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение альбуминурии;

·       как лерканидипин, так и рамиприл вызывают значительное снижение систолического и диастоли­ческого АД;

пациенты хорошо переносят лечение как лер­канидипином, так и рамиприлом;

·    лерканидипин вместе с ингибиторами АПФ мо­жет использоваться для терапии пациентов, которые требуют комбинированной терапии для достижения целевых уровней АД [40].

Необходимо отметить, что способность снижать альбуминурию наравне с иАПФ в настоящее время не доказана для других дигидропиридиновых произ­водных.

Интересные данные получены в исследовании ZAFRA [32], в котором лерканидипин назначался 175 пациентам с хроническим заболеванием почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин), у которых не было достигнуто целевое АД 130/85 мм рт.ст., не­смотря на прием иАПФ или АРА. Добавление к те­рапии лерканидипина обеспечило существенное снижение АД у 89,2% пациентов, а в 58,1% случа­ев удалось достичь его целевого значения. Хотя из­менений плазменной концентрации креатинина не было выявлено, отмечалось достоверное увеличе­ние его клиренса с 41,8 ± 16,0 до 45,8 ± 18,0 мл/мин (р = 0,019), а также снижение концентрации хо­лестерина в плазме с221± 46 до 211 ±35 мг/дл (р=0,001). При этом частота побочных эффектов была крайне низкой (1,48%), ни у одного пациента не отмечено отеков.

M. Sabbatini с соавт. показали, что в отличие от большинства АКК лерканидипин расширяет не толь­ко приводящие, но и отводящие артериолы [34] и тем самым предупреждает повреждение клубочков и со­бирательных трубочек при спонтанной АГ [34].

Таким образом, лерканидипин доказал наличие определенных нефропротективных свойств.

Лерканидипин, как и другие АКК дигидропиридинового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к вазодилатации и снижению АД. Пре­парат вызывает вазодилатацию без существенно­го повышения ЧСС. Являясь препаратом третьего поколения, отличается от других АКК уникальной структурой и фармакокинетикой [38]. Обладая вы­соким мембранным коэффициентом распределения, лерканидипин депонируется внутри двойного липид­ного слоя мембран гладкомышечных клеток сосудов. Здесь он оказывает медленное и пролонгированное действие на кальциевые каналы [18].

Именно эти фармакокинетические и фармакодинамические особенности лерканидипина связывают с подтвержденным в международных исследованиях [7] минимальным количеством побочных эффектов в классе АКК.

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по изучению влияния лерканидипина на по­казатели мозгового кровотока [3, 4]. Результаты этих исследований позволяют говорить о наличии у пре­парата дополнительных нейропротективных свойств, не зависящих от снижения АД.

В литературе имеются данные, подтверждающие антиатеросклеротическую эффективность лерканидипина как при повышенном, так и при нормальном АД. Это свойство авторы объясняют наличием активного R-изомера, который способен потенцировать продукцию NO и оказывать антиоксидантный эффект [26, 35]. Препарат, лишенный R-изомеров, не мо­жет противодействовать агрессивному развитию атеросклероза и развитию ишемической болезни сердца.

Лерканидипин также способен уменьшать явле­ния апоптоза за счет снижения синтеза матриксной металлопротеиназы [21].

Благодаря особой фармакокинетике и, возмож­но, более выраженным нейропротективным свой­ствам лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал значительные преимущества перед другими совре­менными дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Так, в ноябре 2008 года в Австралии были доложены результаты сравнительного ретроспектив­ного исследования по изучению влияния ряда со­временных дигидропиридиновых АКК на показатель общей смертности пациентов с АГ. Анализировались амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканидипин [28]. Исследование было проведено на базе стати­стических отчетов крупнейшей страховой компании Австралии Medicare. Проанализированы пациенты, которые с 2003 по 2006 год включительно получали один из четырех вышеназванных АКК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного ле­чения АГ. В публикации имеется ссылка на то, что данные базируются на отчетах, включающих одну десятую населения Австралии, имеющего граждан­ство этой страны. Было обнаружено, что показатель общей смертности (суммарно за 4 года) в группах нифедипина, амлодипина и фелодипина был на 75 % выше, чем в группе Леркамена. Различия показате­лей смертности на протяжении всего периода иссле­дования представлены на рис. 1. Интересно, что от­каз от лечения в группах амлодипина, фелодипина и различных пролонгированных нифедипинов был на 88 % выше, чем в группе Леркамена.

Безусловно, данные, полученные в анализах та­кого типа, обладают менее сильными доказательны­ми свойствами, чем результаты рандомизированных проспективных исследований. Тем не менее на осно­вании таких данных можно определить направление для будущих исследований.

 

Выводы

·  Дигидропиридиновые АКК длительного дей­ствия — высокоэффективные антигипертензивные средства с выраженными нейропротективными свой­ствами — способны эффективно предотвращать воз­никновение инсультов.

·   Данные последних международных исследова­ний свидетельствуют в пользу целесообразности ис­пользования комбинации дигидропиридиновых АКК и иАПФ в качестве стартовой терапии АГ.

·     АКК в сочетании с иАПФ продемонстрировали максимальную из изученных к настоящему времени комбинаций эффективность в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

·      При ретроспективном анализе лерканидипин (Леркамен) продемонстрировал более выраженное снижение числа летальных исходов у пациентов с АГ по сравнению с другими дигидропиридиновыми АКК.

Почему отказ от соли так же вреден, как ее переизбыток

Если переизбыток соли опасен, то отказ от нее – вреден. Как найти необходимый баланс? Как правильно ограничивать потребление натрия? И какими продуктами можно заменить соль? Об этом в эфире телеканала «Россия 1» рассказал врач-диетолог, доктор медицинских наук Михаил Гинзбург.

Ключевой элемент соли – натрий, без которого невозможен нормальный баланс жидкости в организме. Натрий входит в состав крови и помогает доставлять кислород и другие питательные вещества во все органы. Но натрий имеет свойство быстро выводиться из организма, особенно в жаркую погоду. При его дефиците у человека возникает слабость в теле, появляется тошнота и головная боль. А при постоянном отказе от соли развивается гипонатриемия, которая приводит к резкому снижению количества этого микроэлемента в крови до критической отметки. Особенно часто этим недугом страдают те, кто находится на жесткой гипонатриевой диете.

Поваренная соль является основным источником натрия в рационе. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), норма соли в день для взрослого человека – 5 граммов.

«Это количество получится, если человек уберет из пищи соления, снизит потребление заведомо соленых продуктов и перейдет на продукты, которые не нужно дополнительно солить: фрукты, овощи и зелень. А также включит в рацион добавки, улучшающие вкус пищи, но при этом вообще не увеличивающие количество натрия – уксус, чеснок, лимон», – отметил Михаил Гинзбург.

В программе заметили, что чувствительность к соли по-разному отражается на разных людях и зависит от множества факторов. Например, причинами низкого уровня натрия могут быть послеоперационные состояния и онкологические заболевания.

Переизбыток соли в организме приводит не только к утренним отекам, но и к повышению артериального давления. Важно следить за количеством потребляемых продуктов, в которых заведомо содержится большое количество соли: это хлеб и любые колбасные изделия. В 100 граммах сыра пармезан содержится суточная норма натрия для взрослого человека. Снизить количество соли в организме помогут продукты, содержащие калий – это антагонист натрия. Для этого нужно увеличить потребление сухофруктов, отрубей и других злаковых, а также не забывать про зелень. В 100 граммах петрушки содержится 32 процента суточной нормы калия.

Магний и кальций для растений, влияние магния и кальция для растений — Пропозиция

Уровень урожайности полевых культур определяется определенными законами растениеводства. Приведем основные из них.

 

Закон незаменимости и равнозначности факторов.

 

Закон минимума, или закон ограничительного фактора.

 

Закон минимума, оптимума и максимума.

 

Закон возврата питательных веществ в почву.

 

Это основной закон питания растений.

 

В современных интенсивных технологиях выращивания полевых культур система удобрения предусматривает внесение не только NРК, но и всех необходимых для растения макро- и микроэлементов.

 

Внесение серы стало уже таким же привычным, как и внесение азота, фосфора и калия. На рынке Украины есть достаточно серных удобрений, этот элемент широко используется при производстве тукосмесей. Наверное, основным движителем распространения серных удобрений стал рапс: нехватка серы не позволяла реализовать генетический потенциал современных гибридов этой культуры.

 

Несколько меньшее внимание в системе питания обращалось на обеспечение растений магнием и кальцием. Внесение кальция вообще воспринималось лишь в контексте известкования с ориентировочной нормой внесения известковых материалов 3-7 т/га. Лишь пару лет назад ученые и сельхозпроизводители настойчиво и убедительно заговорили о внесении кальция не столько как известнякового материала, а как элемента питания в значительно меньших нормах — 200-500 кг/га. Кроме того, предложены кальциевые удобрения (сульфат кальция), у которых доступность этого элемента в 200 раз выше, чем в известняковых материалах.

 

Что касается магния, то теоретически все знают о необходимости его внесения. Однако на практике в большинстве случаев преобладает листовое внесение, которое не может закрыть всей потребности растения в этом элементе. Кроме того, предложение магниевых (сложных) удобрений на рынке меньше, чем серных. В составе тукосмесей магний содержится в меньшем количестве, или же содержание его ниже по сравнению с серой. Поэтому именно этот, несколько недооцененный, элемент может стать ограничивающим фактором дальнейшего роста урожайности полевых культур.

 

Магний

Принадлежит к основным элементам питания. Физиологическая роль магния связана с влиянием на активность многих ферментов. Он играет важную роль в процессе фотосинтеза — активирует фермент, который катализирует участие СО2 в фотосинтезе. Принимает непосредственное участие в синтезе АТФ — носителя энергии в растениях. Вследствие использования энергии молекулы АТФ растение из углекислого газа и воды синтезирует глюкозу — первое звено сложной цепи фотосинтеза. Магний влияет на все процессы в клетках растений, где происходит передача химической энергии или ее накопление (фотосинтез, дыхание, гликолиз и др.). Он не только участвует в синтезе углеводов, но и обеспечивает их транспортировку в подземную часть растения, благодаря чему формируется хорошо развитая корневая система, а у озимых культур растет также содержание сахаров и повышается морозостойкость.

 

Также это важная составляющая хлорофилла, который содержит 15-20% всего магния, который усваивается растением. Центральное место в молекуле хлорофилла принадлежит атому магния, с которым связаны различные химические группировки.

 

Среднее содержание магния в растениях — 0,5-1%. Входит в состав фитина и других органических веществ.

 

Магний в виде ионов в клеточном соке поддерживает осмотический потенциал клеток. Он положительно влияет на усвоение фосфора и его перемещение по растению, процессы дыхания, преобразование минерального азота в белковые соединения. Активирует большинство ферментов, в первую очередь тех, которые обеспечивают белковый и углеводный обмены. Вместе с кальцием магний участвует в формировании пектиновых веществ стенок клеток. Усваивается магний только в форме ионов Mg2 +. В основном магний вместе с фосфором накапливается в молодых органах растений и в семенах. В отличие от кальция, он более подвижен и может повторно использоваться растением. Из старых листьев он поступает в молодые, а после цветения происходит отток магния из листьев в семена — он концентрируется в зародыше. В семенах магния больше, а в листьях меньше, чем кальция. Недостаток магния резче сказывается на урожае семян, корней и клубней, чем соломы или ботвы.

 

При дефиците магния в растениях ухудшается рост и продукционный процесс, замедляется синтез азотсодержащих соединений, снижается качество продукции, уменьшается содержание хлорофилла и устойчивость к болезням. Проявляется это в виде своеобразного междужилкового хлороза. Листья становятся пятнистыми (мраморность), бледными, желтоватыми. Это начинается с краев нижних листьев. У злаков появляются хлорозные полосатые пятна вдоль листовой пластинки. Магний в растении очень мобилен (реутилизируется), поэтому сначала эти признаки появляются на старых листьях. Позже между жилками на листке появляются бурые пятна, тогда как жилки остаются зелеными, в отличие от проявлений признаков дефицита серы. При сильном дефиците магния листья отмирают и опадают, растение может не плодоносить. Признаки недостатка магния чаще всего проявляются во второй половине вегетации.

 

Значительную потребность в магнии имеют зерновые культуры — особенно овес, озимая рожь. В значительных количествах в нем нуждается рапс. Магний способствует транспортировке сахаров осенью из листьев к корням, вследствие чего формируется мощная корневая система. Оптимальное питание этим макроэлементом способствует накоплению жиров и эфирных масел.

 

Чувствительны к его недостатку сахарная свекла, картофель и бобовые, кукуруза, просо, конопля, сорго. Много магния выносят из почвы сахарная свекла (60-70 кг/га), картофель (40-60), рапс, бобовые (20-40), меньше — зерновые (10-20 кг/га). Среди зерновых больше всего — овес.

У зерновых культур недостаток магния приводит к снижению урожайности, торможения синтеза белков, уменьшение их содержания и ухудшения качества. Для формирования высокого урожая зерна содержание магния в листо-стеблевой массе в фазе ЕS 30/31 должно составлять 0,15-0,3%, а в фазе ЕS 32/37 — 0,12-0,25% в расчете на сухое вещество .

На кукурузе недостаток магния проявляется при неблагоприятных грунтовых и климатических условиях, в случае разрушенной структуры почвы и негативно влияет на процессы цветения и опыления, что ограничивает завязывание кочанов и формирование зерна.

 

У озимого рапса магний повышает концентрацию питательных веществ в клеточном соке корневой шейки, а следовательно, напрямую влияет на морозостойкость. Поврежденные во время зимовки растения рапса быстро отрастают при подкормки сернокислым магнием. Наблюдается прямая корреляционная связь между оптимальным количеством магния в рапсе и содержанием масла и урожайностью этой культуры.

 

У сахарной свеклы причиной снижения урожая может быть недостаток магния, который тормозит накопление в корнеплодах сахарозы и повышает содержание растворимого азота. Внесение магниевых удобрений повышает содержание сахара в корнеплодах на 1%.

 

Магний имеет большое значение в формировании урожая клубней картофеля. Он увеличивает количество клубней, усиливает синтез крахмала. Хорошее обеспечение магнием снижает негативное влияние избыточного питания азотом.

 

В почве магния в 5-10 раз меньше, чем кальция и серы. Особенно бедны магнием сильно оподзоленные кислые почвы легкого механического состава. Сплошные обследования почв показали, что магния (и кальция) не хватает для нормального роста и получения высоких урожаев даже в плодородных черноземах и темно-серых оподзоленных почвах.

 

Повышенное содержание магния характерно для глинистых почв. Песчаные почвы беднее на него, поскольку магний из них легко вымывается. Этот макроэлемент лучше усваивается растениями на нейтральных почвах. Дефицит магния усиливается при внесении калийных удобрений, поскольку магний и калий являются антагонистами. При увеличении содержания калия в почвенном растворе растение меньше впитывает магния.

 

Происходит интенсивное обеднение почвы магнием. Он достаточно подвижен и легко вымывается из почвы. Почвенные потери магния составляют ежегодно 20-40 кг/га, поэтому рекомендуется регулярно вносить его в почву. В отличие от калия, магний легко вымывается также и на тяжелых почвах.

 

Дефицит магния объясняется уменьшением объемов внесения органических удобрений, использованием высококонцентрированных минеральных удобрений. Ранее проблему обеспечения почв магнием в значительной степени решали известкованием, поскольку его содержат большинство известняковых удобрений. Тогда же и урожайность была меньше, а следовательно, и вынос из почвы был меньше, особенно с репродуктивными частями растений: семенами, зерном, корне- и клубнеплодами. Последние 25 лет известкование почв в Украине практически не проводится, сегодня лишь единичные хозяйства применяют его, но в недостаточных объемах, что является одной из главных причин дефицита магния.

 

Часто растения имеют большую потребность в магнии, чем в фосфоре, который систематически вносили раньше и который трудно вымывается из почвы. Установлено, что между магнием, фосфором, азотом и калием существуют сложные взаимосвязи.

 

Магний особенно важен для усвоения NРК в больших количествах в случае выращивания по интенсивной технологии.

 

Поскольку он влияет на рост растений, то больше в нем нуждаются молодые растения, а следовательно, магний следует вносить в основное удобрение, а не только как листовую подкормку.

Магний лучше использовать для основного внесения в почву, перемешивая его со слоем 10-20 см. Этот элемент хорошо усваивается также через листья: в 14-15 раз быстрее, чем калий или фосфор. Ионы магния имеют меньший размер и легко проникают сквозь кутикулу. Этот макроэлемент в виде сернокислого магния вносят вместе с карбамидом и микроэлементами.

 

Часто недостаток магния связан с низким содержанием фосфора в растении. Даже если нет видимых признаков нехватки магния, все чаще наблюдается высокая эффективность удобрения этим элементом. Визуальные признаки дефицита проявляются при большой нехватке, но раньше их проявлений происходит снижение урожайности и качества продукции. Только с помощью химического анализа почвы можно установить «скрытый» недостаток магния. Дефицит этого элемента питания наступает, если содержание магния — менее 2 мг/100 г почвы, что соответствует средней степени обеспечения почв.

Кальций

Кальций нужен для нормального роста надземных органов и корней растений. Потребность в нем возникает уже в фазе прорастания. При сильном дефиците кальция, особенно когда в питательном растворе преобладают одновалентные катионы (H+, Na+, K+) или катионы Mg++, нарушается физиологическое равновесие раствора, корни останавливают рост, утолщаются, а корневые волоски разрушаются (стенки клеток слизнут, так как пектиновые вещества и липоиды при отсутствии кальция растворяются, содержание клеток вытекает, ткань превращается в осклизлую бесструктурную массу).

 

Кальций обеспечивает хорошее развитие корневой системы, способствуя формированию большего количества корневых волосков, с помощью которых из почвы в растения поступает основная масса воды и растворенных в ней питательных веществ. Кальций нужен растению постоянно, он накапливается в старых листьях и не может повторно использоваться, поэтому молодые листья покрываются светло-желтыми пятнами (хлороз) и погибают.

 

Роль кальция тесно связана с фотосинтезом, поскольку он улучшает синтез хлорофилла. Кальций активирует ферменты, усиливает обмен веществ, положительно влияет на процесс преобразования азотсодержащих соединений в растениях.

Важная роль принадлежит кальцию в создании клеточных оболочек, поддержании кислотно-щелочного равновесия (буферности) в растительных организмах. Он влияет на обмен углеводов и белков, обеспечивая лучшую их транспортировку, входит в состав пектиновых веществ и других органических соединений. Этот макроэлемент нейтрализует тяжелые металлы в почве, повышает вязкость цитоплазмы, способствуя лучшей жаростойкости растений.

В растениях кальций находится в форме солей пектиновой кислоты, сульфата, карбоната, фосфата и щавелевокислого кальция. Значительная часть кальция в растениях (от 20 до 65%) растворимый в воде.

 

При наличии нитратов в почвенном растворе ускоряется проникновение кальция в растения, а при содержании аммиачного азота (Nh5+) — снижается вследствие антагонизма между катионами. Мешают поступлению кальция ионы водорода и другие катионы в случае их высокой концентрации в растворе.

Различные культуры имеют значительные различия по количеству потребления кальция. Больше всего кальция требуют капуста, люцерна, клевер. Эти культуры характеризуются очень высокой чувствительностью к повышенной кислотности почвы. Но потребность растений в кальции и уровень их способности воспринимать кислотность почвы не всегда совпадают. Например, зерновые культуры мало усваивают кальция, но рожь и овес хорошо выдерживают кислую реакцию почвы, а ячмень и пшеница — очень плохо. Картофель и люпин нечувствительны к высокой кислотности, но кальция потребляют очень много.

 

Потери этого макроэлемента происходят не столько вследствие вынесения с урожаем (в семенах кальция меньше, чем магния, и он возвращается в почву с листьями и стеблями растений), сколько в результате выщелачивания. За внесение физиологически кислых минеральных удобрений в условиях влажного климата потери кальция могут представлять 0,6-2 ц/га и более.

Дефицит кальция влечет за собой:

Потерю гумуса, в результате чего ухудшаются физические, физико-химические, биологические свойства почв, а именно:

 

увеличивается ее удельная плотность;

 

ухудшается структура, буферность;

 

уменьшаются обеспечения элементами минерального питания и степень насыщения основами;

 

увеличивается кислотность;

 

снижается интенсивность биологических процессов — замедляется разложение растительных остатков.

 

Ухудшается устойчивость против грибных болезней.

 

Уменьшается эффективность минеральных удобрений на 30-50% в зависимости от уровня кислотности почвы.

 

Снижается урожайность культуры.

Симптомы дефицита кальция

Буреют жилки на листьях, так как проводящие пучки забиваются бурыми продуктами распада клетчатки.

 

Характерно скручивание листьев по краям и повреждения почек.

 

Задерживается рост листьев, на них появляются светло-желтые пятна (хлоротичнисть), после чего молодые листья отмирают.

 

Старые листья остаются нормальными, кальций не реутилизируется (не поддается повторному использованию), он почти не двигается с нижней части растения к точке роста.

 

По требовательности к кислотности почвы культуры разделяют на 5 групп:

 

чувствительные к кислотности, хорошо растут при нейтральной или слабощелочной реакции — рН 7-8 люцерна, сахарная свекла, капуста, горчица и др;

 

требуют слабощелочной и близкой к нейтральной реакции, лучше растут при рН 6-7 пшеница, кукуруза, ячмень, рапс, горох, соя, фасоль, подсолнечник и др;

 

выдерживают умеренную кислотность, лучше растут при рН 5,5-6 рожь, овес, просо, гречка, морковь и тому подобное;

 

легко переносят умеренную кислотность, хорошо растут при рН 5-6 картофель, лен, табак, томаты и др;

 

малочувствительны к повышенной кислотности, лучше растут при рН 4,5-5 люпин, рис.

 

В. Лихочвор, д-р с.-х. наук, профессор, чл.-кор. НААН, заведующий кафедры технологий в растениеводстве

Львовский национальный аграрный университет,

А. Демчишин, директор Львовського филиала государственного учреждения «Институт охраны почв Украины»

(ГУ «Госпочвоохрана»)

журнал «Пропозиція», №1, 2016 р.

Антагонисты альдостерона в дополнение к антагонистам ренин-ангиотензиновой системы для предотвращения прогрессирования хронических заболеваний почек

В чем суть проблемы?

Люди, имеющие хроническую болезнь почек (ХБП), имеют более высокий риск заболеваний сердца и снижения функции почек. Увеличение количества белка в моче является признаком почечного стресса и связано со снижением функции почек. Лекарства, используемые для снижения артериального давления и уровня белка в моче — в частности, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) — остаются основным лечением для предотвращения снижения функции почек при ХБП.

Однако защита почек при применении этих лекарств может быть недостаточной,и добавление антагонистов (блокаторов) альдостерона (например, спиронолактона, канренона, эплеренона или финеренона) может лучше защитить функцию почек в долгосрочной перспективе. Блокируя выработку альдостерона, почки выделяют больше воды, что может привести к снижению кровяного давления. Однако они могут вызывать побочные эффекты, в том числе увеличение грудных желез у мужчин, а при использовании с иАПФ или БРА могут привести к повышению уровня калия в крови или снижению функции почек.

Что мы сделали?
Мы просмотрели доступные исследования, в которых рассматривали добавление блокаторов альдостерона к стандартному лечению у людей с ХБП, чтобы понять, замедляют ли они снижение функции почек и последующую потребность в диализе или пересадке почки. Мы рассмотрели, приводят ли они к снижению частоты сердечных заболеваний, количества белка в моче, и улучшают ли показатели артериального давления. Мы также рассмотрели вопрос о том, безопасны ли блокаторы альдостерона с точки зрения риска увеличения грудных желез у мужчин, уровня калия в крови и кратковременного влияния на функцию почек.

Что мы нашли?
Мы обнаружили, что добавление блокаторов альдостерона к текущим лекарствам, принимаемым пациентом (иАПФ и БРА), приводит к снижению как количества белка в моче, так и систолического артериального давления. Функция почек снизилась, однако влияние на выживаемость было неопределенным. Добавление блокаторов альдостерона привело к увеличению концентрации калия в крови. Это может потребовать изменения лекарственной терапии, дополнительных анализов крови и может быть потенциально опасным. Лечение блокаторами альдостерона также повысило вероятность кратковременного снижения функции почек и увеличения грудных желез у мужчин.

Выводы
Неясно, защищают ли блокаторы альдостерона функцию почек, и предотвращают ли они сердечные заболевания у людей с ХБП.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ОСОБЕННОСТИ ЛЕРКАНИДИПИНА | Минушкина

1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2013, 31: 1281-57.

2. Meredith PA. Lercanidipine: a novel lipophilic dihydropyridine calcium antagonist with long duration of action and high vascular selectivity. Expert Opin Investig Drugs. 1999 Jul; 8(7): 1043-62.

3. Reddy GS, Nayak UY, Deshpande PB, Mutalik S . Gastroretentive Pulsatile Release Tablets of Lercanidipine HCl: Development, Statistical Optimization, and In Vitro and In Vivo Evaluation. ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 421931.

4. Brixius K, Gross T, Tossios P, et al. Increased vascular selectivity and prolonged pharmacological efficacy of the L-type Ca2+ channel antagonist lercanidipine in human cardiovascular tissue. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2005 Sep; 32(9): 708-13.

5. Grassi G, Seravalle G, Turri C, et al. Short-versus long-term effects of different dihydropyridines on sympathetic and baroreflex function in hypertension. Hypertension. 2003 Mar; 41(3): 558-62.

6. Vasigar P, Batmanabane M. Anti-inflammatoryactivity of calciumchannel blocker lercanidipine hydrochloride. J Pharmacol Pharmacother. 2013 Oct; 4(4): 238-42.

7. Farah R, Khamisy-Farah R, Shurtz-Swirski R. C alcium channel blocker effect on insulin resistance and inflammatory markers in essential hypertension patients. Int Angiol. 2013 Feb; 32(1): 85-93.

8. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension. 2009 Aug; 54(2): 409-13.

9. Martinez ML, Lopes LF, Coelho EB, et al. Lercanidipine reduces matrix metalloproteinase-9 activity in patients with hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2006 Jan; 47(1): 117-22.

10. Poncelet P, Ribstein J, Goullard L, et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2004 Jun; 53(3):123-30.

11. Wu Y, Xu M, Wang H, et al. Lercanidipine hydrochloride versus felodipine sustained-release for mild-to-moderate hypertension: a multi-center, randomized clinical trial. Curr Med Res Opin. 2015 Jan; 31(1): 171-6.

12. Thuc Sinh C, Van Minh H, Van Huy T . E ffects of lercanidipine versus amlodipine in hypertensive patients with cerebral ischemic stroke. Curr Med Res Opin. 2015 Jan; 31(1): 163-70.

13. Millar-Craig M, Shaffu B, Greenough A, et al. Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension. J Hum Hypertens. 2003 Nov; 17(11): 799-806.

14. McClellan KJ, Jarvis B . Lercanidipine: a review of its use in hypertension. Drugs. 2000 Nov; 60(5): 1123-40.

15. Cicero AF, Gerocarni B, Rosticci M, Borghi C . B lood pressure and metabolic effect of a combination of lercanidipine with different antihypertensive drugs in clinical practice. Clin Exp Hypertens. 2012; 34(2): 113-7.

16. Yang Z. E fficacy and safety evaluation of perindopril-lercanidipine combined therapy in patients with mild essential hypertension. Curr Med Res Opin. 2015 Jan; 31(1): 183-6.

17. De Ciuceis C, Salvetti M, Rossini C, et al. Effect of antihypertensive treatment on microvascular structure, central blood pressure and oxidative stress in patients with mild essential hypertension. J Hypertens. 2014 Mar; 32(3): 565-74.

18. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipina). Diabetes Nutr Metab. 2004 Oct; 17(5): 259-266.

19. Peng M, Jiang XJ, Dong H, et al. Can lercanidipine improve renal function in patients with atherosclerotic renal artery stenosis undergoing renal artery intervention? Curr Med Res Opin. 2015 Jan; 31(1): 177-82.

20. Robles NR, Pastor L, Manjón M, et al. Lercanidipine in diabetic patients with renal failure. Nefrologia. 2004; 24(4): 338-43.

21. Topal C, Erkoc R, Sayarlioglu H, Comparative effects of carvedilol and lercanidipine on ultrafiltration and solute transport in CAPD patients. . Ren Fail. 2009; 31(6): 446-51.

22. Campo C, Saavedra J, Segura J, et al. Correlations of smoothness index and trough-to-peak ratio with left ventricular mass index changes induced by lercanidipine in hypertensive patients. A pilot trial. Minerva Med. 2005 Oct; 96(5): 365-71.

23. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension. 2009 Aug; 54(2): 409-13.

24. Grassi G, Quarti-Trevano F, Scopelliti F, et al. Effects of long-term lercanidipine or hydrochlorothiazide administration on hypertension-related vascular structural changes. Blood Press. 2006; 15(5): 268-74.

25. Tisaire-Sánchez J, Roma J, Camacho-Azcargorta I, et al. Assessment of cognitive function in patients with essential hypertension treated with lercanidipine. Vasc Health Risk Manag. 2006; 2(4): 491-87.

26. Barrios V, Escobar C, Navarro A, et al. Lercanidipine is an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile: The LAURA study. Int J Clin Pract. 2006 Nov; 60(11): 1364-70.

27. Cherubini A, Fabris F, Ferrari E, et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine, and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch Gerontol Geriatr. 2003 Nov-Dec; 37(3): 203-12.

28. Romito R, Pansini MI, Perticone F, et a. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercanidipine in Adults (LEAD) Study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2003 Jul-Aug; 5(4): 249-53.

29. Sansanayudh N, Wongwiwatthananukit S, Veerayuthvilai S . C omparison of changes of body water measured by using bioelectrical impedance analysis between lercanidipine and amlodipine therapy in hypertensive outpatients. J Med Assoc Thai. 2010 Nov; 93 Suppl 6: S84-92.

30. Lund-Johansen P, Stranden E, Helberg S, et al. Quantification of leg oedema in postmenopausal hypertensive patients treated with lercanidipine or amlodipine. J Hypertens. 2003 May; 21(5): 1003-10.

31. Elliott HL, Meredith PA. Thrapeutic equivalence in the treatment of hypertension: Can lercanidipine and nifedipine GITS be considered to be interchangeable? World J Cardiol. 2014 Jun 26; 6(6): 507-13.

32. Makarounas-Kirchmann K, Glover-Koudounas S, Ferrari P . Results of a meta-analysis comparing the tolerability of lercanidipine and other dihydropyridine calcium channel blockers. Clin Ther. 2009 Aug; 31(8): 1652-63.

33. Prandin MG, Cicero AF, Veronesi M, et al. Persistence on treatment and blood pressure control with different first-line antihypertensive treatments: a prospective evaluation. Clin Exp Hypertens. 2007 Nov; 29(8): 553-62.

Электролиты, агенты, подщелачивающие мочу, ингибиторы АПФ, БРА, диуретики, калийсберегающие, антагонисты альдостерона, селективные

  • Castro D, Sharma S. Гипокалиемия. StatPearls . Январь 2020 г. [Medline]. [Полный текст].

  • Линь С.Х., Хуан С.Л. Механизм тиреотоксического периодического паралича. J Am Soc Нефрол . 2012 23 июня (6): 985-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Zacchia M, Abategiovanni ML, Stratigis S, Capasso G.Калий: от физиологии к клиническим последствиям. Kidney Dis (Базель) . 2 июня 2016 г. (2): 72-9. [Медлайн].

  • Харви ТС. Болезнь Аддисона и регуляция калия: роль инсулина и альдостерона. Мед Гипотезы . 2007. 69(5):1120-6. [Медлайн].

  • Спат А. Клубочковые клетки — уникальный сенсор внеклеточной концентрации K+. Мол Селл Эндокринол . 2004 г., 31 марта. 217 (1-2): 23-6. [Медлайн].

  • Гринли М., Уинго С.С., Макдонаф А.А., Юн Д.Х., Коне Б.К. Описательный обзор: развитие концепций гомеостаза калия и гипокалиемии. Энн Интерн Мед . май 2009 г. 150:619-625. [Медлайн].

  • Макдонаф А.А., Томпсон С.Б., Юн Дж.Х. Скелетные мышцы регулируют внеклеточный калий. Am J Physiol Renal Physiol . 2002 г., июнь 282 (6): F967-74. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Макдонаф А.А., Юн Дж.Х.Роль мышц в регуляции внеклеточного [K+]. Семинары по нефрологии . 2005. 25:335-342. [Медлайн].

  • Chen D, Li X, Song Q, Hu C, Su F, Dai J и др. Оценка гипокалиемии и клинических характеристик у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Вэньчжоу, Китай. Открытие сети JAMA . 2020 1 июня. 3 (6): e2011122. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Морено-П. О., Леон-Рамирес Дж. М., Фуэртес-Кеннелли Л., Пердигуэро М., Андрес М., Гарсия-Наварро М. и др.Гипокалиемия как чувствительный биомаркер тяжести заболевания и потребность в инвазивной механической вентиляции легких при пневмонии, вызванной COVID-19: серия случаев среди 306 средиземноморских пациентов. Int J Infect Dis . 2020 ноябрь 100:449-454. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Баркас Ф., Филиппас-Нтекуан С., Лионтос А., Космиду М., Каламбокис Г., Милионис Х. Многогранная персистирующая гипокалиемия у пациента с коронавирусной болезнью 2019. Intern Med J . 2020 окт.50 (10): 1289-1291. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Чжэн Ю.Ю., Ма Ю.Т., Чжан Ю.Й., Се Х. COVID-19 и сердечно-сосудистая система. Нат Рев Кардиол . 2020 Май. 17 (5): 259-260. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Пежоуман А., Сингх Н., Сонг З., Нивала М., Эскандари А., Цао Х. и др. Молекулярная основа фибрилляции желудочков, вызванной гипокалиемией. Тираж . 2015 12 августа. [Medline].

  • Кранц М.Дж., Мартин Дж., Стиммел Б., Мехта Д., Хейни М.С.Скрининг интервала QTc при лечении метадоном. Энн Интерн Мед . март 2009 г. 150:387-395. [Медлайн].

  • Борн-Фронтсберг Э., Рейнке М., Румп Л.С. и др. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные сопутствующие заболевания гипокалиемического и нормокалемического первичного альдостеронизма: результаты немецкого регистра Конна. J Clin Endocrinol Metab . 2009 Апрель 94 (4): 1125-30. [Медлайн].

  • Тото А., Такахаши Ю., Кисимото М., Миновада С., Айбе Х., Хасуо К. и др.Первичный альдостеронизм, связанный с тяжелым рабдомиолизом из-за глубокой гипокалиемии. Интерн Мед . 2009. 48:219-223. [Медлайн].

  • Шафи Т., Аппель Л.Дж., Миллер III, Э.Р., Клаг М.Дж. и др. Изменения в сыворотке калия, опосредованные тиазид-индуцированным диабетом. Гипертония . 2008. 52:1022-1029.

  • Гринфельд Д., Микли Д., Куинлан Д.М., Ролофф П. Гипокалиемия у амбулаторных больных с расстройствами пищевого поведения. Am J Психиатрия .1995 г., янв. 152(1):60-3. [Медлайн].

  • Ситприя В. Изменение водного, электролитного и минерального статуса при тропических болезнях с акцентом на малярию и лептоспироз. Nat Clin Pract Nephrol . 2008 г. 4 февраля (2): 91-101. [Медлайн].

  • Капур Р., Мозли Р. Х., Капур Дж. Р. и др. Клиническое решение проблем. Иголка в стоге сена. N Английский J Med . 2009 г., 5 февраля. 360(6):616-21. [Медлайн].

  • Лионакис М.С., Самонис Г., Контояннис Д.П.Эндокринно-метаболические проявления инвазивных грибковых инфекций и системная противогрибковая терапия. Mayo Clin Proc . 2008. 83:1046-1060.

  • Эмироглу М. Применение Микафунгина у детей. Expert Rev Anti Infect Ther . 2011 Сентябрь 9 (9): 821-34. [Медлайн].

  • de Wijkerslooth LR, Koch BC, Malingre MM, et al. Опасная для жизни гипокалиемия и накопление лактата после аутоинтоксикации Stacker 2, «мощным средством для похудения». Бр Дж Клин Фармакол . 2008 ноябрь 66(5):728-31. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Маттеуччи М.Дж., Данен Д.А. Левалбутерол Терапевтическая неудача. Журнал экстренной медицины . 2008. 35:209-211.

  • Амирлак И., Доусон К.П. Синдром Бартера: обзор. QJM . 2000 Апрель 93 (4): 207-15. [Медлайн].

  • Бише Д.Г., Фудзивара ТМ. Реабсорбция хлорида натрия — уроки из хлоридных каналов. N Английский J Med . 2004 г., 25 марта. 350(13):1281-3. [Медлайн].

  • Naesens M, Steels P, Verberckmoes R и др. Синдромы Барттера и Гительмана: от гена к клинике. Нефрон Физиол . 2004. 96(3):стр.65-78. [Медлайн].

  • Конрад М., Фоллмер М., Лемминк Х.Х. и др. Мутации в гене хлоридного канала CLCNKB как причина классического синдрома Барттера. J Am Soc Нефрол . 11(8):1449-59. [Медлайн].

  • Камиёси Н., Нозу К., Урахама Ю., Мацуношита Н., Ямамура Т., Минамикава С. и др.Патогенез гипокалиемии при аутосомно-доминантной гипокальциемии 1 типа. Clin Exp Nephrol . 2015 1 сентября. 19 (4): 525-8. [Медлайн].

  • Letz S, Haag C, Schulze E, Frank-Raue K, Raue F, Hofner B, et al. Кальцилитики, полученные из аминоспирта (NPS-2143) и хиназолинона (ATF936 и AXT914), по-разному смягчают чрезмерную передачу сигналов мутантными кальцийчувствительными рецепторами, вызывая синдром Барттера типа 5 и аутосомно-доминантную гипокальциемию. PLoS Один . 2014.9 (12): e115178. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Накада Т., Койке Х., Акия Т., Катаяма Т., Кавамата С., Такая К. и др. Синдром Лиддла, необычная форма гипоренинемического гипоальдостеронизма: функциональные и гистопатологические исследования. Дж Урол . 1987 г., апрель 137(4):636-40. [Медлайн].

  • Поттер В.З., Тригстад ​​К.В., Хелмер О.М., Нэнси В.Е., Джадсон В.Е. Семейная гипокалиемия, связанная с почечным интерстициальным фиброзом. Am J Med . 1974 дек.57(6):971-7. [Медлайн].

  • Гуллнер Х.Г., Тивари Дж.Л., Терасаки П.И., Гилл Дж.Р. младший, Барттер Ф.К. Генетическая связь между антигенами гистосовместимости (HLA) и новым синдромом семейной гипокалиемии. ИРКС Мед. наука . 1980. 8:369-370.

  • Гюльнер Х.Г., Барттер Ф.К., Гилл Дж.Р. младший, Дикман П.С., Уилсон К.Б., Тивари Д.Л. Сибшип с гипокалиемическим алкалозом и проксимальной почечной тубулопатией. Arch Intern Med . 1983 авг. 143(8):1534-40.[Медлайн].

  • Ламбертс С.В., Полдерманс Д., Цвинс М., де Йонг Ф.Х. Семейная кортизолорезистентность: дифференциально-диагностические и терапевтические аспекты. J Clin Endocrinol Metab . 1986 г., декабрь 63(6):1328-33. [Медлайн].

  • Nawata H, Sekiya K, Higuchi K, Kato K, Ibayashi H. Снижение связывания дезоксирибонуклеиновой кислоты комплексом глюкокортикоид-рецептор в культивируемых фибробластах кожи пациента с синдромом резистентности к глюкокортикоидам. J Clin Endocrinol Metab . 1987 авг. 65(2):219-226. [Медлайн].

  • Кунг А.В., Лау К.С., Фонг Г.К., Чан В. Ассоциация новых однонуклеотидных полиморфизмов в гене альфа-1 субъединицы кальциевого канала (Ca(v)1.1) и тиреотоксического периодического паралича. J Clin Endocrinol Metab . 2004 март 89(3):1340-5. [Медлайн].

  • Scholl UI, Choi M, Liu T, Ramaekers VT, Häusler MG, Grimmer J, et al. Судороги, нейросенсорная глухота, атаксия, умственная отсталость и дисбаланс электролитов (синдром SeSAME), вызванные мутациями в KCNJ10. Proc Natl Acad Sci U S A . 2009 7 апреля. 106 (14): 5842-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Nilsson E, Gasparini A, Ärnlöv J, Xu H, Henriksson KM, Coresh J, et al. Заболеваемость и детерминанты гиперкалиемии и гипокалиемии в крупной системе здравоохранения. Int J Cardiol . 2017 15 окт. 245:277-284. [Медлайн].

  • Гринфельд Д., Микли Д., Куинлан Д.М., Ролофф П. Гипокалиемия у амбулаторных больных с расстройствами пищевого поведения. Am J Психиатрия .152(1):60-3. [Медлайн].

  • Миллер К.К., Гринспун С.К., Чампа Дж. и др. Медицинские заключения у амбулаторных больных с нервной анорексией. Arch Intern Med . 2005 14 марта. 165(5):561-6. [Медлайн].

  • Perazella MA, Brown E. Электролитные и кислотно-щелочные расстройства, связанные со СПИДом: этиологический обзор. J Gen Intern Med . 1994 г. 9 апреля (4): 232-6. [Медлайн].

  • Элисаф М., Либеропулос Э., Байрактари Э., Сиамопулос К.Гипокалиемия у больных алкоголизмом. Наркотики Алкоголь Ред. . 21(1):73-6. [Медлайн].

  • Al-Momen A, El-Mogy I. Внутрижелудочный баллон при ожирении: ретроспективная оценка переносимости и эффективности. Обес Сург . 2005 г. 15 января (1): 101-5. [Медлайн].

  • Coentre R, Saraiva R, Levy P. Первый эпизод психоза и гипокалиемии: клинический случай и обзор литературы. Clin Schizophr Relat Psychoses . 2018 26 июня.[Медлайн].

  • Packer M. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе эффектов агонистов и антагонистов бета-адренорецепторов на функциональную способность и выживаемость при хронической сердечной недостаточности. Тираж . 1990, авг. 82 (2 Дополнение): I77-88. [Медлайн].

  • Wu KL, Cheng CJ, Sung CC, Tseng MH, Hsu YJ, Yang SS и др. Выявление причин хронической гипокалиемии: значение экскреции натрия и хлоридов с мочой. Am J Med .2017 июль 130 (7): 846-855. [Медлайн].

  • Вайнштейн А.М. Математическая модель кортикальных собирательных трубочек крысы: детерминанты транстубулярного градиента калия. Am J Physiol Renal Physiol . 2001 г., июнь 280 (6): F1072-92. [Медлайн].

  • West ML, Marsden PA, Richardson RM, et al. Новый клинический подход к оценке нарушений экскреции калия. Шахтерский электролит Metab . 1986. 12(4):234-8. [Медлайн].

  • Камель К.С., Гальперин М.Л.Внутрипочечная рециркуляция мочевины приводит к более высокой скорости почечной экскреции калия: гипотеза с клиническими последствиями. Curr Opin Nephrol Hypertens . 2011 сен. 20 (5): 547-54. [Медлайн].

  • Карлайл Э.Дж., Доннелли С.М., Васуваттакул С. и др. Нюхание клея и ацидоз дистальных почечных канальцев: придерживаемся фактов. J Am Soc Нефрол . 1(8):1019-27. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Sandau KE, Funk M, Auerbach A, et al.Обновление практических стандартов электрокардиографического мониторинга в больницах: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 2017 7 ноября. 136 (19): e273-e344. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Марилл К.А., Миллер Э.С. Гипокалиемия у женщин и терапия метадоном являются наиболее сильными некардиологическими факторами, связанными с удлинением интервала QT в условиях отделения неотложной помощи. J Электрокардиол . 2017 июль — 50 августа (4): 416-423.[Медлайн].

  • Мозер М. Диуретики и сердечно-сосудистые факторы риска. Евро Сердце J . 1992 г., 13 декабря, Приложение G: 72-80. [Медлайн].

  • Herrmann SM, Textor SC. Диагностические критерии реноваскулярной болезни: где мы сейчас? Трансплантат нефролового диска . 2012 г. 27 июля (7): 2657-63. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Карагианнис А., Циомалос К., Папагеоргиу А., Какафика А.И., Пагурелиас Э.Д., Анагностис П. и др.Спиронолактон против эплеренона для лечения идиопатического гиперальдостеронизма. Экспертное заключение фармацевта . март 2008 г. 9: 509-515. [Медлайн].

  • Питт Б., Бакрис Г., Руилоуп Л.М. и др. Калий в сыворотке и клинические результаты в исследовании эффективности и выживаемости сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда с применением эплеренона (EPHESUS). Тираж . 2008 14 октября. 118 (16): 1643-50. [Медлайн].

  • Диета при сердечной недостаточности

    : Калий

    Лекарства от сердечной недостаточности могут влиять на уровень калия в организме.Некоторые диуретики вызывают потерю калия, поэтому мы можем поощрять высокое потребление калия с пищей. С другой стороны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонисты альдостерона повышают уровень калия, и вам может потребоваться уменьшить содержание калия в вашем рационе.

    В этом руководстве содержится основная информация, которая поможет вам начать регулировать уровень калия. Это общие рекомендации, которые могут быть адаптированы для удовлетворения ваших потребностей. Пожалуйста, поговорите со своим врачом или медсестрой, чтобы убедиться, что эти рекомендации применимы к вам.

    Избыток калия в крови (гиперкалиемия) может иметь серьезные побочные эффекты и требует немедленного лечения. Побочные эффекты включают слабость, общий дискомфорт, тошноту, диарею и боль. Эти побочные эффекты могут прогрессировать до паралича, снижения способности мочиться и нерегулярного сердцебиения.

    Низкий уровень калия (гипокалиемия) также может быть очень опасным. Симптомы гипокалиемии включают мышечную слабость, учащенное сердцебиение и мышечные боли.

    Советы по снижению содержания калия

    • Замочите или отварите овощи и фрукты в воде, чтобы снизить содержание калия.
    • Ищите на этикетках символы, перечисленные как (KCl), K+ или калий, и избегайте этих продуктов. Калий может использоваться в некоторых пищевых продуктах в качестве консерванта или заменителя соли.
    • Эти продукты с высоким содержанием калия, и их следует избегать: заменители соли, содержащие хлорид калия, такие как Morton® Lite Salt™, картофель, помидоры, бананы, мускусная дыня, вареный шпинат, хлопья с отрубями и спортивные напитки.

    В этой статье представлены общие рекомендации по снижению потребления калия. Вы также можете записаться на прием к зарегистрированному диетологу для получения дополнительной информации.

    Эта информация предоставлена ​​клиникой Кливленда и не предназначена для замены медицинской консультации вашего врача или поставщика медицинских услуг. Пожалуйста, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, чтобы получить консультацию по поводу конкретного заболевания.

    Лекарства от сердечной недостаточности могут влиять на уровень калия в организме. Некоторые диуретики вызывают потерю калия, поэтому мы можем поощрять высокое потребление калия с пищей. С другой стороны, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и антагонисты альдостерона повышают уровень калия, и вам может потребоваться уменьшить содержание калия в вашем рационе.

    В этом руководстве содержится основная информация, которая поможет вам начать регулировать уровень калия. Это общие рекомендации, которые могут быть адаптированы для удовлетворения ваших потребностей. Пожалуйста, поговорите со своим врачом или медсестрой, чтобы убедиться, что эти рекомендации применимы к вам.

    Содержание калия

    Хлеб и крупы

    • рогалик, белый хлеб, овсянка, макароны без добавок, белый рис
    • Хлеб из цельнозерновой муки и тыквы, булочки, крекеры, кукурузные лепешки, овсяные хлопья и мюсли
    • Хлеб с отрубями, кексы с отрубями, хлопья с отрубями

    Фрукты и овощи

    • черника, виноград, грейпфрут, клубника, стручковая фасоль, цветная капуста, огурцы, салат
    • яблоки, вишня, свежие абрикосы, груши, ананасовый сок, персики, морковь, перец, баклажаны, тыква, редис, спаржа, кукуруза
    • бананы, апельсины, киви, нектарины, сухофрукты (например, курага), папайя, чернослив, авокадо, кокос, картофель, брокколи, шпинат, помидоры, артишоки, зелень, кабачки, ямс, бананы, сливовый сок

    Молочные продукты

    • немолочные сливки, немолочные начинки, сметана
    • молоко, йогурт, мороженое
    • неприменимо

    Мясо, рыба, птица, белок

    • говядина, птица, свинина, телятина, рыба, яйца
    • арахисовое масло, орехи (миндаль, арахис, кешью), соевые котлеты
    • фасоль пинто, сушеные бобы и горох, прочие продукты из сои, кусочки имитации бекона, сардины

    Прочее

    • кофе (8 унций.), чай (16 унций)
    • неприменимо
    • шоколад, патока, заменители соли на основе калия

    Эта информация предоставляется клиникой Кливленда и не предназначена для замены медицинской консультации вашего врача или поставщика медицинских услуг. Пожалуйста, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, чтобы получить консультацию по поводу конкретного заболевания.

    Антагонисты альдостерона | Фонд сердца и инсульта

    Что это за лекарство?

    Антагонисты альдостерона являются диуретиками или «водяными таблетками».Их также можно назвать блокаторами альдостероновых рецепторов.

    Антагонисты альдостерона включают:

    • Эплеренон (Инспра)
    • Спиринолактон (Альдактон)

    Внимание:

    • Общие имена перечислены первыми.
    • Канадские торговые марки указаны в скобках.
    • В этот список включены не все торговые марки.
    • Если вашего рецепта нет в списке, ваш фармацевт является лучшим источником для получения дополнительной информации.
    Что он делает?

    Эти препараты лечат высокое кровяное давление и сердечную недостаточность. Они делают это, помогая вашим почкам производить больше мочи. Чем больше вы мочитесь, тем больше лишней соли и воды вымываете из своего тела. Это облегчает работу вашего сердца.

    Основные сведения о диуретиках:

    • Уменьшите нагрузку на сердце.
    • Понизьте кровяное давление.
    • Может облегчить одышку.
    • Уменьшает отек и вздутие живота.
    • Заставит вас чаще писать.

    Имейте в виду: Антагонисты альдостерона контролируют высокое кровяное давление, но не лечат его. Даже если вы чувствуете себя хорошо, не прекращайте прием, если это не предписано вашим лечащим врачом.

    Как мне это принять?

    Поскольку это мочегонное средство, это лекарство может повлиять на ваш распорядок дня. Если вы принимаете антагонист альдостерона:

    • Ваши почки будут производить больше мочи. Так что вам придется чаще пользоваться ванной.
      • Чтобы не вставать ночью, постарайтесь принимать лекарства как минимум за шесть часов до сна.
    • Вас могут попросить ограничить потребление жидкости.
    • Ограничьте количество потребляемой соли.
    • Не используйте заменители соли, не посоветовавшись с врачом.
    • Спиронолактон можно принимать независимо от приема пищи.
    • Спиронолактон может вызвать сонливость.
      • Не садитесь за руль, пока не узнаете, не пострадали ли вы.
    Есть ли взаимодействия?

    Некоторые лекарства могут помешать правильному действию ваших сердечных лекарств. Они могут даже вызвать другие проблемы со здоровьем.

    Внимание:

    • Алкоголь может усилить сонливость вашего лекарства.
    • Калийные добавки следует использовать только по назначению врача.

    Сообщите своему лечащему врачу и фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете.К ним относятся:

    • Рецепты
    • Безрецептурные препараты
    • Ингаляторы
    • Кремы или мази
    • Безрецептурные или натуральные продукты для здоровья
    • Альтернативные методы лечения
    • Витамины, минералы или добавки
    • Травяные средства
    • Гомеопатические препараты
    • Народные средства, такие как китайские лекарства
    Есть ли побочные эффекты?

    Как и любое лекарство, диуретики могут вызывать побочные эффекты.

    К наиболее распространенным относятся:

    • Ощущение головокружения или головокружения.
    • Расстройство желудка. Прием лекарств с пищей может помочь.
    • Сухость во рту. Попробуйте жевать резинку или сосать леденцы. Важно НЕ пить больше жидкости.
    • Кожная сыпь.
    • Мышечные судороги или спазмы.
    • Отек и болезненность молочных желез (у мужчин и женщин).

    Имейте в виду: Антагонисты альдостерона могут повышать уровень калия.У вас может быть мышечная слабость, усталость или учащенное сердцебиение. Если у вас возникли какие-либо из этих симптомов, сообщите об этом своему лечащему врачу.

    Если у вас есть побочные эффекты, поговорите со своим фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.

    Изменения образа жизни, которые также могут помочь

    Есть два способа контролировать и управлять своим сердцем: лекарства и образ жизни.

    Лекарства могут помочь вам контролировать сердечные заболевания и высокое кровяное давление, но они не могут их вылечить.

    Здоровый образ жизни поможет вам свести прием лекарств к минимуму.

    Посетите сайт heartandstroke.ca/get-healthy. Узнайте, как сохранить свое сердце здоровым, с актуальной информацией и советами от экспертов Heart and Stroke Foundation.

    Поговорите со своим лечащим врачом о наиболее полезных для вас целях образа жизни.

    Сопутствующая информация

    Ваш лечащий врач или фармацевт являются вашими лучшими источниками информации. Вы также можете узнать больше о лекарствах на любом из этих надежных сайтов.

    Health Canada — Drugs and Health Products
    Предоставляет канадцам медицинскую и медицинскую информацию для поддержания и улучшения своего здоровья.

    Узнать больше о:

    Ваше министерство здравоохранения также предлагает медицинские ресурсы в вашей провинции или территории. Например, программа MedsCheck в Онтарио предоставляет бесплатные консультации фармацевтов. На веб-странице Senior Healthcare Британской Колумбии представлена ​​информация о важных программах здравоохранения.

    Страхование лекарств

    Вот несколько советов по управлению лекарствами.

    Антагонисты альдостерона – обзор

    АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

    Первый антагонист альдостерона, спиронолактон, был представлен в 1959 году, задолго до того, как были разработаны ингибиторы АПФ.Агент, 17-спиролактоновый стероид, был непредвиденным побочным продуктом химии и фармакологии прогестерона. Было быстро показано, что он является специфическим конкурентным антагонистом альдостерона на уровне рецепторов и был разработан как калийсберегающий диуретик. Из-за значительной частоты побочных эффектов он имел ограниченный терапевтический интерес до тех пор, пока около 10 лет назад не начал расти интерес к специфическим прерываниям продукции или действия альдостерона, возникающим из трех основных источников.Первый включает серию исследований на сердце и почках, которые показали, что альдостерон приводит к значительному фиброзу и повреждению тканей посредством механизма, который может быть прерван антагонистом альдостерона. 42–44 Действительно, в некоторых исследованиях значительная часть сохранения ткани, обеспечиваемого ингибированием АПФ, связана со снижением концентрации альдостерона в плазме.

    Вторым направлением исследований, которое привело к возрождению интереса к блокаде эффектов альдостерона, было исследование RALES у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью.В этом исследовании добавление спиронолактона в очень низких дозах — в среднем 25 мг в день — снижало частоту сердечно-сосудистых событий на поразительные 30%. 45 Поскольку дозы были очень низкими, препарат хорошо переносился, но дозы, вероятно, слишком малы, чтобы оказывать существенное влияние на АД или электролитный гомеостаз. Значит, нужно искать другой механизм.

    Третья причина возрождения интереса к антагонистам альдостерона как терапевтической области связана с разработкой нового антагониста альдостерона, эплеренона, переносимость которого гораздо лучше, чем спиронолактона.Дозы эплеренона, оказывающие существенное влияние на АД и электролитный гомеостаз, сравнимые с максимальной дозозависимой реакцией спиронолактона (предположительно, около 150 мг в день), практически не влияли на либидо, гинекомастию, боль и болезненность молочных желез.

    Эпштейн и его коллеги недавно сообщили об убедительных результатах исследования эплеренона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. 46 268 включенных в исследование пациентов были рандомизированы на три равные по размеру группы, каждая из которых продолжала получать эналаприл в дозе 20 мг/сут.В одной трети было добавлено плацебо на 12 недель; во второй группе добавляли эплеренон по 50 мг/сутки; в третьей группе добавляли эплеренон по 100 мг/сут. К 12 неделе протеинурия снизилась на 7,4% в группе плацебо, на 41% в группе эплеренона 50 мг и на 48,4% в группе эплеренона 100 мг. Частота гиперкалиемии не отличалась ни в одной из трех групп лечения. Эти поразительные результаты предполагают, что мы должны больше участвовать в блокировании альдостерона у таких пациентов. DelVecchio и коллеги 47 недавно проанализировали восемь небольших исследований у пациентов с протеинурией, получавших антагонист альдостерона.Результаты всех исследований поразительно согласуются с результатами Эпштейна и его коллег.

    Уровни калия в сыворотке предсказывают реакцию артериального давления на антагонисты альдостерона при резистентной гипертензии

    Это исследование подтверждает роль лечения спиронолактоном в алгоритме ведения пациентов с неконтролируемой и резистентной АГ. Наши результаты показывают, что более низкие исходные уровни калия, более высокие значения САД до лечения, пожилой возраст и ожирение связаны с улучшенным ответом САД на лечение спиронолактоном.

    Многочисленные исследования ранее продемонстрировали положительный эффект терапии спиронолактоном для контроля АД у пациентов с резистентной АГ. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 Примечательно, что степень снижения АД, наблюдаемая в нашем исследовании, была скромной, хотя и значительной, по сравнению с большинством предыдущих исследований. Этот исход можно частично объяснить тяжестью АГ в нашей когорте, поскольку многие пациенты получали четыре антигипертензивных препарата до начала лечения спиронолактоном.Другим правдоподобным объяснением является то, что, несмотря на наличие резистентной АГ, у нашей популяции были более низкие исходные значения САД по сравнению с несколькими другими исследованиями, в которых снижение АД было более заметным. 6, 8, 9, 11 Также вероятно, что исходные уровни калия в сыворотке крови, связанные с реакцией АД на спиронолактон, были относительно высокими, поскольку только у 26 пациентов уровни калия были <4,5 мэкв/л -1 ; поэтому реакция всей группы была скромной. Удовлетворительное снижение САД было достигнуто только у 35% больных; однако следует отметить, что даже у пациентов без удовлетворительного ответа АД наблюдалось некоторое снижение САД, поскольку общий эффект дополнительной терапии спиронолактоном был значительным.

    Патофизиология резистентной АГ обычно многофакторна, включая плохую приверженность пациентов лечению, сопутствующее заболевание почек или вторичную этиологию, жесткость сосудов и выброс альдостерона. 9, 19 Хотя основным механизмом, лежащим в основе эффекта спиронолактона на снижение АД, вероятно, являются натрийурез и диурез, блокада альдостерона играет важную роль в модуляции жесткости сосудов, ослаблении симпатического тонуса 20 и защите функции эндотелия. 21 Эти внепочечные эффекты могут опосредовать дополнительную гипотензивную способность терапии спиронолактоном у пациентов, которые уже получают интенсивное лечение различными типами антигипертензивных препаратов.

    Это исследование показывает, что реакция АД на спиронолактон зависит от уровня калия в сыворотке. Чем ниже исходный уровень калия, тем лучше снижение АД. Ранее мы показали, что уровни калия в сыворотке до лечения <4 мэкв л -1 были связаны с более выраженным снижением АД. 11 де Соуза и др. 6 также продемонстрировали, что более низкие уровни калия в сыворотке независимо коррелируют со снижением САД. Однако другим авторам не удалось установить такую ​​связь. 7 В настоящем исследовании мы продемонстрировали заметное снижение АД после дополнительной терапии спиронолактоном у пациентов с уровнем калия в сыворотке <4,5 мЭкв л -1 . Наши результаты согласуются с самыми последними британскими рекомендациями, которые поддерживают использование спиронолактона для лечения резистентной АГ, если уровень калия в сыворотке <4.5 мэкв л -1 .

    Вопреки традиционному учению, гипокалиемия у пациентов с артериальной гипертензией не является обязательным условием для первичного гиперальдостеронизма. В исследовании распространенности первичного альдостеронизма при артериальной гипертензии (PAPY) распространенность первичного гиперальдостеронизма среди вновь диагностированных пациентов с артериальной гипертензией составила 11,2%. 22 Мы полагаем, что в нашем исследовании первичный альдостеронизм мог быть выявлен у <5% пациентов, поскольку наш стандартный клинический протокол для исключения вторичной АГ включает измерение активности ренина плазмы и альдостерона у пациентов с исходным уровнем калия <4 ммоль л -1 .Гипокалиемия, даже при отсутствии первичного гиперальдостеронизма, может отражать повышенный уровень альдостерона. У многих пациентов в нашем исследовании был низкий уровень калия в сыворотке из-за лечения тиазидами. У этих пациентов спиронолактоновая терапия назначалась в дополнение к терапии тиазидами. Относительная исходная гипокалиемия, независимо от этиологии, по-видимому, связана с лучшим ответом АД на терапию спиронолактоном и минимизирует риск гиперкалиемии. Таким образом, целесообразно продолжать лечение тиазидами при добавлении спиронолактона к схеме лечения пациента с резистентной АГ.

    Мы показали, что более высокие исходные уровни САД также связаны с улучшенным ответом на дополнительную терапию спиронолактоном. Результаты предыдущих испытаний были противоречивыми. Несколько исследований показали, что более высокие значения АД до лечения были связаны с лучшим снижением АД; 7, 15 однако другие исследования не смогли установить такую ​​связь. 12

    Наши результаты показывают, что ожирение связано с улучшенным ответом АД на спиронолактон.де Соуза и др. 6 показали, что более высокая окружность талии предсказывала большее снижение САД, вызванное спиронолактоном. Корреляция между более высоким индексом массы тела и улучшенным снижением АД также была предложена Khosla et al. 15 Улучшенный ответ АД на спиронолактон у пациентов с ожирением можно объяснить ролью жировой ткани в патофизиологии избытка минералокортикоидов. 23, 24, 25 Было показано, что жировая ткань высвобождает факторы, стимулирующие ангиотензиноген и альдостерон, тем самым увеличивая продукцию альдостерона надпочечниками. 24

    Пожилой возраст также был связан с улучшением реакции АД на лечение спиронолактоном. Возрастные изменения чувствительности к соли и минералокортикоидных рецепторов в центральной нервной системе могут играть роль в улучшении ответа на спиронолактон в пожилом возрасте.

    Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, это ретроспективное исследование включало только пациентов, у которых была вся необходимая информация в их медицинских картах. Во-вторых, хотя группа исследования была небольшой, мы смогли определить предикторы удовлетворительного ответа на дополнительную терапию спиронолактоном.

    В заключение мы представили данные, подтверждающие использование дополнительной терапии спиронолактоном у пациентов с неконтролируемой АГ. Наиболее благоприятный эффект проявляется у пожилых пациентов с более низким уровнем калия в сыворотке, более высоким ответом САД до лечения и ожирением. Дополнительные проспективные исследования исходов необходимы для выяснения роли спиронолактона в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и показателей смертности, а также для выявления потенциальных прогностических факторов удовлетворительного ответа АД на терапию спиронолактоном.

    ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ АДРЕНЕРГИКОВ НА МЕТАБОЛИЗМ КАЛИЯ

    Abstract

    Ранее было обнаружено, что эпинефрин и изопротеренол защищают животных от инфузии KCl, которая приводит к летальному исходу у большинства животных. Защита коррелировала с гипокалиемическим действием аминов (, т.е. , способность ослаблять гиперкалиемию, вызванную инфузией KCl). В настоящем исследовании на кошках было обнаружено, что сальбутамол и сотеренол оказывают аналогичное действие.Норадреналин (1 мкг/кг/мин) был значительно менее эффективен, чем аналогичная доза адреналина; первый приводил к некоторому снижению гиперкалиемии, но не снижал значительно смертность, вызванную инфузией KCl. Стимулятор бета -1, 1-изопропиламино-3-(2-тиазолокси)-2-пропанол, не влиял на гиперкалиемию или смертность, вызванные инфузией KCl. Гипокалиемическое действие адреналина коррелировало со значительно более высокими уровнями K + в сердечной и скелетной мышцах.Инфузия глюкозы, при которой уровень глюкозы в крови был выше, чем при введении адреналина, не оказывала гипокалиемического или защитного действия против инфузии KCl. Гипокалиемический и защитный эффекты адреналина не изменялись при острой панкреатэктомии. Предварительное лечение неселективными блокаторами бета (пропранолол и соталол) и блокаторами бета -2 (бутоксамин и h45/25) снижало или устраняло гипокалиемическое и защитное действие адреналина у кошек, получавших KCl.Блокатор альфа , феноксибензамин, и антагонист бета -1, практолол, не снижали значительно эти действия адреналина. Результаты показывают, что бета -2 рецепторов поддерживают гипокалиемическое действие, которое отвечает за защитный эффект симпатомиметических аминов против калиевой интоксикации. Это гипокалиемическое действие, по-видимому, связано с повышенным проникновением K + в клетки.

    Сноски

      • Поступила в редакцию 14 августа 1973 г.
      • Принят 26 ноября 1973 г.
    • Антагонистический эффект цитоплазматического домена на базальную активность полимодальных калиевых каналов

      Введение

      Каналы K + , связанные с TWIK

      (TREK1, TREK2 и TRAAK), образуют подкласс каналов K + с двумя порами (K 2P ), которые генерируют тормозящие токи утечки. Это полимодальные каналы, которые реагируют на различные сигналы, включая растяжение мембраны, температуру и биоактивные липиды.Каналы TREK и TRAAK широко экспрессируются в центральной и периферической нервной системе, где они играют решающую роль в восприятии боли и нейропротекции, а также в анестезии (Hurteaux et al., 2004; Noel et al., 2011). Эти каналы представляют собой гомо- или гетеродимеры субъединиц с четырьмя трансмембранными доменами (от M1 до M4), двумя порообразующими доменами (P1 и P2) и длинным цитоплазматическим C-ter (Enyedi and Czirjak, 2010; Noel et al., 2011). ; Felicianangeli и др., 2015). В отличие от TRAAK, TREK1 и TREK2 имеют белковых партнеров, регулирующих активность их каналов [AKAP150 (Sandoz et al., 2006, 2008), PLD2 (Comoglio et al., 2014)] или их клеточный транспорт [MAP2 и POPEYE (Schindler et al., 2016)]. Еще одним важным отличием является их уровень активности в базовых условиях. В одинаковых условиях экспрессии TREK1 и TREK2 дают больший ток, чем TRAAK (Levitz et al., 2016), хотя эти три канала имеют одинаковую унитарную проводимость в физиологических условиях (Fink et al., 1998; Patel et al., 1998; Симкин и др., 2008). Известно, что две разные цитоплазматические области контролируют амплитуду тока.Первый — это N-ter, который модулирует унитарную проводимость и открытую вероятность (Simkin et al., 2008; Thomas et al., 2008). Второй – С-тер, необходимый для механо-, липидо- и термочувствительности (Maingret et al., 2000a; Chemin et al., 2005, 2007; Багрянцев и др., 2012), а также для фосфорилирования после активации Рецепторы, связанные с G-белком, нейротрансмиттерами (Patel et al., 1998). Мутанты TREK1 с укороченным C-ter устойчивы к химической активации арахидоновой кислотой (АК) и анестетиками (Patel et al., 1998; Менгре и др., 2000b). Сходным образом, делеция C-ter в TREK2 или замена на C-ter в TASK3, другом канале K 2P , отменяет чувствительность канала к свободным жирным кислотам и давлению (Kim et al., 2001b). Однако замена C-ter TRAAK на C-ter TASK1 и TASK3 не изменила чувствительность мутантного канала к давлению и АК (Kim et al., 2001a), предполагая, что этот домен не играет той же роли в Каналы TREK и TRAAK. Недавние кристаллографические трехмерные структуры TREK1 (Lolicato et al., 2014, 2017), TREK2 (Dong et al., 2015) и TRAAK (Brohawn et al., 2012) предполагают разные конформационные состояния без твердого согласия относительно структуры активного открытого состояния. Структура TREK2, связанная с его ингибитором флуоксетином, указывает на то, что конформационные изменения модулируют активность канала (Dong et al., 2015). Активация TREK2 с помощью АА и механического растяжения будет включать преобразование между этими состояниями посредством движения спиралей, выстилающих поры. Так называемое «нижнее» состояние будет плохо проводящим, тогда как «верхнее» состояние будет более проводящим.Флуоксетин получит доступ к своему сайту связывания только тогда, когда канал находится в «неактивном» состоянии.

      Здесь мы искали структурный элемент TREK1 и TRAAK, который может объяснить их заметную разницу в токах, создаваемых в базальных условиях. С помощью комбинации делеций и замены доменов мы сначала показали, что цитоплазматический домен, расположенный сразу после последнего трансмембранного сегмента (проксимальный домен C-ter, pCt), непосредственно ответственен за это различие. Он действует как ингибитор TRAAK и как активатор TREK1.Затем мы исследовали возможность того, что этот домен может влиять на конформационное состояние каналов в основных условиях. Итак, мы использовали способность флуоксетина связываться с «нижним» состоянием TREK2. Как было показано ранее для TREK2, мы обнаружили, что TREK1 блокируется флуоксетином и, следовательно, находится в «нижней» конформации в исходных условиях, но эта активация AA вызывает переключение конформации с «нижней» на «верхнюю». Неожиданным результатом является то, что TRAAK, который не чувствителен к флуоксетину в покое, становится чувствительным после активации AA, демонстрируя, что TRAAK также содержит сайт связывания для флуоксетина.Более того, замена pCt между TREK1 и TRAAK меняет эту чувствительность, указывая на то, что pCt влияет на конформационное состояние TREK1 и TRAAK противоположным образом. Наконец, мы проверили потенциальную роль фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP 2 ) на активность канала. Предыдущие исследования показали, что этот липид, расположенный во внутреннем листке плазматической мембраны, модулирует каналы TREK1 и TREK2 посредством взаимодействия с основными остатками внутри pCt (Chemin et al., 2005; Sandoz et al., 2011; Ву и др., 2016, 2018; Лоликато и др., 2017). Мы использовали потенциал-чувствительную фосфатазу из Danio rerio (VSP), которая дефосфорилирует почти все PIP 2 в мембране (Okamura et al., 2009), чтобы оценить ее роль в гейтировании TREK1 и TRAAK. Мы обнаружили, что TREK1 и TRAAK по-разному реагируют на истощение PIP 2 , что предполагает разное сродство. Эта разница в аффинности обусловлена ​​вторым сайтом действия PIP 2 (R329, R330, R331) внутри TREK1, который не сохраняется в TRAAK.В целом, эти результаты позволяют предположить, что различие в активности канала в состоянии покоя между TREK1 и TRAAK обусловлено уникальной способностью pCt связывать PIP 2 и способствовать активному конформационному состоянию в TREK1. Этот сайт отсутствует в TRAAK, что приводит к плохой проводимости и низкой активности канала.

      Результаты

      Дискретный домен управляет амплитудами тока TREK1 и TRAAK в базовых условиях

      В тех же условиях экспрессии TREK1 продуцировал ток в 6 раз больше, чем TRAAK (51.9 ± 3,6 пА/пФ против 9,0 ± 0,7 пА/пФ при 0 мВ, рис. 1). Чтобы исследовать потенциальную роль цитоплазматического C-ter (Ct), мы сначала удалили эту область в обоих каналах. Эта делеция сильно снизила TREK1 с 51,9 ± 3,6 пА/пФ до 7,2 ± 0,8 пА/пФ при 0 мВ, но не оказала существенного влияния на TRAAK (9,2 ± 0,8 пА/пФ для дикого типа против 8,4 ± 0,8 пА/пФ для делетированного мутант, рисунок 2А). Замена C-ter TRAAK на C-ter TREK1 вызывала 10-кратное увеличение плотности тока TRAAK, тогда как обратная замена вызывала сильное снижение тока TREK1 (рис. 2А).Затем мы ограничили делецию проксимальной частью цитоплазматического C-ter (pCt, рисунок 2B). Делеция pCt с W295 на A343 в TREK1 и с W256 на P302 в TRAAK способствовала снижению плотности тока TREK1 (с 51,9 ± 3,6 пА/пФ до 21,7 ± 2,3 пА/пФ) и увеличению плотности тока TRAAK. (от 9,2 ± 0,8 пА/пФ до 117,2 ± 11,1 пА/пФ). Замена TREK1 и TRAAK pCts также резко снизила плотность тока TREK1pCt и TRAAK (с 51,9 ± 3,6 пА/пФ для TREK1 до 12,6 ± 1,0 пА/пФ).3 пА/пФ для TREK1pCt TRAAK ). Напротив, обратная замена (TRAAKpCt TREK1 ) привела к 10-кратному увеличению плотности тока. Интересно, что TRAAKpCt TREK1 имел плотность тока, аналогичную TREK1 (56,0 ± 4,1 пА/пФ против 51,9 ± 3,6 пА/пФ). Эти результаты показывают, что pCt участвует в различии амплитуд тока между TREK1 и TRAAK. TRAAK pCt действует как ингибитор, тогда как TREK1 pCt действует как активатор.

      РИСУНОК 1. Токи TREK1 и TRAAK в ячейках HEK293. (A) Репрезентативные токи целых клеток из нетрансфицированных клеток (NT) и клеток, трансфицированных каналами TREK1 и TRAAK. Шаги напряжения применялись от –100 до 60 мВ с шагом 20 мВ от удерживающего потенциала –80 мВ. Пунктирные линии показывают нулевой ток. (B) Плотность тока при 0 мВ. Данные представлены как среднее ± SEM. ∗∗∗ p < 0,001, указано количество клеток (критерий Стьюдента t ).

      РИСУНОК 2. Проксимальный домен C-ter (pCt) модулирует амплитуды тока TREK1 и TRAAK, но не их клеточное распределение. (A,B) Плотность тока при 0 мВ клеток НЕК, экспрессирующих каналы дикого типа или мутированные каналы. Ct, полный цитоплазматический C-ter (A) . pCt, проксимальный цитоплазматический C-ter (B) . (C) % флуоресценции, чувствительной к внеклеточному подкислению (pH 6) живых клеток HEK, экспрессирующих каналы, меченные pHluorin. Этот % соответствует доле каналов, экспрессированных на плазматической мембране. (A–C) Данные представлены как среднее ± SEM. p < 0,05, ∗∗∗ p < 0,001 и нс, не значимо. Указано количество клеток (односторонний Anova с тестом Тьюки).

      Чтобы исключить возможность того, что эти различия в плотности тока могут быть связаны с изменениями в клеточном распределении каналов, мы объединили pHluorin с их C-ter и использовали pH-чувствительность pHluorin (PH) для оценки доли белка, экспрессируемого на плазматической мембране.pHluorin представляет собой модифицированный зеленый флуоресцентный белок, который флуоресцирует при pH 7,4, но не при pH 6. Между каналом и pHluorin был добавлен дополнительный трансмембранный сегмент, чтобы подвергать pHluorin воздействию внеклеточной среды (дополнительная фигура S3A). Количество каналов с флуориновой меткой pH, присутствующих на плазматической мембране живых трансфицированных клеток, оценивали путем смещения значения внеклеточного pH с 7,4 до 6 и путем количественного определения процента флуоресценции, чувствительной к этому кислотному сдвигу (рисунок 2C и дополнительная фигура S3C). .Слияние pHluorin не влияло на плотность тока (дополнительный рисунок S2) или клеточное распределение (дополнительные рисунки S3B, C) TREK1 и TRAAK. Флуоресценция, продуцируемая TREK1-PH по периметру клетки, исчезала при pH 6, демонстрируя, что TREK1 в основном экспрессируется на плазматической мембране. TREK1ΔpCt-PH и TREK1pCt TRAAK -PH продемонстрировали одинаковое распределение клеток, в основном на поверхности клетки (рис. 2C и дополнительная фигура S3C). Флуоресценция, вызываемая TRAAK-PH, а также TRAAKΔpCt-PH и TRAAKpCt TREK1 -PH, была почти одинаковой при pH 7.4 и pH 6 (рис. 2C и дополнительная фигура S3C), что позволяет предположить, что эти белки в основном расположены в нейтральных внутриклеточных компартментах. Эти результаты демонстрируют, что замена pCt между TREK1 и TRAAK не оказывает существенного влияния на их клеточный перенос. В целом эти результаты демонстрируют, что pCt непосредственно контролирует активность TREK1 и TRAAK, не влияя на их распределение в клетках.

      Как недавно сообщалось, TREK1, TREK2 и TRAAK собираются с образованием активных гетеродимеров (Blin et al., 2016; Ленгьел и др., 2016; Левиц и др., 2016). Каждый гетеродимер TREK1-TRAAK содержит два pCt, один из TREK1, а другой из TRAAK. Как эти домены с антагонистическими действиями будут регулировать активность каналов в гетеродимере? Чтобы ответить на этот вопрос, мы экспрессировали различные ковалентные димеры, в которых субъединицы сливались в тандеме. Гетеродимеры TRAAK-TREK1 продуцировали больший ток, чем гомодимеры TRAAK-TRAAK и TREK1-TREK1 (дополнительная фигура S1). При 0 мВ плотность тока составляла 52.2 ± 8,3 пА/пФ для TREK1-TREK1, 20,3 ± 2,3 пА/пФ для TRAAK-TRAAK и 113,7 ± 15,3 пА/пФ для TRAAK-TREK1 (дополнительные рисунки S1A – C, F). Замена pCt TREK1 на TRAAK привела к резкому снижению плотности тока (28,1 ± 4,7 пА/пФ для TRAAK-TREK1pCt TRAAK , дополнительные рисунки S1D, F). Интересно, что плотность тока TRAAK-TREK1pCt и TRAAK была аналогична TRAAK-TRAAK. И наоборот, замена pCt TRAAK на TREK1 сильно увеличивала ток (219.3 ± 36,2 пА/пФ для TRAAKpCt TREK1 -TREK1, дополнительные рисунки S1E,F). Эти результаты демонстрируют, что pCt TREK1 играет доминирующую активирующую роль по сравнению с ингибирующей pCt TRAAK.

      pCt модулирует одноканальные свойства TREK1 и TRAAK

      Если pCt напрямую влияет на активность канала, это должно быть видно в свойствах отдельного канала TREK1 и TRAAK. Чтобы ответить на этот вопрос, мы сравнили одноканальные свойства каналов дикого типа (TREK1 и TRAAK) и мутантных (TREK1pCt , TRAAK и TRAAKpCt , TREK1 ) в одних и тех же условиях экспрессии.TREK1 и TRAAK отображали типичные одноканальные открытия при +80 и -80 мВ в режиме патча, прикрепленного к клетке (рис. 3А). TREK1pCt TRAAK показал более короткое время открытия и более низкую частоту, чем TREK1, без изменений амплитуды. Напротив, TRAAKpCt TREK1 показал более длительное открытое время, более высокую частоту и большую амплитуду при +80 мВ по сравнению с TRAAK (рис. 3E). Зависимость ток-напряжение (IV) TREK1pCt TRAAK была аналогична зависимости TREK1, показывающей внешнее выпрямление (рис. 3B), тогда как зависимость IV TRAAKpCt TREK1 немного отличалась от TRAAK при положительных потенциалах (рис. 3F).TRAAK и TRAAKpCt TREK1 продемонстрировали слабую внутреннюю ректификацию и линейную зависимость IV соответственно. Унитарная проводимость TREK1 и TREK1pCt TRAAK была одинаковой: 96,3 ± 5,2 пСм и 98,6 ± 4,8 пСм при +80 мВ и 73,8 ± 4,0 пСм и 75,1 ± 4,8 пСм при -80 мВ соответственно (рис. 3С). Напротив, унитарная проводимость TRAAKpCt TREK1 была значительно выше, чем у TRAAK при +80 мВ (114,0 ± 9,2 пС против 82,9 ± 15,2 пСм), но не при -80 мВ (132,9 ± 12,2 пСм).6 пс против 116,0 ± 17,4 пс, рисунок 3G). Наконец, среднее время открытия при +80 мВ у TREK1pCt TRAAK было значительно уменьшено по сравнению с TREK1 (0,52 ± 0,04 мс против 0,80 ± 0,03 мс), тогда как у TRAAKpCt TREK1 было увеличено по сравнению с TRAAK (0,60 ± 0,02 мс). против 0,41 ± 0,02 мс, рисунки 3D, H). Аналогичные результаты были получены при -80 мВ. Эти результаты демонстрируют, что pCt модулирует гейтирование TREK1 и TRAAK, способствуя большей активности TREK1, чем TRAAK.

      РИСУНОК 3. pCt модулирует одноканальные свойства TREK1 и TRAAK. (A,E) Одноканальные записи при +80 и –80 мВ из клеток НЕК, экспрессирующих каналы дикого типа и мутированные каналы. Растворы для пипетки и ванночки содержали 150 мМ KCl. (B,F) Одноканальные зависимости ток-напряжение, полученные для тока открытия одного уровня в симметричном 150 мМ KCl. (C,G) Унитарная проводимость при +80 и –80 мВ. (D,H) Среднее время открытия, полученное при открытии канала, записанное при +80 мВ и –80 мВ. (C,D,H,G) , Данные представлены как среднее ± SEM, указано количество участков, p < 0,05, ∗∗∗ p < 0,001, (Mann– тест Уитни).

      PCT физически соединен со шлюзом канала

      Предыдущие исследования показали, что трансмембранная спираль M4 и цитозольный C-ter функционально связаны в каналах K 2P (Miller and Long, 2012; Dong et al., 2015). Аллостерическая связь между pCt и селективным фильтром (SF) описана в TREK2.Этому соединению способствует движение M4 (Zhuo et al., 2016). Чтобы исследовать возможность того, что связывание необходимо для действия pCt в TREK1 и TRAAK, мы модифицировали соединение M4/pCt, заменив остатки с 292 по 294 глицинами в TREK1 для получения TREK1-3G, а остатки с 253 по 255 в TRAAK для образования TRAAK- 3G. Этот повтор остатков глицина обеспечивает структурную гибкость и, как ожидается, предотвращает передачу конформационных изменений между pCt и модулем SF/M4. Плотность тока TREK1-3G намного меньше, чем у TREK1 (17.2 ± 1,7 пА/пФ против 51,9 ± 3,6 пА/пФ, рис. 4А, В), тогда как у TRAAK-3G этот показатель намного выше, чем у TRAAK (34,8 ± 3,6 пА/пФ против 9,2 ± 0,8 пА/пФ, Рисунок 4Б). Кроме того, мутация 3G устранила активирующий эффект TREK1 pCt на TRAAK, поскольку плотность тока TRAAK-3GpCt TREK1 аналогична плотности тока TRAAK-3G (32,5 ± 6,4 пА/пФ против 34,8 ± 3,6 пА/пФ, рис. 4В). . В совокупности эти данные демонстрируют, что pCt и SF/M4 механически связаны в TREK1 и TRAAK. Это соединение необходимо для активирующего свойства TREK1 pCt и ингибирующего действия pCt TRAAK.

      РИСУНОК 4. Влияние разделения pCt и M4 на TREK1 и TRAAK. (A) Репрезентативные записи целых клеток клеток НЕК, экспрессирующих каналы дикого типа или мутированные каналы. Линейное изменение напряжения применялось от –100 до 60 мВ от удерживающего потенциала –80 мВ. (B) Плотность тока при 0 мВ. Данные представлены как среднее ± SEM. ∗∗∗ p < 0,001, а нс не значимо. Указано количество клеток (односторонний Anova с тестом Тьюки).

      Конфигурация канала управления PCT

      Затем мы оценили влияние pCt на конформацию TREK1 и TRAAK. Предыдущие исследования показали, что флуоксетин ингибирует TREK1 и TREK2, но не TRAAK (Kennard et al., 2005; Heurteaux et al., 2006; Thummler et al., 2007). Это ингибирование зависит от конформационного состояния канала (Dong et al., 2015). Флуоксетин связывается с TREK2 только тогда, когда канал находится в так называемой «нижней» конформации. Преобразование в «верхнюю» конформацию при применении АК стимулирует канал, который становится нечувствительным к флуоксетину.В соответствии с этими предыдущими исследованиями, флуоксетин ингибировал TREK1 в исходных условиях (I флуоксетин / I контроль = 0,45 ± 0,04, рисунок 5A, левая панель и рисунок 5E), но не TREK1, стимулируемый АК (I флуоксетин / I контроль = 1,21 ± 0,06, рис. 5А, правая панель и рис. 5Е). Это поведение сходно с поведением TREK2, предполагая, что TREK1 находится в чувствительной к флуоксетину «нижней» конформации в состоянии покоя и в резистентной к флуоксетину «верхней» конформации при стимуляции.Как описано ранее, TRAAK был устойчив к флуоксетину в покое (I флуоксетин / I контроль = 1,20 ± 0,07, рисунок 5B, левая панель и рисунок 5F). Однако здесь мы показываем, что TRAAK ингибировался флуоксетином после стимуляции АК (I флуоксетин / I контроль = 0,62 ± 0,04, рис. 5B, правая панель и рис. 5F). Этот неожиданный результат демонстрирует, что, как и TREK1 и TREK2, TRAAK содержит сайт связывания флуоксетина, но этот сайт доступен только при стимуляции канала.Эти результаты предполагают, что если TREK1 и TRAAK имеют одинаковые общие конформации, TRAAK находится в «верхнем» состоянии в базовых условиях и в «нижней» конформации при активации.

      РИСУНОК 5. Ингибирующее действие флуоксетина в зависимости от состояния. (A–D) Репрезентативные записи пэтч-клэмп для клеток НЕК, экспрессирующих каналы дикого типа или мутированные каналы в присутствии или в отсутствие 10 мкМ флуоксетина при базальных токах (левая панель) и при токах, стимулированных 10 мкМ АК (правая панель) .( E–H) Доля тока, чувствительного к флуоксетину, в отсутствие или в присутствии 10 мкМ АК. Данные представлены как среднее ± SEM. ∗∗∗ p < 0,001, указано количество клеток (критерий Стьюдента t ).

      Кеннард и др. (2005) показали, что остаток E306 в pCt может участвовать в ингибировании TREK1 флуоксетином. Замена Е306 аланином снижает ингибирование флуоксетина. Было высказано предположение, что это ингибирование нарушает взаимодействие цитоплазматического C-ter с плазматической мембраной, тем самым способствуя активации канала (Chemin et al., 2005; Сандоз и др., 2011). Поэтому мы проверили гипотезу о том, что pCt может влиять на чувствительность TREK1 к флуоксетину. Мы обнаружили, что TREK1pCt и TRAAK ведут себя как TRAAK. В исходных условиях флуоксетин оказывал лишь незначительное влияние на мутантный канал (I флуоксетин /I контроль = 0,83 ± 0,04, рисунок 5C, левая панель и рисунок 5G). Однако индуцированная АА активация TREK1pCt TRAAK сделала канал чувствительным к флуоксетину (I флуоксетин / I контроль = 0.35 ± 0,03) (рис. 5C, правая панель и рис. 5G). В отличие от TREK1pCt TRAAK , TRAAKpCt TREK1 был чувствителен к флуоксетину в состоянии покоя (I флуоксетин /I контроль = 0,63 ± 0,03) (рис. 5D, левая панель и рисунок 5H). Флуоксетин не оказывал влияния на активированный AA TRAAKpCt TREK1 (I флуоксетин /I контроль = 0,92 ± 0,03) (рис. 5D, правая панель и рис. 5H). Эти результаты показывают, что pCt контролирует чувствительность к флуоксетину в TREK1 и TRAAK.В совокупности эти данные показывают, что pCt напрямую модулирует конформационное состояние этих каналов, влияя на уровни их активности и их чувствительность к флуоксетину.

      Функция pCt TREK1 связана с его сродством к PIP

      2

      Затем мы изучили молекулярный механизм, с помощью которого TREK1 pCt и TRAAK pCt могут оказывать противоположное действие. Ранее было показано, что цитоплазматическая область, прилегающая к M4, взаимодействует с PIP 2 в TREK1 (Chemin et al., 2005; Sandoz et al., 2011; Лоликато и др., 2017). Подкисление, действующее на E306, или фосфорилирование соседних остатков серина влияет на электрический заряд этой области и ее взаимодействие с плазматической мембраной, что приводит к модификации конформации и активности канала. Текущая гипотеза состоит в том, что PIP 2 также участвует в этом взаимодействии. Чтобы проверить роль PIP 2 в действии TREK1 и TRAAK pCt, мы измерили ингибирование тока и временной ход затухания тока после истощения PIP 2 .Для этого мы использовали потенциал-чувствительную фосфатазу от Danio rerio (VSP) (Okamura et al., 2009). При сильной деполяризации мембраны этот фермент активируется и дефосфорилирует PIP 2 с образованием PIP. Линейное изменение напряжения от -100 мВ до +60 мВ применялось для записи базового тока канала (линейное изменение а), затем был применен большой деполяризующий импульс (+120 мВ в течение 40 с) для активации VSP-индуцированного истощения PIP 2 с последующим истощением второй протокол рампы (рампа б) для измерения влияния этого истощения на ток (рис. 6А).В контрольных клетках, не экспрессирующих VSP, TREK1 и TRAAK, большой деполяризующий импульс не влиял на токи (дополнительная фигура S4). Напротив, в клетках, экспрессирующих VSP, токи TRAAK и TREK1 в рампе b были меньше, чем в рампе a (Рисунки 6D, E), что свидетельствует о том, что оба канала чувствительны к PIP 2 . Однако эта чувствительность различна. Ток TREK1 более снижен, чем ток TRAAK (66,0 ± 7,1% против 40,1 ± 7,4% при 0 мВ, рис. 6F), а его ингибирование при +120 мВ происходит намного медленнее (~ 40 с, рис. 6A, C), чем у TRAAK. ток (~ 5 с, рис. 6B, C).Эти данные предполагают, что оба канала регулируются PIP 2 , но сродство TRAAK к PIP 2 низкое. Затем мы проверили эффект активации VSP на TREK1pCt , TRAAK и TRAAKpCt , TREK1 . Замена pCt TREK1 на TRAAK снизила чувствительность TREK1 к PIP 2 , тогда как обратная замена увеличила чувствительность TRAAK (рис. 7). Ток TREK1pCt TRAAK быстро снижается при +120 мВ (рис. 7A, C) и слабо ингибируется по сравнению с TREK1 (36.4 ± 3,7, рис. 7F). Напротив, ток TRAAKpCt TREK1 медленно снижается при +120 мВ (рис. 7B, C) и сильно ингибируется, как TREK1 (56,4 ± 2,3%, рис. 7F). Эти результаты показывают, что влияние pCt на TREK1 и TRAAK напрямую связано с его аффинностью к PIP 2 .

      РИСУНОК 6. PIP 2 истощение ингибирует токи TREK1 и TRAAK. (A, B) Репрезентативные перфорированные записи патч-клэмп из клеток HEK, совместно экспрессирующих VSP и TREK1 (A) или TRAAK (B) . (C) Средние токи, измеренные при +120 мВ во время истощения PIP, вызванного ВСП 2 . (D, E) , TREK1 (D) и TRAAK (E) токи до (a) и после (b) деполяризующего импульса +120 мВ/40 с. (F) Текущее ингибирование (%) TREK1 и TRAAK при 0 мВ. Данные представлены как среднее ± SEM. p < 0,05, указано количество клеток (критерий Стьюдента t ).

      РИСУНОК 7. Роль pCt в дифференциальной чувствительности TREK1 и TRAAK к PIP 2 . (A, B) Репрезентативные записи перфорированных пэтч-кламп из клеток HEK, совместно экспрессирующих VSP и TREK1pCt TRAAK (A) и TRAAK pCt TREK1 (B) . (C) Средние токи, измеренные при +120 мВ во время истощения PIP, вызванного ВСП 2 . (D, E) TREK1pCt TRAAK (D) и TRAAKpCt TREK1 (E) токи до (a) и после (b) деполяризующего импульса +120 мВ/40 с. (F) Текущее ингибирование (%) каналов дикого типа и мутированных каналов при 0 мВ. Данные представлены как среднее ± SEM. p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, указано количество клеток (критерий Стьюдента t ).

      Предыдущее исследование идентифицировало кластер основных остатков (R297, K301, K302, K304 и R311 выделены жирным шрифтом, Figure 8A) в TREK1 как критический для взаимодействия PIP 2 с каналами (Chemin et al., 2005). Четыре из этих пяти положительно заряженных остатков (R258, R262, R263 и R265) сохраняются в TRAAK, что указывает на то, что этот основной кластер не может объяснить разницу в сродстве между TREK1 и TRAAK.Выравнивание последовательностей показывает, что TREK1 pCt содержит другой кластер основных остатков (R329, R330, R331; выделены красным и жирным шрифтом), которые не сохраняются в TRAAK pCt (Q288, R289 и A290; выделены синим и жирным шрифтом, фигура 8A). . Чтобы проверить их значение, мы поменяли местами эти остатки между TREK1 и TRAAK. Мы обнаружили, что каналы TREK1-QRA ведут себя как TRAAK, с быстрым затуханием тока (рис. 8B) и слабым ингибированием тока после активации VSP (30,2 ± 5,2%, рис. 8E, G). Более того, мутация QRA значительно снижала плотность тока TREK1, снижая ее до того же уровня, что и у TRAAK (рис. 8D).Напротив, мутация RRR в TRAAK значительно увеличила его плотность тока (рис. 8D) и его чувствительность к истощению PIP 2 , как и в TREK1 (с 40,1 ± 7,4% ингибирования до 89,7 ± 2,2%, рис. 8F, G). Вместе эти результаты показывают, что кластер основных остатков (R329, R330, R331) в TREK1 pCt способствует связыванию PIP 2 . Нарушение этого взаимодействия превращает TREK1 с высокой активностью в канал с низкой активностью, как это наблюдается для TRAAK. Быстрый текущий распад TRAAK-RRR, подобный TRAAK, при активации VSP (рис. 8C), показывает, что другие дополнительные остатки, скорее всего, участвуют в регуляции TRAAK с помощью PIP 2.

      РИСУНОК 8. Чувствительность к PIP 2 модулируется кластером основных остатков в pCt. (A) Выравнивание последовательностей TREK1 и TRAAK pCt. Красным и синим отмечены остатки, которые поменялись местами в TREK1-QRA и TRAAK-RRR. (B, C) Репрезентативные записи перфорированных пэтч-кламп из клеток HEK, совместно экспрессирующих VSP и TREK1-QRA (B) и TRAAK-RRR (C) . Тот же протокол, что и на рисунках 6A, 7A. (D) Плотность тока (%) при 0 мВ. (E,F) TREK1-QRA (E) и TRAAK-RRR (F) токи до (a) и после (b) деполяризующего импульса +120 мВ/40 с. (G) Ингибирование тока (%) при 0 мВ. (D,G) Данные представлены как среднее ± SEM. ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001, указано количество клеток (тест Стьюдента t ).

      Наконец, мы проверили чувствительность TRAAK-RRR и TREK1-QRA к флуоксетину.Как и ожидалось, TREK1-QRA ведет себя как TRAAK. В исходных условиях флуоксетин оказывал лишь незначительное влияние на TREK1-QRA (I флуоксетин / I контроль = 0,81 ± 0,02, дополнительные рисунки S5A, C). И, как и TREK1, TRAAK-RRR был чувствителен к флуоксетину в состоянии покоя (I флуоксетин / I контроль = 0,60 ± 0,03, дополнительные рисунки S5D-F). Эти результаты показывают, что остатки QRA в TRAAK и остатки RRR в TREK1 играют роль в чувствительности каналов к флуоксетину, предполагая влияние на конформацию каналов.

      Обсуждение

      Способность

      TREK1, TREK2 и TRAAK преобразовывать множественные механические и химические стимулы в точно настроенные электрические ответы является уникальной среди каналов K + . Какие структурные изменения вызываются во время этого процесса, остается открытым и захватывающим вопросом. Недавние кристаллические структуры каналов TREK и TRAAK дали новое представление об открытых и закрытых конформациях этих каналов (Brohawn et al., 2012, 2014; Miller and Long, 2012; Lolicato et al., 2014; Донг и др., 2015). Было высказано предположение, что эти каналы существуют в двух основных конформациях, демонстрирующих различия в вертикальном расположении спиралей, выстилающих поры: конформации «вверх» и «вниз». Первоначальные структурные исследования явно расходились: в одном исследовании сообщалось, что TRAAK открыт в «верхнем» состоянии (Brohawn et al., 2014), а в другом — в «нижнем» состоянии (Lolicato et al., 2014). Затем было предложено, чтобы закрытое состояние TREK2 соответствовало нерабочему состоянию (Dong et al., 2015).Более поздние исследования предполагают, что для TREK1 и TREK2 как «верхняя», так и «нижняя» конформации являются проводящими (McClenaghan et al., 2016; Lolicato et al., 2017). Эти структуры не могли дать никакой информации о проксимальном C-ter (pCt), поскольку кристаллизованные каналы были укорочены и лишены своего C-ter. Предыдущие исследования показали, что этот pCt необходим для интеграции многих стимулов. Этот домен является местом действия внутреннего подкисления и фосфорилирования (Patel et al., 1998; Murbartián et al., 2005), и косвенно необходим для действия давления и температуры (Багрианцев и др., 2012; Maingret et al., 2000а). Здесь мы показываем, что pCt напрямую контролирует амплитуды тока TREK1 и TRAAK даже в отсутствие стимулов. Удивительно, но pCt оказывает противоположное действие на TREK1 и TRAAK: он действует как ингибитор на TRAAK и как активатор на TREK1. Делеция этой области резко снижала амплитуду тока TREK1, но увеличивала почти в 13 раз по сравнению с TRAAK. Те же эффекты наблюдались при замене двух pCt.Однако это не связано с изменением переноса каналов на плазматическую мембрану, а напрямую связано с модификациями свойств каналов, в основном среднего времени открытия и вероятности открытия. В целом эти новые данные объясняют, почему TRAAK менее активен, чем TREK1 в базовых условиях.

      Предыдущие исследования показали, что pCt связан с SF в каналах K 2P через домен M4 (Miller and Long, 2012; Dong et al., 2015). Мутации в стыке M4/pCt, которые отделяют C-ter от SF, устраняют как C-ter-зависимую модуляцию мембранным потенциалом, так и температурой (Багрианцев и др., 2012). Здесь мы показываем, что замена трех остатков на стыке M4/pCt в TREK1 и TRAAK глицинами, гибкость которых отделяет pCt от SF, делает полученные мутантные каналы гораздо менее чувствительными к модулирующему эффекту pCt. Эта мутация 3G вызывала 3-кратное снижение амплитуды тока TREK1 и 4-кратное увеличение амплитуды тока TRAAK. Кроме того, активирующий эффект TREK1 pCt отменялся, когда он экспрессировался в мутанте TRAAK-3G. Эти результаты демонстрируют, что связывание pCt/SF контролирует активность TREK и TRAAK.Это также показывает, что в этих каналах механическая связь между pCt и SF также важна в базальных условиях. Чтобы понять, как pCt влияет на конформацию и активность канала, мы воспользовались преимуществом связывания флуоксетина в зависимости от состояния. Флуоксетин связывается с TREK2 только в «нижней» конформации (Dong et al., 2015). После активации АК TREK2 переходит в «верхнюю» конформацию и становится устойчивым к флуоксетину. Подобно TREK2, TREK1 чувствителен к флуоксетину в базовых условиях и, таким образом, должен находиться в «нижней» конформации.Здесь мы показываем, что если TRAAK действительно нечувствителен к флуоксетину, как описано ранее (Thummler et al., 2007), он становится чувствительным к этому блокатору после стимуляции АК. Это противоположное поведение TRAAK и TREK1 связано с их pCt, поскольку замена этого домена между TREK1 и TRAAK способствует обмену их свойствами в отношении чувствительности к флуоксетину в состоянии стимуляции. Эти результаты позволяют предположить, что TREK1 будет находиться в состоянии «вниз» и чувствителен к флуоксетину в исходных условиях, тогда как TRAAK будет находиться в аналогичном состоянии при стимуляции AA.Из-за присущих подходу мутагенеза ограничений — и даже если наши интерпретации основаны на реальных структурах — мы не можем твердо заключить об отсутствии новых трехмерных структур. Эти новые данные о pCt также показывают, насколько важно получать 3D-структуры из каналов, сохраняющих эту область pCt, для лучшего исследования их функциональных конформаций.

      Механическая связь между модулем SF/M4 и pCt подразумевает, что эти домены оказывают физическое воздействие друг на друга.Замена TRAAK pCt на TREK1 pCt вызывает сильное увеличение тока TRAAK из-за конформационного изменения модуля SF/M4, что подтверждается доступностью флуоксетина к его сайту связывания. Это означает, что TREK1 pCt толкает или тянет модуль SF/M4. Для передачи силы требуется прикрепление pCt к клеточному элементу. Несколько линий доказательств подтверждают идею о том, что pCt взаимодействует с плазматической мембраной. Внутреннее подкисление делает TREK1 pCt менее отрицательно заряженным за счет воздействия на остаток глутамата (E306).Это может усиливать взаимодействие pCt с отрицательно заряженными фосфолипидами внутреннего листка плазматической мембраны, стимулируя активность канала (Honoré et al., 2002; Chemin et al., 2005). Наоборот, фосфорилирование остатков серина (S333) вводит отрицательные заряды, уменьшая взаимодействие pCt с мембраной и активность канала. Данные предполагают, что PIP 2 может быть отрицательно заряженным фосфолипидом плазматической мембраны, участвующим в его связывании с pCt. Экзогенное применение PIP 2 активирует TRAAK (Lopes et al., 2005), ингибирует токи TREK2 (Zheng et al., 2009; Woo et al., 2016) и оказывает двойное действие на TREK1 (Chemin et al., 2007). Однако длительное истощение PIP 2 , индуцированное потенциал-чувствительной фосфатазой, приводит к снижению токов TREK2 (Woo et al., 2016). Несколько положительно заряженных остатков (R297, K301, K302, K304 и R311) в проксимальном C-ter TREK1, по-видимому, имеют решающее значение для взаимодействий PIP 2 (Chemin et al., 2005), эта точка зрения также подтверждается недавней кристаллической структурой. этого канала (Lolicato et al., 2017). Согласно 3D-структурам TREK1 и TRAAK, положительно заряженные остатки могут перемещаться к плазматической мембране, способствуя конформации проводимости (Brohawn et al., 2014; Lolicato et al., 2014; Dong et al., 2015). В соответствии с этим анализ растворимого флуоресцентного связывания показал, что PIP 2 может смещать основные остатки pCt не более чем на 8Å от плазматической мембраны (Cabanos et al., 2017). Здесь мы показываем, что pCt влияет на конформацию канала, взаимодействуя с PIP 2 в живых клетках.Мы использовали потенциал-чувствительную фосфатазу (VSP), которая дефосфорилирует PIP 2 в PIP. Как описано ранее (Woo et al., 2016), активация этой фосфатазы индуцировала сначала слабое увеличение тока TREK1, а затем устойчивое снижение, подтверждая двойной эффект PIP 2 на TREK1. В отличие от TREK1, TRAAK быстро ингибируется истощением PIP 2 , что позволяет предположить, что TREK1 и TRAAK имеют разное сродство к PIP 2 . Более того, влияние активации VSP на амплитуду тока и затухание тока позволяет предположить, что TREK1pCt TRAAK обладает такой же чувствительностью к PIP 2 , что и TRAAK, тогда как TRAAKpCt TREK1 имеет аффинность к PIP 2 , аналогичную аффинности TREK1. .На основании выравнивания последовательностей мы идентифицировали три положительно заряженных остатка (R329, R330, R331) в pCt TREK1, которые не все консервативны в TRAAK. В эквивалентном положении в TRAAK остатки представляют собой Q288R289A230, мотив, содержащий только один заряд. Поменяв местами эти три остатка между TREK1 и TRAAK, мы обнаружили, что мутация QRA сильно снижает амплитуду тока TREK1 и делает этот канал менее чувствительным к истощению PIP 2 . Напротив, мутация RRR значительно увеличивала амплитуду тока TRAAK, а также его чувствительность к PIP 2 .Вывод состоит в том, что эти основные остатки (R329, R330 и R331) способствуют связыванию PIP 2 связывания в TREK1. Его отсутствие при TRAAK может частично объяснить чувствительность PIP 2 — и низкую плотность тока в покое. Учитывая, что эти три аргинина законсервированы в TREK2, мы ожидаем, что они будут играть роль в регуляции TREK2 с помощью PIP 2 . Однако pCt может быть не единственным сайтом связывания PIP 2 . Действительно, PIP 2 может задействовать два других сайта на межсубъединичных соединениях: один на M1-M2-M4, а другой на M2-P2 (Lolicato et al., 2017). Интересно, что такие межсубъединичные взаимодействия также были описаны в кристаллических структурах каналов трансмембранных доменов, Kir2.2 и GIRK2 (Kir3.2) (Hansen et al., 2011; Whorton and MacKinnon, 2011). Основываясь на этих структурах, PIP 2 способствует активной конформации каналов, индуцируя трансляцию цитоплазматического домена, при этом как цитоплазматический, так и трансмембранный домены стягиваются липидами. В каналах TREK1 и TRAAK роль этого липида должна заключаться в закреплении TREK1 pCt на мембране, оказывая силу для поддержания модуля SF/M4 в «нижней» конформации в базовых условиях.Каким образом TRAAK будет находиться в «верхней» конформации в базовых условиях, при отсутствии или при более слабом взаимодействии pCt с мембраной, остается открытым вопросом.

      Каналы

      TREK и TRAAK регулируют мембранный потенциал покоя во многих возбудимых и невозбудимых тканях. Однако активность базальных каналов в физиологических условиях точно не установлена. Судя по фенотипу нокаутированных мышей, уровень активности TREK1, по-видимому, зависит от области экспрессии в центральной нервной системе. Мыши TREK1 KO устойчивы к изофлурану, открывающему TREK1, и к общей анестезии, вызванной этим соединением (Patel et al., 1998), предполагая, что у мышей дикого типа TREK1 не активен в исходных условиях и может активироваться изофлураном для анестезии. С другой стороны, мыши TREK1 KO устойчивы к депрессии и ведут себя как животные дикого типа, получившие антидепрессант флуоксетин (Patel et al., 1998), что позволяет предположить, что у мышей дикого типа TREK1 открыт и может быть заблокирован флуоксетин. Основываясь на этих наблюдениях, уровень активности TREK1 явно неодинаков в нейронах, участвующих в анестезии и депрессии.Взаимодействие с белками-партнерами AKAP150 (Patel et al., 1998) и PLD2 стимулирует их активность и, вероятно, играет роль в контроле активности базальных каналов, но взаимодействие pCt с PIP 2 и, возможно, с другими отрицательно заряженными фосфолипидами, тоже может быть критическим. Выполняя секвенирование РНК полумиллиона клеток, недавнее исследование выявило молекулярную архитектуру нервной системы мыши (Zeisel et al., 2018). Нейроны были нанесены на карту в пространстве, и была получена иерархическая таксономия, основанная на данных.Обработка этих данных показывает, что TREK1 и TRAAK имеют уникальные паттерны экспрессии в центральной и периферической нервной системе, при этом нейроны экспрессируют только TRAAK, только TREK1 или различные относительные количества TREK1 и TRAAK. Учитывая, что TREK1pCt доминирует в гетеродимерах TREK1/TRAAK, модуляция соответствующих уровней экспрессии TREK1 и TRAAK будет влиять на базальную активность этих каналов и входное сопротивление нейронов без изменения ингибирующего тока, который может генерироваться такими раздражителями, как температура. , эластичные или полиненасыщенные жирные кислоты.Помимо интеграции стимулов, эти полимодальные каналы также регулируют возбудимость посредством динамической регуляции своей активности в состоянии покоя.

      Материалы и методы

      Молекулярная биология

      TREK1 человека (KCNK2, инвентарный номер генбанка AAH69462.1) и TRAAK (KCNK4, эталонная последовательность NCBI: NP_201567.1) клонировали в вектор pIRES2-eGFP (Clontech). Все химеры и тандемы были получены методом перекрывающейся ПЦР и встроены в один и тот же вектор. Замену I292G293D294 в TREK1 и I253G254N255 в TRAAK повтором глицина проводили с помощью ПЦР с использованием ДНК-полимеразы Pfu Turbo (Agilent).Все конструкции были подтверждены секвенированием ДНК.

      Культура клеток и трансфекция

      Клетки

      НЕК выращивали в чашках для культивирования тканей диаметром 75 мм (Falcon, Franklin Lakes, NJ) в среде Игла, модифицированной Дульбекко (Gibco, Life Technologies, Saint Aubin, Франция), с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (Hyclone, Thermo Fisher Scientific). GMBH, Ульм, Германия) и 1% пенициллин-стрептомицин (Gibco, Life Technologies, Saint Aubin, Франция) во влажном инкубаторе при 37°C (5% CO2). Для экспрессии и электрофизиологии WT и мутантных каналов 0,8 мкг плазмиды трансфицировали с использованием липофектамина (Life Technologies, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США) в соответствии с инструкциями производителя.Клетки высевали на 35-мм чашки за 24 ч до трансфекции и проводили эксперименты в течение следующих 1–2 сут.

      Электрофизиология

      Пипетки, извлеченные из гематокритных капилляров (Hirschmann Laborgeraete, Германия) с помощью вертикального съемника (PC-10, Narishige International, Лондон, Соединенное Королевство), имели сопротивление 2–4 МОм при заполнении внутренним раствором и измерении в стандартной ванне. решение. Токи цельных клеточных мембран измеряли и фильтровали на частоте 3 кГц с помощью патч-клеммы RK 400 (Bio-Logic Science Instruments) и оцифровывали на частоте 10 кГц с помощью 12-разрядного аналого-цифрового преобразователя Digidata-1322 (Axon Instrument, Sunnyvale). , Калифорния, США).Записи проводились с использованием программного обеспечения Clampex 8.2 (Axon Instrument). Внешний раствор для регистрации токов TREK1 и TRAAK в клетках НЕК содержал (в мМ): 140 NaCl, 10 TEA-Cl, 5 KCl, 3 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, pH 7,4, с NaOH. Раствор пипетки содержал (в мМ): 155 KCl, 3 MgCl2, 5 EGTA, 10 HEPES, pH 7,2, с KOH. Во всех экспериментах с использованием ВСП применяли перфорированный метод записи с нистатином (600 нг/мл) в пипетке. Нистатин (Sigma-aldrich) готовили в виде маточного раствора 60 мг/мл в ДМСО.В этих экспериментах сопротивление доступа обычно составляло 7–10 МОм через 5–10 мин после образования уплотнения. Клетки помещали в чашку диаметром 35 мм, через которую протекал раствор со скоростью 1–2 мл/мин. Поступление в чашку осуществлялось самотеком из нескольких резервуаров, выбираемых активацией электромагнитных клапанов (Warner Scientific). Замена раствора ванны была практически завершена менее чем за 30 с. Опыты проводились при комнатной температуре. Затухание тока было измерено при +120 мВ, а затем построено как функция времени. Наконец, ингибирование тока VSP измеряли путем сравнения тока при 0 мВ до и после активации VSP.Популяции клеток сравнивали с использованием непарного теста t-. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка.

      Одноканальную запись выполняли в режиме прикрепления клеток с использованием усилителя патч-клеммы (Axopatch 200; Axon Instruments). Одноканальные токи фильтровались на частоте 2 кГц с использованием восьмиполюсного фильтра Бесселя (-3 дБ; Frequency Devices) и оцифровывались с помощью интерфейса Digidata 1320 (Axon Instruments) с частотой дискретизации 20 кГц. Порог обнаружения открытия каналов был установлен на уровне 50%.Одноканальные токи анализировали с помощью программного обеспечения pCLAMP 10. Мертвое время фильтра составляло 100 мкс (0,3/частота среза) для одноканального анализа. Растворы для пипетки и ванны содержали (в мМ) 150 KCl, 1 MgCl2, 5 EGTA и 10 HEPES (pH 7,3). Проводимость и среднее время открытия были получены из гистограмм амплитуды и продолжительности, которые были измерены для канала, который открывается только до одного уровня проводимости при +80 и -80 мВ.

      Микроскопия живых клеток

      Открытые рамки считывания WT и мутантных каналов были слиты в рамку с последовательностью эклиптического pHluorin (pH), которой предшествовала последовательность трансмембранного домена рецептора трансферрина человека, путем перекрывающейся ПЦР.Продукты амплификации встраивали в pcDNA3 и подтверждали секвенированием ДНК. Соответствующие химеры экспрессировали в клетках НЕК, выращенных на FluoroDish, путем временной трансфекции с использованием липофектамина 2000 в соответствии с инструкциями производителя. Через 24 ч после экспрессии визуализацию клеток проводили под конфокальным микроскопом с вращающимся диском Ultraview Vox (Perkin Elmer). Получение данных осуществлялось с помощью объектива 60×/1,40 с использованием лазера с длиной волны 488 нм и дихроичного фильтра 527/55. Клетки визуализировали со скоростью 30 кадров/мин при перфузии внеклеточной среды с рН 7.4 (140 NaCl, 5 KCl, 3 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, pH 7,4, с NaOH) или 6 (140 NaCl, 5 KCl, 3 MgCl2, 1 CaCl2, 10 MES, pH 6, с NaOH). Интенсивность сигнала измеряли непосредственно перед заменой буфера в ImageJ с использованием самодельного макроса, и результаты выражали в виде процентной доли чувствительной к рН флуоресценции при рН 6 по сравнению с флуоресценцией при рН 7,4 после вычитания фона. В конце экспериментов клетки обрабатывали ионофорами (нигерицин и монензин оба по 10 мкМ) для уравновешивания рН всех внутриклеточных компартментов с рН 7.4 средний.

      Вклад авторов

      FL задумал эксперименты и написал рукопись. IBS, FSC, SB, E-JK, SF, FCC, DK и DB внесли свой вклад в экспериментальную работу, концепцию экспериментов и написали рукопись.

      Финансирование

      Эта работа была поддержана Национальным агентством исследований (Лаборатория передового опыта «Наука и терапия ионных каналов», грант ANR-11-LABX-0015-01; ANR blanche Dynaselect, грант ANR-14-CE13-0010) и Программой фундаментальных научных исследований через Национальный исследовательский фонд (NRF) Кореи, финансируемой Министерством науки, ИКТ и планирования будущего (NRF-2015R1A5A2008833).

      Заявление о конфликте интересов

      Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

      Благодарности

      Благодарим М. Джодара за отличную техническую помощь. Мы благодарим доктора Марка Шапиро (Техасский университет, США) за обмен VSP-экспрессирующей плазмидой.

      Дополнительный материал

      Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00301/full#supplementary-material

      Каталожные номера

      Багрянцев С. Н., Кларк К. А. и Майнор Д. Л. мл. (2012). Контроль метаболических и тепловых стимулов K(2P)2.1 (TREK- 1) посредством модульных сенсорных и воротных доменов. EMBO J. 31, 3297–3308. doi: 10.1038/emboj.2012.171

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Блин С., Бен Суссия И., Ким Э. Дж., Брау Ф., Канг Д., Lesage, F., et al. (2016). Смешивание и сопоставление субъединиц TREK/TRAAK генерируют гетеродимерные каналы K2P с уникальными свойствами. Проц. Натл. акад. науч. США 113, 4200–4205. doi: 10.1073/pnas.1522748113

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Брохон, С. Г., Кэмпбелл, Э. Б., и Маккиннон, Р. (2014). Физический механизм ворот и механочувствительности человеческого канала TRAAK K+. Природа 516, 126–130. doi: 10.1038/nature14013

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Брохоун, С.Г., дель Мармол, Дж., и Маккиннон, Р. (2012). Кристаллическая структура человеческого K2P TRAAK, чувствительного к липидам и механическим воздействиям ионного канала K+. Наука 335, 436–441. doi: 10.1126/science.1213808

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Кабанос, К., Ван, М., Хан, X., и Хансен, С. Б. (2017). Анализ растворимого флуоресцентного связывания выявляет антагонизм PIP2 каналов TREK-1. Cell Rep. 20, 1287–1294. doi: 10.1016/j.celrep.2017.07.034

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Чемин, Дж., Патель А. Дж., Дюпра Ф., Лауритцен И., Лаздунски М. и Оноре Э. (2005). Фосфолипидный сенсор контролирует механогирование K+-канала TREK-1. EMBO J. 24, 44–53. doi: 10.1038/sj.emboj.7600494

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Чемин, Дж., Патель, А.Дж., Дюпра, Ф., Сакс, Ф., Лаздунски, М., и Оноре, Э. (2007). Повышающая и понижающая регуляция механоуправляемого K(2P) канала TREK-1 с помощью PIP (2) и других мембранных фосфолипидов. Арка Пфлюгера. 455, 97–103. doi: 10.1007/s00424-007-0250-2

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Комольо, Ю., Левитц, Дж., Кинцлер, М.А., Лесаж, Ф., Исакофф, Э.Ю., и Сандоз, Г. (2014). Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и местного производства фосфатидной кислоты. Проц. Натл. акад. науч. США 111, 13547–13552. doi: 10.1073/pnas.1407160111

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Донг, Ю.Ю., Пайк А.С., Маккензи А., МакКленаган К., Арьял П., Донг Л. и др. (2015). Механизмы закрытия каналов K2P, выявленные структурами TREK-2 и комплекса с прозаком. Наука 347, 1256–1259. doi: 10.1126/science.1261512

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Феличианджели, С., Шателен, Ф. К., Бише, Д., и Лесаж, Ф. (2015). Семейство каналов K2P: основные структурные и функциональные свойства. J. Physiol. 593, 2587–2603.doi: 10.1113/jphysiol.2014.287268

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Fink, M., Lesage, F., Duprat, F., Heurteaux, C., Reyes, R., Fosset, M., et al. (1998). Нейронный канал K + с двумя доменами P, стимулируемый арахидоновой кислотой и полиненасыщенными жирными кислотами. EMBO J. 17, 3297–3308. doi: 10.1093/emboj/17.12.3297

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Хансен, С. Б., Тао, X., и Маккиннон, Р. (2011).Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канала Kir2.2. Природа 477, 495–498. doi: 10.1038/nature10370

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Heurteaux, C., Guy, N., Laigle, C., Blondeau, N., Duprat, F., Mazzuca, M., et al. (2004). TREK-1, K+-канал, участвующий в нейропротекции и общей анестезии. EMBO J. 23, 2684–2695. doi: 10.1038/sj.emboj.7600234

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Эрто, К., Lucas, G., Guy, N., El, Yacoubi M, Thümmler, S., Peng, X.D., et al. (2006). Делеция фонового калиевого канала TREK-1 приводит к устойчивому к депрессии фенотипу. Нац. Неврологи. 9, 1134–1141. дои: 10.1038/nn1749

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Оноре, Э., Менгре, Ф., Лаздунски, М., и Патель, А. Дж. (2002). Внутриклеточный протонный сенсор управляет липидным и механо-гейтированием K(+) канала TREK-1. EMBO J. 21, 2968–2976.doi: 10.1093/emboj/cdf288

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Кеннард, Л. Э., Чамбли, Дж. Р., Ранатунга, К. М., Армстронг, С. Дж., Вил, Э. Л., и Мэти, А. (2005). Ингибирование двухпорового доменного калиевого канала человека, TREK-1, флуоксетином и его метаболитом норфлуоксетином. Бр. Дж. Фармакол. 144, 821–829. doi: 10.1038/sj.bjp.0706068

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ким Ю., Банг Х., Гнатенко, С., и Ким, Д. (2001a). Синергетическое взаимодействие и роль С-конца в активации К+ каналов TRAAK давлением, свободными жирными кислотами и щелочью. Арка Пфлюгера. 442, 64–72.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Ким Ю., Гнатенко К., Банг Х. и Ким Д. (2001b). Локализация доменов канала TREK-2 K+, которые регулируют кинетику канала и чувствительность к давлению, жирным кислотам и pHi. Арка Пфлюгера. 442, 952–960.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Ленгьел, М., Чирджак Г. и Эньеди П. (2016). Формирование функциональных гетеродимеров с помощью субъединиц двухпористого домена калиевого канала TREK-1 и TREK-2. J. Biol. хим. 291, 13649–13661. doi: 10.1074/jbc.M116.719039

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Levitz, J., Royal, P., Comoglio, Y., Wdziekonski, B., Schaub, S., Clemens, D.M., et al. (2016). Гетеродимеризация внутри подсемейства каналов TREK дает разнообразное семейство сильно регулируемых калиевых каналов. Проц. Натл. акад. науч. США 113, 4194–4199. doi: 10.1073/pnas.1522459113

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Лоликато, М., Арригони, К., Мори, Т., Секиока, Ю., Брайант, К., Кларк, К. А., и соавт. (2017). Комплексы K2P2.1 (TREK- 1)-активатор обнаруживают загадочный сайт связывания селективного фильтра. Природа 547, 364–368. doi: 10.1038/nature22988

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Лоликато, М., Riegelhaupt, P.M., Arrigoni, C., Clark, K.A., and Minor, DL Jr (2014). Трансмембранное выпрямление и изгибание спирали лежит в основе активации механочувствительных и термочувствительных K(2P) каналов. Нейрон 84, 1198–1212. doi: 10.1016/j.neuron.2014.11.017

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Лопес, К.М., Рохач, Т., Чиржак, Г., Балла, Т., Эньеди, П., и Логотетис, Д.Э. (2005). Гидролиз PIP2 лежит в основе индуцируемого агонистами ингибирования и регулирует напряжение K+-каналов двухпорового домена. J. Physiol. 564 (часть 1), 117–129.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Maingret, F., Lauritzen, I., Patel, A.J., Heurteaux, C., Reyes, R., Lesage, F., et al. (2000а). TREK-1 представляет собой активируемый теплом фоновый K(+) канал. EMBO J. 19, 2483–2491.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Менгре Ф., Патель А. Дж., Лесаж Ф., Лаздунски М. и Оноре Э. (2000b). Лизофосфолипиды открывают двухпоровые доменные механоуправляемые K(+) каналы TREK-1 и TRAAK. J. Biol. хим. 275, 10128–10133.

      Реферат PubMed | Академия Google

      МакКленаган, К., Шеве, М., Арьял, П., Карпентер, Е.П., Баукровиц, Т., и Такер, С.Дж. (2016). Полимодальная активация канала TREK-2 K2P вызывает структурно различные открытые состояния. J. Gen. Physiol. 147, 497–505. doi: 10.1085/jgp.201611601

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Мурбартиан Дж., Лей К., Сандо Дж. Дж. и Бейлисс Д.А. (2005). Последовательное фосфорилирование опосредует рецептор- и киназ-индуцированное ингибирование фоновых калиевых каналов TREK-1. J. Biol. хим. 280, 30175–30184. doi: 10.1074/jbc.M503862200

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Патель А. Дж., Оноре Э., Менгре Ф., Лесаж Ф., Финк М., Дюпра Ф. и др. (1998). Двухпоровый домен млекопитающих с механоуправляемым S-подобным K+ каналом. EMBO J. 17, 4283–4290. doi: 10.1093/emboj/17.15.4283

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Сандоз Г., Белл С. К. и Исакофф Э. Ю. (2011). Оптическое исследование динамического мембранного взаимодействия, которое регулирует канал TREK1. Проц. Натл. акад. науч. США 108, 2605–2610. doi: 10.1073/pnas.1015788108

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Сандоз, Г., Тарди, М. П., Тюммлер, С., Феличианджели, С., Лаздунски, М., и Лесаж, Ф. (2008). Mtap2 является составной частью белковой сети, которая регулирует экспрессию и транспортировку K+-каналов, связанных с twik. J. Neurosci. 28, 8545–8552. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1962-08.2008

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Sandoz, G., Thümmler, S., Duprat, F., Felicianangeli, S., Vinh, J., Escoubas, P., et al. (2006). AKAP150, переключатель для преобразования каналов TREK K(+), чувствительных к механо-, pH- и арахидоновой кислоте, в открытые каналы утечки. EMBO J. 25, 5864–5872. doi: 10.1038/sj.emboj.7601437

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Шиндлер, Р.Ф., Скоттон, К., Чжан, Дж., Пассарелли, К., Ортис-Боннин, Б., Симрик, С., и соавт. (2016). POPDC1(S201F) вызывает мышечную дистрофию и аритмию, влияя на перенос белка. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 126, 239–253. дои: 10.1172/JCI79562

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Симкин Д., Кавано Э. Дж. и Ким Д. (2008). Контроль одноканальной проводимости K2P10.1 (TREK- 2) с помощью амино-конца: роль альтернативной инициации трансляции. J Physiol 586, 5651–5663. doi: 10.1113/jphysiol.2008.161927

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Томас, Д., Плант, Л.Д., Уилкенс, К.М., МакКроссан, З.А., и Гольдштейн, С.А. (2008). Альтернативная инициация трансляции в мозге крыс дает калиевые каналы K2P2.1, проницаемые для натрия. Нейрон 58, 859–870. doi: 10.1016/j.neuron.2008.04.016

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Таммлер, С., Дюпра Ф. и Лаздунски М. (2007). Нейролептики ингибируют каналы TREK, но не TRAAK. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 354, 284–289. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.12.199

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Уортон, М. Р., и Маккиннон, Р. (2011). Кристаллическая структура K+-канала GIRK2 млекопитающих и регуляция ворот G-белками. PIP2 и натрий. сотовый 147, 199–208. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.046

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ву, Дж., Jun, YK, Zhang, YH, Nam, JH, Shin, DH, and Kim, SJ (2018). Идентификация критических аминокислот в проксимальном С-конце K(+) канала TREK-2 для активации кислотным pHi и АТФ-зависимым ингибированием. Арка Пфлюгера. 470, 327–337. doi: 10.1007/s00424-017-2072-1

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ву, Дж., Шин, Д. Х., Ким, Х. Дж., Ю, Х. Ю., Чжан, Ю. Х., Нам, Дж. Х., и другие. (2016). Ингибирование каналов TREK-2 K (+) с помощью PI (4,5) P2: внутренний способ регуляции внутриклеточным АТФ через фосфатидилинозитолкиназу. Арка Пфлюгера. 468, 1389–1402. doi: 10.1007/s00424-016-1847-0

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Zeisel, A., Hochgerner, H., Lönnerberg, P., Johnsson, A., Memic, F., van der Zwan, J., et al. (2018). Молекулярная архитектура нервной системы мыши. bioRxiv [Препринт]. doi: 10.1016/j.cell.2018.06.021

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Чжэн, Х., Нам, Дж. Х., Панг, Б., Шин, Д.Х., Ким Дж. С., Чун Ю. С. и соавт. (2009). Идентификация фонового К+ канала большой проводимости в В-клетках мыши как TREK-2. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 297, C188–C197. doi: 10.1152/ajpcell.00052.2009

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Zhuo, R.G., Peng, P., Liu, X.Y., Yan, H.T., Xu, J.P., Zheng, J.Q., et al. (2016). Аллостерическое соединение между проксимальным С-концом и селективным фильтром облегчается перемещением трансмембранного сегмента 4 в канале TREK-2. науч. Респ. 6:21248. дои: 10.1038/srep21248

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      .

    Ответить

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *